CN102460117A - 固体组织中分析物的光声检测和检测系统 - Google Patents

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Abstract

一种用于体外检测固体组织(12)如完整的淋巴结中分析物的优选系统，包括布置为产生进入固体组织的脉冲激光束的激光器(22)，其中所述固体组织可以是完整淋巴结。声波传感器，优选至少三个声波传感器(20a、20b、20c)布置在不同位置以跨越三维空间如在X、Y和Z坐标系中以检测该淋巴结内产生的光声信号。至少一个计算机(28)接收来自声传感器的信号。所述计算机从该信号和该信号的时间周期确定是否存在分析物，和优选地确定分析物的位置。一种用于体外检测淋巴结中分析物的优选方法，包括将提取的淋巴结曝光于脉冲激光束。感应光声信号。分析所述光声信号以证实淋巴结中是否存在分析物。优选地，由跨越三维空间的多个传感器检测多个光声信号，并且还确定分析物的位置。

Description

固体组织中分析物的光声检测和检测系统
优先权要求和相关申请的引用
本申请根据35U.S.C.§119要求2009年4月20日提交的序列号61/170,880的在先临时申请的权益。
技术领域
本发明的领域为固体组织中分析物的检测和组织分析系统。本发明的优选应用为在完整切除的前哨淋巴结中黑色素瘤微转移的体外检测，本发明的优选系统为可以检测提取的淋巴结中黑色素瘤微转移的存在和位置的光声系统。
背景技术
前哨淋巴结是从癌肿瘤经淋巴系统传输的转移性癌细胞到达的第一组淋巴结中的淋巴结。前哨淋巴结的示踪涉及典型地通过染料注射来检测前哨淋巴结，和取出用于活检的前哨淋巴结以确定是否存在转移性癌细胞。淋巴示踪的设想基于以下概念：皮肤黑色素瘤和其它癌的位点具有特定的淋巴扩散模式，以及在特定淋巴结流域内一个或多个淋巴结首先被转移性疾病波及。如果这些第一或前哨淋巴结未被波及，则整个淋巴结流域应没有肿瘤。目前采用这类方法诊断和治疗恶性黑色素瘤和乳腺癌，这两种癌可采用前哨淋巴结示踪检测。转移性疾病的检测和监控在这些和其它形式癌的治疗中对于积极临床结果至关重要。对局部淋巴结状态的了解不仅对于预后是重要的，而且对于确定疗法也是重要的。
黑色素瘤是皮肤癌致命性最强的形式，具有所有癌症类型中最快的生长速率。在美国，一生中染上黑色素瘤的风险为约1/55，而在世界其它地区甚至更高。黑色素瘤的早期手术切除是最佳治疗途径。然而，转移性疾病的检测和监控是获得积极临床结果的关键。
前哨淋巴结示踪技术的弱项是用于确定提取的前哨淋巴结是否存在转移的癌细胞的活检。这在前哨淋巴结可能仅有少量微转移细胞的早期尤其如此。这类细胞仅占淋巴结极少的体积，并且难以在活检中切片淋巴结时检测。典型的活检包括取8-10个切片，这提供很小的机会检测到这类微转移细胞。由于仅检查了部分淋巴结，可以预期较高的假阴性率。一旦取出淋巴结，典型地，取6-10个约6μm厚的切片，并检查转移性。从而，在1cm长的典型淋巴结中，仅对非常小的比例(有时不足1％)的淋巴结进行了检测。即使大幅提高切片数量(实际上这是不现实的)，仍然会很大程度上依赖于检测到微转移细胞的几率。用于黑色素瘤标记物的免疫组织化学染色进一步增强了灵敏度，但即使采用最优技术时，仍有相当百分比的活检显示假阴性。研究发现，超过10％的前哨淋巴结活检有假阴性。参见Jansen，L.，Nieweg，O.，Peterse，J.，Hoefnagel，C.，Olmos，R.，and Kroon，B.，“Reliability of Sentinel Lymph NodeBiopsy for Staging Melanoma，”Br.J.Surg.，87，pp.484-489(2000)；Yu，L.，Flotte，T.，Tanabe，K.，Gadd，M.，Cosimi，A.，Sober，A.，Mihm，M.，Jr.，andDuncan，L.，“Detection of Microscopic Melanoma Metastases in Sentinel LymphNodes，”Cancer，86，pp.617-627(1999)。
