CN102462809A - 一种用于治疗骨质疏松症的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗骨质疏松症的中药组合物，按重量比，其原料包括：淫羊藿5-30份；制何首乌4-30份；黄芪10-45份；石斛4-30份；肉苁蓉4-25份；骨碎补8-30份；杭菊4-20份。本发明以补肾为主，兼顾益肾阳滋肾阴，阴而不腻，阳而不燥，又合增益通达肌表筋骨气血之品，使补益肝肾达于病所，奏强筋壮骨之功。本病病起缓缓，治疗亦难图速效。本发明诸药，药性平和、从容，取效而缓图亦符合本病当长期用药才能评价疗效的原则。

Description

一种用于治疗骨质疏松症的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，具体地涉及一种治疗骨质疏松症的中药组合物及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症分为原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松。原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨组织显微结构退化为特征，以致骨胳脆性增加和骨折危险性升高的一种全身性疾病，包括妇女绝经后骨质疏松症(I型)和老年性骨质疏松症(II型)。

随着社会人口日益老龄化，骨质疏松症的发病率日益增加，给病人带来巨大的痛苦，对家庭和社会也造成了沉重的负担，医学界已将防治骨质疏松症预防骨折与治疗高血脂预防心肌梗塞、治疗高血压预防中风摆在了同等重要的地位，骨质疏松症的防治工作已经成为社会关注的重要公共卫生问题和医学界最热门的研究领域之一。原发性骨质疏松症多发生于绝经后女性，据估计，目前全球约2亿多人罹患骨质疏松症，而黄种人是该病患病较高的种族，2008年我国已有近7000万骨质疏松症患者，约占我国总人口的6％，女性患者约占78％，且城市居民发病率明显高于农村，每年耗费的医疗费用达150亿。

原发性骨质疏松症多发生于绝经后女性，以腰背疼痛、酸软少力为主要临床表现，其痛隐隐，或轻或重，持续不休，亦或疼痛见于肩臂、腿股、足跟等部位，常有小腿抽筋。患者多年过半百，兼见发脱齿摇、记忆力减退、目眩耳鸣等症。少数绝经后早期的妇女则或时有头面烘热、易于烦躁等，随着病情进展，渐呈驼背、身高变矮、轻微外伤即易发生骨折。

目前，国内外治疗骨质疏松症的药物主要分为钙制剂、化学药和中成药三大类。钙制剂主要有葡萄糖酸钙、碳酸钙、氨基酸螯合钙等；化学药则包括维生素D类的骨化三醇、α-骨化醇等，雌激素类的乙烯雌酚、尼尔雌醇、甲基炔诺酮等，降钙素类的鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素等，二膦酸盐类的阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸二钠、伊班膦酸盐等，以及其他选择性雌激素受体调节剂或激素替代疗法；中成药主要有仙灵骨葆胶囊、强骨胶囊等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗骨质疏松症的中药组合物。

本发明的另一目的在于提供该治疗骨质疏松症的中药组合物的制备方法。

本发明提供的技术方案如下：

一种治疗骨质疏松症的中药组合物，它是由治疗骨质疏松有效量的活性成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述的活性成分由包括以下重量比的原料制备：

淫羊藿5-30份；制何首乌4-30份；黄芪10-45份；石斛4-30份；肉苁蓉4-25份；骨碎补8-30份；杭菊4-20份。

更佳地，所述的活性成分由包括以下重量比的原料制备：淫羊藿10-15份；制何首乌8-15份；黄芪15-25份；石斛6-16份；肉苁蓉5-15份；骨碎补9-15份；杭菊4-10份。

所述的中药组合物与药学上可接受的载体结合制成各种剂型，所述的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。

在本发明的较佳实施例中，所述的剂型为片剂或颗粒剂或胶囊剂或丸剂，所述的载体包括填充剂和润湿剂，所述填充剂为淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、葡萄糖、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸钙或硫酸氢钙；润湿剂为水或乙醇。

在本发明的较佳实施例中，所述的剂型为口服液，所述的载体包括溶剂和甜味剂，所述的溶剂为水或有机溶剂，或在水中的有机溶剂的不同比例的混合物；所述的甜味剂为蔗糖、葡萄糖或阿斯巴甜中的至少一种。

一种治疗骨质疏松症的中药组合物的制备方法，将前述的中药组合物，浸泡20-30分钟，加水煎煮2-3次，每次加水8-12倍，煎煮30-90分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20-1.25(80℃)浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，即得复方提取物，加入适量辅料，制成片剂、胶囊、颗粒剂等固体口服剂型，或减压浓缩至相对密度为1.03-1.07(80℃)浸膏，加入防腐剂及甜味剂，制成口服液。

按中医理论，骨质疏松症归属于骨痿、骨痹、腰痛等病范畴。肾主骨，藏精生髓，肝藏血，润筋束骨。病骨痿又年逾七七，由肝肾亏虚所致。骨痹或腰痛，若其痛甚剧，或由瘀血、或受风寒湿浊外邪所致，经络气血不通，不通则痛。在本病仅见于发生非暴力骨折时，通常情况下疼痛隐隐，或轻或重，持续不休，属筋骨阴血失荣，不荣而痛。盖中年以后，肝肾之气虚衰，先是如《素问·上古天真论》所曰“肝气衰，筋不能动”，筋脉抽掣、筋骨懈怠，续而肾精衰退，不能生精化髓充骨，骨枯髓减，筋骨缺于精血濡养，症现腰背疼痛、酸软乏力。由肝肾亏虚亦见目眩耳鸣，发脱齿摇、记忆减退等症。患者若为绝经后早期，则或肝肾阴分不足，虚火上扰而现头面烘热、易于烦躁等。曾对符合原发性骨质疏松症诊断的病例819例证型调查表明，属肝肾亏损的占96.2％，其中，兼有阴阳两亏者16.2％，阴阳亏损不明显的19.1％；58.2％兼有阴虚症状，阳虚亏损者2.7％。因此，无论中医药理论对本病病因病机的认识所得出的治疗原则，还是从辨证论治原则得出的治则，皆宜补肾壮骨，而补肾宜兼顾滋肾阴、益肾阳。

本发明由淫羊藿、首乌、黄芪、石斛、骨碎补、肉苁蓉、杭菊等组成。以骨质疏松症属肾虚，当以补肾为治则作基点，复查了文献上各补肾经典方，结合近代对骨质疏松症的治疗经验，经拆方实验比较去除鹿茸、紫河车等非植物药，几经筛选调整而成。

本方以补肾壮骨为功能，君药为淫羊藿，其味微辛、性平(《药性论》)，微温(《滇南本草》)，入肝肾经。在最早的本草典籍《本经》中已有收载，谓补肾强志、益气力，《别录》称能“坚筋骨”，《日华子本草》曰：“补腰膝，强心力”，制“筋骨挛急，四肢不任，老人昏耄，中年健忘”。既能补肝肾、强筋骨，以治骨痿骨枯髓减、筋骨不任，又能益气长力，调肾精元气亏耗而致的腰膝软弱疼痛，用治本症甚为恰当。故近代凡治骨质疏松症复方选用最为广泛，本方亦用以为君。

制首乌、黄芪为臣药。首乌，性甘、涩，微温，归肝、肾经。《纲目》谓：“此物气温味苦涩，苦补肾，温补肝，能收敛精气，所以能养血益肝，固精益肾，健筋骨，不温不燥。”《本草正义》则称其“专入肝肾，补养真阴，且味固甚厚，稍兼苦涩，性则温和，皆与下焦封藏之理符合，故能填精益气，具阴阳平秘作用。”《重庆堂随笔》还说“何首乌，内调气血，功近当归，亦血中气药。”君药淫羊藿助阳为主，首乌偏重滋阴相配，阳得阴以长，阴得阳以生，使阴阳平和。黄芪甘微温，为益气要药，黄芪益气偏重肌表，故由益气而荣筋骨，生肌肉，《本经逢原》谓“能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也。”使益肝肾之品达到本病所在之肌表筋骨以显辅君之效。石斛、肉苁蓉、骨碎补是三味佐药。肉苁蓉补肾益精，《本草汇言》称其为“养命门，滋肾气，补精血之药也”。其性虽温，却如《本草正言》谓“为极润之品。”功力平和而名之肉苁蓉，为淫羊霍之佐。石斛，在《本经》即谓其为强阴之品，《别录》称有益精功效，其后诸家本草多述及其能壮筋补虚，健脚膝，驱冷痹等，《本草思辨录》曰“大凡证之合乎斛者，必两收除痹、补虚之益。”用之本病，佐首乌从育阴却病，骨碎补兼有补肾活血两重功效，治肾虚腰痛极为合宜，既佐诸益肾之品，益肾而阴阳兼顾，又佐黄芪行动气血，便于药到病所。菊花甘苦凉，益肝补阴，除头面风热，使本方药性凉热得当而更趋平和。亦兼针对或见之头面烘热、易于烦躁等阴虚火旺症候，用以为使。