已经尝试改进前哨淋巴结和转移的检测。例如，采用逆转录酶聚合酶链反应在前哨淋巴结活检中检测黑色素瘤前体，但RT-PCR在临床检测中的功用尚不清楚。参见Hauschild，A.，and Christophers，E.，“Sentinel Node Biopsy inMelanoma，”Virchows Arch.，438，pp.99-106(2001)。Wang等人提出了采用超声调制光学断层照相法检测黑色素瘤和乳腺癌的前哨淋巴结，但该技术不检测微转移。Wang等人的“Sentinel Lymph Node Detection ex vivo UsingUltrasound-Modulated Optical Tomography，”J.Biomed.Opt.，13(2008)。相关的体内技术定位了前哨淋巴结。Wang等人还提出了通过采用亚甲基蓝注射的无创光声识别系统在体内定位前哨淋巴结的无创技术，但该技术通过检测注射后在前哨淋巴结中聚集的亚甲基蓝识别体内前哨淋巴结的位置。参见Wang等人的“Noninvasive Photoacoustic Identification of Sentinel LymphNodes Containing Methylene Blue in vivo in a Rat Model，”Journal ofBiomedical Optics 13(5)，054033(2008年9月/10月)。Wang等人通过将亚甲基蓝染料注射至切除了初始肿瘤的组织中来识别前哨淋巴结。该染料被引流所述肿瘤并引导至前哨淋巴结(SLN)的淋巴管吸收。使用该蓝色染料作为光声靶，染料检测允许采用细针穿刺实施活检而无需切入腋部。该技术可潜在地减少评估SLN的创伤性。进行了离体检验以测试染料检测的灵敏度。该技术不适用于在提取出的淋巴结中进行微转移的定位，因为其是在体内找出SLN的外源性染料。所述染料无选择性地染色SLN。另一采用超声检测前哨淋巴结中转移的尝试表现出61％的假阳性率。Rossi等人的“The Role ofPreoperative Ultrasound Scan in Detecting Lymph Node Metastasis BeforeSentinel Node Biopsy in Melanoma Patients，”J.Surg.Oncol.，83，pp.80-84。
发明内容
用于体外检测固体组织如完整淋巴结中分析物的优选系统包括布置为产生进入固体组织的脉冲激光束的激光器，所述固体组织可以是完整淋巴结。声传感器，优选至少三个声传感器，布置在不同位置以跨越三维空间如在X、Y和Z坐标系中以检测该淋巴结内产生的光声信号。至少一个计算机接收来自该一个或多个声传感器的信号。计算机根据信号和信号的时间周期确定是否存在分析物，和优选地确定分析物的位置。
用于体外检测淋巴结中分析物的优选方法包括将提取的淋巴结暴露于脉冲激光束。感应光声信号。分析所述光声信号以确认在淋巴结中是否存在分析物。优选地，感应来自跨越三维空间的多个传感器的多个光声信号，并且还确定分析物的位置。
附图说明
图1是用于检测固体组织中分析物的光声检测系统的优选实施方案的示意图；
图2A-2C是在按照图1的试验性三传感器系统中取自健康的犬淋巴结的光声响应图，图2D-2F是显示将黑色素细胞注入该淋巴结后的光声响应图；以及
图3包括在按照图1的试验性三传感器系统中猪淋巴结检验的信号强度图。
具体实施方式
本发明提供用于在提取的固体组织如前哨淋巴结内对分析物进行光声检测的方法和系统。本发明的方法和系统能够在淋巴结中检测和精确定位微观分析物。可在固体组织中检测任何作为吸光体的分析物，但本发明的方法和系统尤其可用于检测淋巴结中微转移的存在和位置。本发明的方法和系统可例如替代或辅助传统前哨淋巴结活检来检测在提取的前哨淋巴结中是否存在微转移并精确确定其在三维空间中的位置。
用于体外检测固体组织如完整淋巴结中分析物的优选系统包括布置为产生进入固体组织的脉冲激光束的激光器，所述固体组织可以是完整淋巴结。声传感器，优选至少三个声传感器，布置在不同位置以跨越三维空间如X、Y和Z坐标系以检测淋巴结内产生的光声信号。至少一个计算机接收来自该一个或多个声传感器的信号。所述计算机根据该信号和该信号的时间周期确定是否存在分析物，并且优选地确定分析物的位置。
用于体外检测淋巴结中分析物的方法包括将提取的淋巴结暴露于脉冲激光束。感应光声信号。分析所述光声信号以确认在淋巴结中是否存在分析物。优选地，检测来自跨越三维空间的多个传感器的多个光声信号，并且还确定分析物的位置。本发明优选的方法和系统将提取的淋巴结放置在声介质中，然后感应来自该声介质的光声响应。优选的声介质是去离子水。也可使用凝胶和油如矿物油作为声介质。空气也是声介质，但优选液体、凝胶和油介质。在其它实施方案中，可将淋巴结悬在(钉在或以其它方式支撑在)空气中，并使光声换能器与淋巴结本身物理接触，所述接触优选采用某种声学匹配凝胶进行。
本发明优选实施方案的系统和方法在提取的淋巴结中检测黑色素瘤的微转移。在此情况下，分析物是微转移本身。本发明的这些优选方法和系统采用黑色素瘤固有的光学吸收以在切除SLN后找到转移。利用黑色素瘤细胞的光学吸收以产生对检测必要的光声响应。这提供了非常有力的用于黑色素瘤微转移检测的技术。
在其它优选的实施方案中，可以检测其它类型的癌细胞。在另一实施方案中，可以检测乳腺癌细胞或其它类型的癌细胞。在此情况下，引入外源性吸收体。所述外源性吸收体是特定地吸引到所研究的癌细胞的物质。示例性的外源性吸收体包括官能化癌细胞上已知抗原(例如对于一些乳腺癌为HER-2，或在雌激素阳性乳腺癌细胞中的雌激素受体)的纳米粒子。这些纳米粒子可以是金、银或其它纳米粒子。还可使用官能化的量子点或微球。特定地染色目标癌细胞的组织化学染料是可以特定地以癌细胞为目标的另一种外源性受体并充当吸收体。
现在基于附图讨论本发明的优选实施方案。所述附图可包括示意性的表示，这是本领域技术人员基于本领域的一般知识和随后的说明能够理解的。可能为了强调而夸大图中的某些特征，并且某些可能不按比例。将讨论试验性的系统，本领域技术人员将基于所述试验性系统和测试结果认识到本发明更宽泛的特征。
图1显示了用于体外检测固体组织中分析物的示例性系统10，所述固体组织例如为完整淋巴结。将完整淋巴结12或完整淋巴结的主要部分形式的固体组织定位在包含于样品容器16中的声介质14中的预定样品体积位置。样品容器16悬在可以隔离外部机械振动的架台18上。通常，振动不会影响测量，因为感应到的信号在数十兆赫兹内。
声传感器20a、20b和20c布置在X、Y、Z坐标体系中的三个不同位置，以感应完整淋巴结12中产生的声波信号。优选的系统具有三个传感器20a、20b、20c以产生能够确定分析物是否存在以及其位置的独立信号，然而，确定是否存在吸光分析物仅需要一个传感器。优选的声传感器是压电传感器。也可使用除压电传感器以外的传感器，其例子包括在围绕淋巴结的载液或样品中测量光学扰动的检测器。