综上所述，本发明以补肾为主，兼顾益肾阳滋肾阴，阴而不腻，阳而不燥，又合增益通达肌表筋骨气血之品，使补益肝肾达于病所，奏强筋壮骨之功。本病病起缓缓，治疗亦难图速效。本发明诸药，药性平和、从容，取效而缓图亦符合本病当长期用药才能评价疗效的原则。

具体实施方式

实施例一片剂

淫羊藿5kg；制何首乌15kg；黄芪30kg；石斛20kg；肉苁蓉4kg；骨碎补30kg；杭菊4kg。

以上七味药材，加水12倍，浸泡30分钟，煎煮30分钟后，过滤；煎煮、过滤过程再重复进行2次，合并这3次的滤液，80℃减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入5kg乳糖和1kg微晶纤维素，喷入1％羟甲基纤维素钠溶液，制成颗粒，加入硬脂酸镁20g，压片制成片剂。

实施例二胶囊剂

淫羊藿10kg；制何首乌10kg；黄芪15kg；石斛10kg；肉苁蓉8kg；骨碎补9kg；杭菊6kg。

以上七味药材，加水10倍，浸泡40分钟，煎煮90分钟后，过滤；煎煮、过滤过程再重复进行1次，合并这两次的滤液，80℃减压浓缩至相对密度为1.25(80℃)浸膏，减压干燥，粉碎成细粉(过60目筛)，加入1.5kg糊精，混匀，装入胶囊，得胶囊剂。

实施例三颗粒剂

淫羊藿30kg；制何首乌4kg；黄芪45kg；石斛4kg；肉苁蓉25kg；骨碎补8kg；杭菊10kg。

以上七味药材，加水10倍，浸泡45分钟，煎煮60分钟后，过滤；煎煮、过滤过程再重复进行1次，合并这2次的滤液，减压浓缩至相对密度为1.23(80℃)浸膏，减压干燥，粉碎，过40目筛，加入5kg糊精，混合均匀，喷入5％淀粉浆15kg，制成颗粒剂。

实施例四丸剂

淫羊藿25kg；制何首乌20kg；黄芪15kg；石斛25kg；肉苁蓉15kg；骨碎补20kg；杭菊16kg。

以上七味药材，加水10倍，浸泡45分钟，煎煮60分钟后，过滤；煎煮、过滤过程再重复进行1次，合并这2次的滤液，减压浓缩至相对密度为1.23(80℃)浸膏，减压干燥，粉碎，过40目筛，加入70％乙醇3kg，混合均匀，制成丸剂。

实施例五口服液

淫羊藿20kg；制何首乌30kg；黄芪10kg；石斛30kg；肉苁蓉10kg；骨碎补20kg；杭菊14kg

以上七味药材，浸泡30分钟，加水煎煮3次，每次加水10倍，煎煮40分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05(80℃)浸膏，加入山梨酸0.3kg和阿斯巴甜0.1kg，搅拌均匀，分装，得口服液。

实施例六

1、试验目的及方法

目的：根据《中药新药药理学研究指南》的要求，研究本发明胶囊(实施例二)防治原发性骨质疏松症的主要药效学，建立去卵巢和老年大鼠骨质疏松症两种标准动物模型，观察本发明胶囊高、中、低剂量对大鼠骨量、骨转换、骨生物力学性能和全身状态的影响。

方法：实验组使用时取本发明胶囊内容物，用蒸馏水配制成为所需浓度的液灌胃，按高、中、低剂量(3.9g生药/Kg，1.95g生药/Kg，0.975g生药/Kg)，每粒胶囊相当于2.864克生药，给药时间为90天。

对照组分别使用仙灵骨葆胶囊、倍美力，给药时间和给药方法与实验组一致。

2、试验结果

(1)增加骨量。原发性骨质疏松症是以骨量减少，骨的显微结构退变，易于骨折为特征的一类疾病。骨折是骨质疏松症最严重的并发症，骨量和骨结构对维护骨骼的生物学功能，预防骨折具有重要的意义。骨量是目前评价骨质疏松症治疗效果的“金标准”，骨密度、骨钙含量、骨形态计量学分别从不从侧面反映骨量。研究证实，本发明胶囊能减少因切除卵巢而导致的骨量减少，能显著提高大鼠骨密度，增加股骨干重及骨钙含量；另一方面又能增加单位面积内的骨小梁，使骨小梁宽度增粗，小梁间距增宽减少，并未变窄，与阳性对照药物仙灵骨葆、倍美力治疗后结果无差异。三种剂量的实验研究提示，低、中剂量的本发明胶囊在增加股骨和腰椎的骨密度方面作用较好，高、中剂量组在增强股骨的最大载荷和结构硬度，改善骨生物力学参数方面表现较好，其中尤以中剂量组在综合改善骨质疏松症大鼠骨量方面表现良好。