所述光声信号通过激光器22产生的脉冲激光束引发。激光束通过光纤23传输，并可以用透镜24校准以指向淋巴结12。校准是优选但非必要的。校准可有助于保持高的激光通量，这是期望的，但这不是关键的，因为已经由光纤提供了充分聚焦的光束。在一种实施方案中，透镜24产生覆盖淋巴结12全部体积的光束。在其它实施方案中，透镜24产生窄范围聚焦的光束，然后该光束以使全部淋巴结12“成像”的模式扫描。扫描窄范围聚焦的光束将提供通过淋巴结12和任何存在于淋巴结12中的微转移的光子传播增加，但任何实施方案均可在三维例如在X、Y和Z空间中有效定位淋巴结12中的任何微转移的位置。扫描能够使激光进入更接近微转移的淋巴结的混浊介质中，提高光声响应。扫描微型电机25可以通过移动校准透镜24在样品淋巴结12和激光束之间产生相对运动，其可通过计算机28控制。纤维-透镜以扫描模式扫描，以辐照整个淋巴结12，但扫描也可采用其它方法实施，例如通过调动淋巴结或操纵激光束。与激光器22关联的光传感器也可以用于触发计算机28和波形传感器26。任何微转移均可通过由波形分析器26感应并由计算机28分析的特征声波揭示。借助于在跨越三维空间例如在X、Y、Z坐标系中的特定位置处的三个传感器20a、20b和20c，计算机28可通过各传感器20a、20b和20c接收到声波的时间周期来确定淋巴结12内任何微转移的位置。所述三个传感器20a、20b和20c应该是正交的，但是只要它们不共线，可采用反投影确定分析物的位置。具体地，只要通过传感器20a、20b、20c方向确定的三个向量跨越三维空间，就会有进行反投影计算的足够信息。在大多数情况下，传感器与淋巴结的距离不是重要的，然而较大的距离需要较大的装置，并且在耦合流体中还可能存在不期望的粘弹性衰减。通常，优选传感器20a、20b和20c与淋巴结12间的距离为约1厘米或更小。
计算机28知道三个传感器20a、20b和20c的位置以及信号在淋巴结内和围绕淋巴结的声介质14内的传播速率，这使得能够作出对淋巴结内黑色素瘤位置的确定。计算机28可以进行自动扫描，并输出或存储关于分析物的位置信息。输出或存储的信息可采取图的形式，该图例如在三维空间中绘制出淋巴结并提供任何分析物的位置指示。可采用光声信息以提供分析物位置的图，例如检测到的黑色素瘤的图。可将该信息覆盖于例如通过照相机或其它光学传感器29经标准成像得到的淋巴结图像上，以显示黑色素瘤在淋巴结中的位置。
可采用超过三个传感器，其它例子包括5、7、10个或甚至数十个。知晓传感器相对于淋巴结的位置和知晓各传感器检测到信号的相对时间是有用的。可以将所有传感器都布置在常规时间标度上，从而可以确定在第一和第二传感器处接收信号之间的相对差异。通常，传感器的数量越多，估计黑色素瘤位置的精度越高。然而，较多数量的传感器也会导致较高的复杂度和成本。此外，在很多应用中，估计黑色素瘤位置的精准程度不会高到需要超过3、4、5、6或7个传感器。
样品容器16可以是配置为包含液体声介质14并可以具有多种几何形状的试验柜。声介质14应对所采用的激光波长透明，从而该声介质不会起到吸收剂的作用。对于很多激光波长，盐水溶液是适宜介质的例子。优选地，声介质具有基本上与被检查组织的声阻相匹配的声阻。样品容器可以是透明的，或可具有用于接收激光束的透明部分。淋巴结应定位在样品容器内的已知位置，从而可将传感器检测的结果与淋巴结中的位置相关联。在优选的实施方案中，使用对所使用的激光波长透明的针32或其它元件刺穿或以其它方式保持住淋巴结。除在特定的预定位置保持淋巴结外，所述针还可提供三维空间位置参照。样品容器16优选包括其它地标(landmark)以使得知晓淋巴结相对于试验柜的相对位置。样品容器中的坐标系标记可用于在三维(如X、Y和Z轴)中建立已知的位置。这可用于将淋巴结中检测的分析物的估计位置与已知位置关联以进行淋巴结的稍后细微切片。将传感器20a、20b、20c相对于样品容器坐标系的位置提供给计算机28。所述系统优选包括使淋巴结12及地标成像的照相机或其它形式的光学传感器29。利用该图像，计算机可产生能够与由光声信号产生的分析物位置图相结合的淋巴结的三维图。在其它实施方案中，所述系统可以采用来自激光22的不同波长，以使淋巴结12以光声方式成像。采用的波长例如可靶向用于吸收的淋巴结中的水分。在此情况下，声介质不应为水，可使用适宜的凝胶或油。
可用于充当地标以辅助淋巴结定位的示例性标记可包括网格或沿淋巴结可相对定位的并可用于建立X、Y和Z三维坐标系和位置的第一和第二平面布置的其它参考标记、或标记元件。其它示例性标记元件包括针、标杆或由样品容器底部竖直上升的其它结构元件、带标记的竖直壁或梁、由侧壁水平扩展至样品容器内的标杆或针、或在样品容器内的三维空间中淋巴结可相对定位的其它物理标记元件。由于不吸收激光，尼龙针是一个例子。也可使用由非吸光材料制成的其它保持元件，例如某些聚合物。每个针32可确定一个坐标，或者多个针32可以以使得传感器20a、20b、20c形成X、Y和Z坐标的方式使用。
传感器20a、20b、20c可沿样品容器侧壁、底部、顶壁布置，或可布置成与载液流体接触以检测流体的压力波。或者，可使用不需要流体接触的通过光束偏转检测光声事件的其它传感器。这些可布置在试验样品容器的外部。
一些系统可包括用于在黑色素瘤的估计位置对淋巴结精细切片的第二测点(second station)。这显著优于现有技术之处在于，对淋巴结的高度精细切片可仅涉及淋巴结中黑色素瘤的特定位置。实现了显著的劳动力和成本节约。
制作并测试根据图1的试验系统。试验讨论将揭示优选系统和方法的其它特征，而本领域技术人员将会理解根据本发明的商用系统可采用专门制作的组件制作，以实现性能、紧凑性和常规优化的优点。尽管所述试验和优选实施方案涉及黑色素瘤的检测，但本领域技术人员将会理解，作为光电能量吸收体的其它淋巴结和其它分析物也可采用本发明的方法和系统分析。
试验系统和数据
在所述试验中，清晰地检测到具有低达500个黑色素瘤细胞的淋巴结的光声响应，所述信息由多个传感器得到，以使得能够在淋巴结的三维空间中确定淋巴结中的细胞位置。正常淋巴结不表现出响应。从而，本发明的检测方法和系统可用于检测完整淋巴结中微转移的存在。其还可用于引导淋巴结的进一步组织学研究，提高前哨淋巴结活检的精度。该研究未表现出假阳性或假阴性结果。
大部分黑色素瘤是严重黑变病性质的，估计无黑色素的黑色素瘤不足5％或为1.8-8.1％，但后一数字包括部分着色的黑色素瘤。从而，绝大部分黑色素瘤包含可采用光声产生和检测探寻的固有吸光体。当光子的光能被转换成机械扰动，产生声波时，产生光声效应。
试验检测系统
使用三倍频Q开关Nd:YAG激光器(Vibrant 355II，Opotek，Carlsbad，CA)泵浦光参量振荡器。该系统具有410-2400nm的波长。对于这些试验，可将该系统设定在532nm波长，并通过600μm直径的纤维聚焦，以如图1所示辐照淋巴结。激光器能量范围在4-6mJ，激光脉冲时间为5ns。该激光系统具有10Hz的重复频率。通过由聚偏二氟乙烯(PVDF)膜制成的三个压电声传感器(Ktech Corp.，Albuquerque，NM)接收在淋巴结中产生的光声信号。将该信号传输至通过监控激光输出的光电二极管(DET10A，Thorlabs，Newton，NJ)触发的示波器(TDS 2024，Tektronix，Wilsonville，OR)。