表1药物对大鼠全身骨密度影响结果

注：*与假切除组比较P＜0.05，^△与模型组比较P＜0.05。

表2药物对大鼠股骨干重及骨钙的影响

注：与假切除组比较：*P＜0.05；与模型组比较：^△P＜0.05，^△△P＜0.01

表3药物对大鼠胫骨骨小梁静态参数的影响

注：随机选取6个扫描图片进行统计。

*与假切除组比较：P＜0.05，^△与模型组比较：P＜0.05；

表4药物对大鼠胫骨骨小梁动态参数的影响

*与假切除组比较，P＜0.05；^△与模型组比较，P＜0.05。

表5本发明胶囊预防性用药对大鼠腰椎、股骨骨密度的影响

注：与假切除组比较：*P＜0.05；与模型组比较：^△P＜0.05

表6本发明胶囊预防性给药对大鼠股骨生物力学参数的影响

注：与假切除组比较：*P＜0.05；与模型组比较：^△P＜0.05。

表7本发明胶囊治疗性用药对大鼠腰椎、股骨骨矿密度的影响

注：与假切除组比较：*P＜0.05；与模型组比较：^△P＜0.05。

(2)改善骨转换状态。骨骼是不断进行代谢的器官，在成年以后骨形成与骨吸收处于平衡状态，或者骨形成略占优势。原发性骨质疏松症的主要病理环节在于骨转换失衡，即骨吸收大于骨形成。绝经以后，由于雌激素水平降低，导致骨转换水平明显上升，骨吸收细胞---破骨细胞功能活跃，而骨形成细胞---成骨细胞的成骨功能无法完全填补破骨细胞骨吸收后所留下的骨陷窝，而使骨小梁穿孔，甚或断裂，造成绝经后骨质疏松症。人到老年，由于机体整个功能低下，骨转换处于低水平，骨吸收功能低下，骨形成作用也减低，但骨吸收依然大于骨形成，导致老年性骨质疏松症。类胰岛素样生长因子I(IGF-I)、骨钙素(BGP)等细胞因子是由成骨细胞所分泌，反映骨转换和骨形成水平的状态；尿吡啶交联(PYD)是I型胶原的原形代谢产物，反映骨吸收的状态。本研究证实，本发明胶囊能明显降低切卵大鼠血清IGF-I的水平，降低尿PYD/Cr的排出，与假切除组比较无差异，在老年大鼠，则明显提高血清BGP的水平，说明本发明胶囊能纠正异常的骨转换状态。

表8药物对大鼠血清IGF-I的影响

注：*与假切除组比较P＜0.05；^△与模型组比较P＜0.05

表9药物对大鼠尿PYD/Cr的影响

注：*与假切除组比较，P＜0.05；^△与模型组比较

表10不同剂量本发明胶囊预防性应用对大鼠尿PYD/Cr的影响

注：*与假切除组比较，P＜0.05；^△与模型组比较，P＜0.05

表11不同剂量本发明胶囊治疗性用药对大鼠血清BGP的影响

注：*与假切除组比较，P＜0.05；^△与模型组比较，P＜0.05

表12本发明胶囊对老年大鼠血清BGP的影响

注：*与24月龄组比较，P＜0.05；^△与24月龄组比较，P＜0.05

(3)改善全身状态。对模型动物全身状态的观察发现，本发明胶囊治疗后，动物毛发光泽，肌肉丰厚，进食、摄水良好，增加血清超氧化物歧化酶(SOD)的含量，上调肌肉重链肌球蛋白(MHC-I)的表达，有改善全身状态的作用。同时，血清雌激素水平检测证实，本发明胶囊组雌激素水平与模型组比较无差异，同时子宫重量不增加，说明本发明胶囊发挥治疗骨质疏松症的作用可能不是通过雌激素调节途径实现的，长期用药具有良好的安全性。

上述研究证实，本发明胶囊不仅具有良好地升高骨量，改善骨结构，调节骨转换的作用，同时在增加自由基、促进肌肉收缩等方面均能发挥一定的改善作用，无明显毒、副作用，安全方便。

实施例七

1、试验目的

初步评价本发明胶囊治疗原发性骨质疏松症(肝肾不足证)的临床疗效和安全性。

2、病例选择

(1)诊断标准

采用病证结合的方式，选择西医诊断为骨质疏松症，中医辨证为肝肾不足证患者作为观察对象。

①西医诊断标准：参照中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学科组1999年10月制定的“中国人骨质疏松症建议诊断标准(第二稿)”(中国骨质疏松杂志，2000年第6卷第1期，1～3页)和《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行版)，确定本试验的诊断标准如下：