所述纤维位于淋巴结之上约1cm处。各声传感器正交地放置于淋巴结周围，各传感器距最接近的淋巴结表面1-3mm。更加精确的位置可通过组织中的声速和光声波时间的乘积由各个波形推导得出，其中所述声速约为1.5mm/μs。换能器可采用约10cm长的半刚性同轴电缆(Micro-coax，Pottstown，PA)段制成。由PVDF和同轴电缆制作声传感器的工序更完整地描述于J.Viator等人的“Clinical Testing of aPhotoacoustic Probe for Port Wine Stain Depth Determination，”Lasers Surg.Med.，30，pp.141-148(2002)中。在该试验中，外导线直径为3.6mm，内导线直径为0.9mm，两个电缆通过电介质分离。将25μm厚的PVDF膜附着于同轴电缆的暴露的抛光面上。
淋巴结的准备和测试
从围绕淋巴结的结缔组织和其它组织中分离犬淋巴结，然后在去离子水中浸泡过夜，以除去淋巴结中或周围的所有血。淋巴结为约1cm长的利马豆状。将整个淋巴结放置在去离子水浴形式的声介质中，以保证声传播至传感器。通过600μm直径的纤维将532nm波长引导到淋巴结上表面处。采用350MHz仪器放大器(SR445，Stanford Research Systems，Sunnyvale，CA)将感应到的信号放大五倍，然后求平均128次。采用10Hz激光重复频率，具有128个平均量的一次获取花了12.8s。
具有大黑色素瘤粒的犬淋巴结
为测试系统检测黑色素瘤的能力，将黑色素瘤细胞注入至淋巴结中。将恶性人体黑色素瘤细胞系HS936的培养物作为黑色素瘤细胞源。将高浓度黑色素瘤悬浮液通过离心旋转沉降，直至黑色素瘤形成粒。除去过量溶液，并通过移液管抽出高浓度的黑色素瘤。黑色素瘤细胞总数为约1×106。该细胞块直径约1mm。在淋巴结上的激光斑直径为约1.5mm。扫描所述激光束以辐照整个淋巴结。该1.5mm光斑在淋巴结内扩散至较大面积，但仍然采用激光束扫描以辐照整个淋巴结。在淋巴结的侧表面上制作小切口，将黑色素瘤通过移液管注入该切口内，以模拟微转移。在未植入黑色素瘤的对照淋巴结上重复包括制作切口的测试。
具有小黑色素瘤粒的猪淋巴结
还由更少数量的黑色素瘤细胞形成球。该工序与上述讨论的离心不同。具体地说，将黑色素瘤细胞收集在丙烯酰胺溶液内的悬浮体中。采用均由Sigma Aldrich，St.Louis，MO获得的过硫酸铵和四甲基乙二胺(TEMED)将丙烯酰胺溶液固化成约1mm直径的球。将具有悬浮细胞的未处理丙烯酰胺溶液滴加至矿物油中，由于过硫酸铵和TEMED而形成在1min内凝固的球。采用该技术形成的各个球包含约500个黑色素瘤细胞，并将其植入健康的猪淋巴结中。来自健康猪的淋巴结具有与犬淋巴结相似的尺寸和形状。将黑色素瘤细胞植入各“阳性”淋巴结。
使用更高度放大的传感器信号进行这些测量(×125)。光纤位于淋巴结之上约1mm处，形成约600μm直径的光斑。从而，在猪淋巴结的淋巴结表面处的激光通量为犬淋巴结的约6倍。
结果与讨论
图2A-2C显示了在辐照犬淋巴结后但在注入黑色素瘤细胞前分别由三个传感器得到的光声波形。图2D-2F显示了注入黑色素瘤细胞后由各传感器得到的波形。在1μs内出现的初始波形是由激光器的电噪声造成的。对于未加黑色素瘤的淋巴结，如图2A-2C所示，没有光声信号。信号仅显示具有约100μV基线噪音水平的平线。如图2D-2F所示，对于存在黑色素瘤细胞的淋巴结，有三个明显的光声信号。对于检测器1，如图2D所示，信号出现在约9μs处，其具有约0.5mV峰峰振幅。对于检测器2，如图2E所示，信号出现在约4.5μs处，振幅约0.4mV。对于检测器3，如图2F所示，信号出现在约4.2μs处，振幅约0.6mV。检测器3的波形由于声衍射而反转。然而，对于检测来说，只有波的存在是需要的，并且只有波的时间周期对于位置确定是需要的，从而波形是不相关的。
由猪淋巴结得到的信号强度示于图3。各淋巴结信号包含八次测量的平均。其中没有植入黑色素瘤的对照淋巴结没有显示信号，与图3所示的对照波形类似。由猪淋巴结的结果清楚地表明，当采用纳秒周期激光辐照时，少量黑色素瘤细胞就产生了光声信号。在猪淋巴结中，存在约500个黑色素瘤细胞。由于平均直径为约20μm，这类微转移直径约为100-200μm。这些量的细胞构成了通过染色切片的显微检查发现的小部分。这类微转移可以容易地在1cm长的淋巴结组织切片中错过。强烈且清晰的信号表明，即使更少量的细胞也应是能检测的。
用干准确定位的光声反投影
光声反投影是一种用于确定淋巴结中微转移具体位置的技术，从而其可用于引导组织学检查，并降低假阴性筛查。采用反投影再现，可定位转移，并确定其在淋巴结内的位置，从而可选择组织切片以进行最高概率检测的组织学检查。反投影是一种数学方法，其类似于采用不同位置对信号作三角测量。另外，可进行滤波和降噪。适宜的反投影技术披露于“IterativeReconstruction Algorithm for Optoacoustic Imaging，”J.Acoust.Soc.Am.Volume 112，Issue 4，pp.1536-1544(2002年10月)。
灵敏度优化
所述试验没有显示假阳性率。然而，在实践中，淋巴结的不完全冲洗可能导致淋巴结中存在残余血。为避免血引起不期望的光声响应，可以将激光波长改为红色，例如630nm，以将来自脱氧血红蛋白的光声响应降低约八倍，和将氧化的响应降低超过50倍。然而，黑色素响应仅降低约两倍。从而，在抑制噪声的同时提高了灵敏度。
另一种选择是使用两种波长，并分析两种波长的相对响应。例如，可取对532nm和630nm波长的响应，以将由血红蛋白或黑色素引起的光声波分类。可采用统计分类法分辨热凝固血和存活的血红蛋白。参见Viator等人的“Photoacoustic Discrimination of Viable and Thermally Coagulated BloodUsing a Two-Wavelength Method for Burn Injury Monitoring，”Phys.Med.Biol.，52，pp.1815-1829(2007)。采用两种波长可类似地用于区分血和黑色素。与黑色素的简单光谱相对比，血红蛋白的独特吸收光谱使得这种分类可行。
上述试验表明，与犬淋巴结相比，用于猪淋巴结的设置增强了检测。两种设置的差异提高了放大率从5倍到125倍，并且通过使光纤更靠近组织表面放置来增强激光通量。此外，用于猪淋巴结的传感器对声波的灵敏度高出数倍。猪传感器具有与犬传感器相同的基本结构，但构建得更加灵敏。这些改进使我们将灵敏度提高约三个数量级。
可采用小波去噪以提高信噪比以及在检测期间进行扫描。适宜的去噪和扫描披露于Viator等人的“Automated Wavelet Denoising of PhotoacousticSignals for Circulating Melanoma Cell Detection and Burn ImageReconstruction”，Phys.Med.Biol.，pp.N227-N236(2008年5月21日)。
尽管已经呈现并描述了本发明的具体实施方案，但应理解其它改进、替换和变化方式对本领域普通技术人员而言是明显的。可在不脱离由所附权利要求书确定的本发明范围和主旨的情况下作出这种改进、替换和变化方式。