诊断原则：诊断骨质疏松症应以骨密度减少2个标准差以上为基本依据，须鉴别是原发性骨质疏松症、还是继发性骨质疏松症。临床诊断时可参考年龄、病史、骨折和实验室检查等进行综合考虑。

诊断标准：具备全身疼痛，多以腰背疼痛为主，酸软无力，逐渐加重，轻微外伤可致骨折；脊柱后突畸形；骨密度减少2个标准差以上者。

注：A、骨密度是指用双能X线骨密度仪(DEXA)测量腰椎第2-4椎体骨密度的平均值或髋部的骨密度值，只要其中一个达到低于2个标准差以上者。B疼痛是骨质疏松症的最常见的、最主要的症状。临床以腰背痛最为常见，为棘突或有压痛和叩击痛，伴有全身骨骼疼痛。C用标准差表示的诊断指数适合于腰椎，髋部部位可参照执行。在标准差不便应用时，可用腰椎骨量丢失百分率(％)诊断指数。

②中医肝肾不足证诊断标准：按照《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行版)的“中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则”的评定要求制定。表现为：腰脊疼痛、酸软少力、步履艰难、头目眩晕、不能持重，舌质或偏红或淡，舌苔薄或薄白、脉沉细等症状，骨质疏松症见上述症候者。

2、纳入病例标准

(1)符合骨质疏松症西医诊断标准和中医辨证属肝肾不足证者；

(2)年龄在50岁～70岁之间者，性别不限；

(3)自愿作为受试对象，签署知情同意书，并能接受试验药物剂型者。

3、排除病例标准

(1)不符合上述西医诊断及中医辨证标准；

(2)年龄50岁以下，70岁以上者；

(3)女性为自然绝经不足2年者；

(4)有甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等继发性骨质疏松症及其它严重合并症者；或晚期畸形、残废、丧失劳动力者；

(5)合并有心血管和造血系统等严重原发性疾病者；

(6)肝功能ALT为正常上限的1.5倍以上；肾功能血肌酐＞133umol/L

(7)过敏体质者或对本药成分中已知有过敏者；

(8)精神病或老年痴呆患者；

(9)近三个月内采用激素替代治疗(HRT)和服用降钙素(如密钙息和益钙宁)，近六个月内有连续15天应用双磷酸盐者；

(10)病情危重，难以对新药的有效性和安全性作出确切评价者。

4、试验方法

(1)试验总体设计类型和方法

以仙灵骨葆胶囊为平行对照，采用随机、双盲、阳性药物平行对照的多中心临床试验设计。按试验中心分层分段进行随机，二级设盲。由与本次临床试验无关人员完成药品编盲及应急信件的准备工作，其中药品经随机编盲后的药品编号即为随机号。

(2)试验用药物

①试验药：本发明实施例二制成的胶囊，规格：0.55克/粒，口服，每次3粒，每日3次，温水送服。

②对照药：仙灵骨葆，规格：0.50克/粒，由贵州同济堂制药股份有限公司生产。口服，每次3粒，每日2次，分为早、晚温水送服。

③用于双盲单模拟的模拟药：仙灵骨葆模拟剂，规格：0.50克/粒，由上海医创中医药科研开发中心有限公司提供。口服，每次3粒，每日1次，中午温水送服。

(3)疗程及确定依据

根据《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行版)的“中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则”，疗程为3个月，一般观察1-2个疗程，所以，本试验确定疗程为6个月。

(4)合并用药规定

试验期内不允许加用其他补肾及治疗骨质疏松症的有关药物。

(5)疗效指标及疗效评价方法

①主要疗效指标：骨质疏松症骨密度疗效评价、中医证候总评分。

骨质疏松症骨密度疗效判定

先计算骨密度变化值＝(治疗后骨密度-治疗前骨密度)/疗前骨密度×100％

分三级进行判定：

显效：骨密度变化率大于等于骨密度最小显著变化值；

有效：骨密度变化率在正负骨密度最小显著变化值之间；

无效：骨密度变化率小于负骨密度最小显著变化值。

其中骨密度最小显著变化值＝2.77×(％CV)，变异系数CV的测定与计算方法见临床试验质量控制。

②次要疗效指标：骨密度测量值(腰椎L2-L4均值、股骨颈、Ward三角、大粗隆)、中医证候疗效、中医证候主次症(征)积分、每次访视中医证候各单项评分、主症单项疗效。

中医证候疗效判定标准：

临床控制：主要症状消失，积分值减少≥95％；

显效：主要症状明显改善，积分值减少≥70％，＜95％；

进步：主要症状有所缓解，积分值减少≥30％，＜70％；

无效：主要症状无明显改善，积分值减少＜30％。

单项症状疗效判定标准：

临床痊愈：症状治疗后等级为0等级

显著进步：症状减少2个等级(治疗前-治疗后)

有效：症状减少1个等级(治疗前-治疗后)

无效：症状治疗后等级不变或较治疗前增加

③安全性指标：不良事件、生命体征(血压、心率、呼吸、体重)、实验室指标(血尿便常规、血生化)。

(6)随访规定

人口学资料、一般体格检查、血、尿、粪常规检查、心电图、肝功能(谷丙、谷草转氨酶)、肾功能(尿素氮、肌酐)、骨密度、血钙、血磷、碱性磷酸酶等指标，用药前和疗程结束时各检测1次；临床症状用药前和用药后每个月观察、记录1次。

(7)统计分析计划、获得最终结果的统计方法及确定依据

①一般原则

所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义(特别说明的除外)。定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。分类指标的描述用各类的例数及百分数。

②病例特征

入组及完成情况：总结各中心入组及完成病例数，列出脱落病例的清单。

一般信息与基线特征：对患者的人口学信息、病史、治疗史等进行统计描述。基线定义为治疗第0天(用药前)，各项信息延用筛选检查的结果。

根据变量的数字特征，采用成组t检验/Wilcoxon秩和检验对两组患者的年龄、身高、体重、病程、绝经时间等定量数据进行基线比较；应用卡方检验对患者的性别、病例来源、体检情况、绝经情况、既往治疗情况、目前患病情况等分类变量进行基线比较。

③疗效评价

基线

基线定义为病例入组时的基础病情，基线评价对ITT、PP人群进行。

描述基线时中医证候得分(主症总分、次症总分)及各单项分、骨密度测量值及占峰值百分比(腰椎L2-L4均值、股骨颈、Ward三角、大粗隆)，计量指标计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用成组t检验/秩和检验对两组进行比较，记数指标计算例数、构成比，采用秩和检验/卡方检验对两组进行比较。

主要疗效指标：骨密度疗效、中医证候总评分。

描述治疗结束时骨密度疗效分布，计算例数及百分比，在α＝0.05显著水平下，将采用按中心分层的CMH-χ2检验对两组疗效进行比较，并计算综合疗效95％可信区间；描述每次访视时中医证候得分相对基线的变化值，采用Wilcoxon秩和检验对两组进行比较。

次要疗效指标：

骨密度测量值(腰椎L2-L4均值、股骨颈、Ward三角、大粗隆)、中医证候疗效、中医证候主次症(征)积分、每次访视中医证候各单项评分、主症单项疗效。中医证候主次症(征)积分、每次访视中医证候各单项评分于基线和入组后的各访视点评定，骨密度测量值、中医证候疗效、主症单项疗效于治疗结束时评定。

描述每次访视时骨密度测量值、每次访视中医证候主次症(征)积分、中医证候各单项评分，采用成组t检验/Wilcoxon秩和检验对两组进行比较，描述治疗结束时的中医证候疗效、主症单项疗效，在α＝0.05显著水平下，将采用按中心分层的CMH-χ2检验对两组疗效进行比较。

另外，将对骨密度疗效进行亚组分析(测定值低于1个或2个标准差或以上者)。

④安全性评价

患者暴露于研究和治疗的情况

研究时间及治疗时间：总结患者暴露于研究及接受研究药物治疗的时间，时间分别按以下方法计算：

研究时间(天)＝(末次访视日期-首次访视日期)+1

治疗时间(天)＝(末次访视日期-首次给药日期)+1

患者依从性：依从性根据研究者的记录以访视为单位进行评价，计算依从性＜80％、80％-120％、＞120％计算患者例数及百分数。

安全性评价指标

不良事件、生命体征于入组后每个月末进行评定；实验室检查、ECG于基线、入组后第6个月末进行评定。安全性评价指标都采用安全性人群进行评价。

安全性评价方法

不良事件的种类、发生频率将列表描述。对因不良事件而中止研究以及出现重度或严重不良事件的病例会加以特别的注明。

对临床实验室、ECG以治疗前后交叉表(根据正常值范围和研究者对临床意义的判断)的形式列出所有完成的检查项目及描述性统计量。出现异常值的并有临床意义的检查项目需列出。入组后每次生命体征的检查结果与基线相比的变化进行描述统计，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值。列表描述异常者清单。

5、试验结果

①基线可比性分析

本试验共入组受试者480例，本发明胶囊组(试验组)360例，仙灵骨葆组(对照组)120例；ITT人群474例，其中试验组355例，对照组119例；PP人群445例，其中试验组331例，对照组114例；安全性人群479例，其中试验组359例，对照组120例(详见统计报告8.1.1部分)。两组受试者因各种原因导致的脱落情况见统计报告表8.1.1.2，未进入PP人群者清单见统计报告表8.1.1.3。

两组受试者人口学特征、生命体征、体格检查、治疗史、药物过敏史等差异无统计学意义，详见统计报告8.1.2部分。两组受试者基线时各主要指标差异均无统计学意义。

②疗效结果

骨密度疗效

经CV值校正后的骨密度疗效分析结果

腰椎骨密度疗效的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组显效率为35.77％、有效率为31.27％，总有效率(显效+有效，下同)为67.04％；仙灵骨葆对照组显效率为36.44％、有效率33.07％，总有效率为69.49％。两组治疗效果差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

股骨颈骨密度疗效的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组显效率为37.75％、有效率为30.70％，总有效率为68.45％；仙灵骨葆对照组显效率为30.25％、有效率为32.77％，总有效率为63.03％。两组治疗效果差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

大转子骨密度疗效的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组显效率为45.07％、有效率为19.15％，总有效率为64.23％；仙灵骨葆对照组显效率为46.22％、有效率19.33％，总有效率为65.55％。两组治疗效果差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

WORD三角骨密度疗效的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组显效率为35.52％、有效率为30.14％，总有效率为63.66％；仙灵骨葆对照组显效率为31.09％、有效率为36.13％，总有效率为67.23％。两组治疗效果差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

骨密度值的变化

腰椎(L2-L4均值)骨密度测量值的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组与仙灵骨葆对照组在治疗6个月后骨密度测量值与基线相比差异均无统计学意义(P＞0.05)，组间差异也无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

股骨颈骨密度测量值的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组在治疗6个月后骨密度测量值与基线相比有升高，差异有统计学意义(P＜0.05)；仙灵骨葆对照组升高趋势不明显(P＝0.976)，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

大转子骨密度测量值的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组与仙灵骨葆对照组在治疗6个月后骨密度测量值与基线相比差异均无统计学意义(P＞0.05)，组间差异也无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

Ward三角骨密度测量值的ITT人群分析结果显示，本发明胶囊试验组在治疗6个月后骨密度测量值与基线相比差异有统计学意义(P＜0.05)，有一定升高；仙灵骨葆对照组有升高趋势，但差异无统计学意义(P＝0.079)。组间差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

中医证候疗效

中医证候总评分的ITT人群分析结果显示，中医证候总评分随治疗逐渐下降，治疗后的各时间点两组评分与基线相比差异均有统计学意义(P＜0.001)。两组各时间点的评分及相对基线的变化组间差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

中医证候主症积分的ITT人群分析结果显示，中医证候主症积分随治疗逐渐下降，两组治疗后的各时间点评分与基线相比差异均有统计学意义(P＜0.001)。两组各时间点的积分及相对基线的变化组间差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

中医证候次症积分的ITT人群分析结果显示，中医证候次症积分随治疗逐渐下降，两组治疗后的各时间点积分与基线相比差异均有统计学意义(P＜0.001)。两组各时间点的积分及相对基线的变化组间差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

中医证候单项评分的ITT人群分析结果显示，两组受试者中医证候各单项评分随治疗逐渐改善，各时间点评分与基线相比差异均有统计学意义(P＜0.05)，但组间差异无统计学意义(P＞0.05)。PP人群结果与ITT人群结果相似。

③安全性结果

全部不良事件发生率，试验组为10.28％，对照组为10.83％。无严重不良事件发生。

试验期间，共有3例受试者发生非暴力性骨折，其中，试验组1例，发生率为0.28％；对照组2例，发生率为1.67％。

相关不良事件，试验组为5.56％，对照组为4.17％。导致脱落的相关不良事件，试验组为1.94％，对照组为2.50％。

两组与研究药物相关的不良事件都是轻度，且临床转归均缓解。试验过程中未出现严重不良事件。试验药和对照药对生命体征均无明显影响。

6、结论

本发明胶囊在目前的口服剂量、疗程范围内，治疗骨质疏松症(肝肾不足证型)疗效确切，无明显毒副作用，说明本发明胶囊是一种治疗骨质疏松症安全、有效的药物。其疗效特点是可升高股骨颈和Ward三角部位骨密度、维持腰椎和大粗隆骨密度水平，缓解腰膝酸软无力、腰背疼痛、头目眩晕、步履艰难、不能持重、耳鸣等临床症状。

7、分析与评议

本次临床试验的受试者均为原发性骨质疏松症患者，年龄50-70岁，ITT数据集II期试验组为117例，其中男性11例(占9.40％)、女性106例(占90.60％)；III期试验组为355例，其中男性37例(占10.42％)、女性318例(占89.58％)。未包含50岁以下和70岁以上的原发性骨质疏松症患者、继发性骨质疏松症患者、以及合并严重心血管和造血系统等原发性疾病、精神病、老年痴呆患者。受试人群处于原发性骨质疏松症的高发年龄段，但未涵盖全部年段；同时，受试者以女性居多。

根据骨代谢的特点，一般认为6个月可以监测到骨密度有意义的变化，本次临床试验以骨密度变化作为主要疗效指标之一，所以将研究终点定在6个月末。疗效指标分析结果显示，本发明胶囊在上述的口服剂量、疗程范围内，治疗骨质疏松症(肝肾不足证)疗效确切，其疗效特点是可以升高股骨颈和Ward三角部位的骨密度、维持腰椎和大粗隆骨密度水平，缓解腰膝酸软无力、腰背疼痛、头目眩晕、步履艰难、不能持重、耳鸣等临床症状。说明本发明胶囊是一种治疗原发性骨质疏松症(肝肾不足证)的有效药物。

骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的并发症，本次临床试验共观察到4例受试者发生非暴力性骨折，其中试验组1例(发生率为0.21％)，对照组3例(发生率为1.27％)，提示本发明胶囊还可能具有潜在的降低骨折风险的作用。

安全性指标分结果显示，II期共发生相关不良事件(包括与试验药物有关、可能有关和无法判定者，下同)6例次(发生率5.13％)，其中，多汗和胃部不适各2例次、口干和谷丙转酶轻度升高各1例次；III期共发生相关不良事件28例次(发生率5.56％)，其中，腹痛6例次，腹胀4例次，便秘和谷丙转氨酶轻度升高各3例次，多汗和胃部不适各2例次，皮肤瘙痒、头晕、失眠、腹泻、溃疡性口炎、尿道感染、尿异常、血尿素氮轻度升高各1例次。上述不良事件中除1例腹泻为中度之外，其它均为轻度。经随访，无法判定的不良事件包括尿道感染1例次，已缓解；多汗、头晕、失眠各1例次，试验结束后仍存在。以上结果提示，本发明胶囊是安全的，用于原发性骨质疏松症(肝肾不足证)的治疗，患者的获益大于潜在的风险。

Claims (6)

1.一种用于治疗骨质疏松症的中药组合物，它是由治疗骨质疏松有效量的活性成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述的活性成分由包括以下重量比的原料制备：

淫羊藿5-30份；制何首乌4-30份；黄芪10-45份；石斛4-30份；肉苁蓉4-25份；骨碎补8-30份；杭菊4-20份。

2.如权利要求1所述的一种用于治疗骨质疏松症的中药组合物，其特征在于：所述的活性成分由包括以下重量比的原料制备：淫羊藿10-15份；制何首乌8-15份；黄芪15-25份；石斛6-16份；肉苁蓉5-15份；骨碎补9-15份；杭菊4-10份。

3.权利要求1或2所述的的中药组合物与药学上可接受的载体结合制成各种剂型，所述的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液制剂。

4.根据权利要求3中所述的剂型，其特征在于：所述的剂型为片剂或颗粒剂或胶囊剂或丸剂，所述的载体包括填充剂和润湿剂，所述填充剂为淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、葡萄糖、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸钙或硫酸氢钙；所述的润湿剂为水或乙醇。

5.根据权利要求3中所述的剂型，其特征在于：所述的剂型为口服液制剂，所述的载体包括溶剂和甜味剂，所述的溶剂为水或有机溶剂，或在水中的有机溶剂的不同比例的混合物；所述的甜味剂为蔗糖、葡萄糖或阿斯巴甜中的至少一种。

6.治疗骨质疏松症的中药组合物的制备方法，其特征在于：将权利要求1-3任一项所述的组合物，浸泡20-30分钟，加水煎煮2-3次，每次加水8-12倍，煎煮30-90分钟，过滤；合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20-1.25(80℃)浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，即得复方提取物，加入适量辅料，制成片剂、胶囊、颗粒剂等固体口服剂型，或减压浓缩至相对密度为1.03-1.07(80℃)浸膏，加入防腐剂及甜味剂，制成口服液。