本发明的各种特征在所附的权利要求书中给出。

Claims (31)

1.一种体外检测固体组织中分析物的方法，包括：
将固体组织(12)放置在预定位置处；
用选择为以不显著的吸收穿过该固体组织并至少部分地被该分析物吸收的光的脉冲波长辐照该固体组织；
声感应由所述辐照步骤产生的光声响应一段时间以获得光声波形；
分析该光声声波波形并根据检测到的响应峰判断分析物的存在。
2.权利要求1的方法，其中所述放置步骤包括将该固体组织放置在声介质(14)中的预定位置处，和所述声感应步骤包括通过该声介质感应光声响应。
3.权利要求2的方法，其中所述声介质包括去离子水。
4.权利要求2的方法，其中所述声介质包括油或凝胶。
5.权利要求1的方法，其中所述分析步骤包括基于检测到的响应峰的时间周期确定任何检测到的分析物的位置。
6.权利要求1的方法，其中所述声感应步骤包括获得多个独特的光声响应，和所述分析步骤除确定任何检测到的分析物的位置外还确定分析物是否存在。
7.权利要求1的方法，其中所述辐照步骤包括对该固体组织扫描激光束。
8.权利要求1的方法，其中所述辐照步骤包括在该固体组织上聚焦激光束。
9.权利要求5的方法，其中所述激光束包括在红色波长区域发射的脉冲激光束。
10.权利要求5的方法，其中所述聚焦包括通过光纤(23)在固体组织的一至数毫米内发射激光束。
11.权利要求1的方法，其中该固体组织包括完整的淋巴结或完整淋巴结的主要部分。
12.权利要求8的方法，其中该分析物包括黑色素。
13.权利要求1的方法，其中所述辐照步骤包括用光的多个脉冲波长辐照固体组织。
14.一种用于体外检测固体组织中分析物的系统，包括：
样品容器(16)，其配置为以预定体积将固体组织(12)保持在该样品容器内；
可以产生脉冲激光束的激光器(22)；
用于将脉冲激光束导入该固体组织的光学聚焦器(23，24)；
为检测该固体组织中所含分析物的光声响应而定位的声传感器(20a)；和
用于分析该光声响应并基于该光声响应确定固体组织中是否存在分析物的计算机(28)。
15.权利要求12的系统，其中所述样品容器(16)包含一个或多个用于以预定体积保持固体组织处的针(32)，和所述一个或多个针对于脉冲激光束基本上是透明的。
16.权利要求15的系统，其中所述样品容器(16)配置为包含声介质(14)并将该固体组织以该预定体积保持在声介质中，和所述声传感器定位成与由样品容器保持的声介质声接触。
17.权利要求14的系统，其中所述声传感器包含至少三个不共线的传感器(20a、20b、20c)，和所述计算机接收来自该至少三个声传感器的独立信号并采用该独立信号根据所述信号和信号的时间周期来确定分析物的存在与否和位置。
18.权利要求14的系统，其中所述声传感器包含至少三个布置为跨越三维空间的声传感器(20a、20b、20c)，和所述计算机接收来自该至少三个声传感器的独立信号并采用该独立信号根据所述信号和信号的时间周期来确定分析物的存在与否和位置。
19.权利要求18的系统，其中所述至少三个声传感器布置在沿X、Y和Z坐标系的不同位置。
20.权利要求14的系统，其中所述样品容器包括限定三维坐标系的标记物元件，所述固体组织定位在该三维坐标系中的已知位置，所述至少三个传感器布置在相对于限定的三维坐标系的已知位置。
21.权利要求20的系统，进一步包含用于使该固体组织成像的照相机或光传感器(29)，其中该计算机采用固体组织的成像和光声响应以产生该固体组织和该固体组织中分析物的位置的图。
22.权利要求14的系统，其中所述光学聚焦器包括在所述预定体积的一或数毫米内发射脉冲激光束的光纤(23)。
23.权利要求22的系统，进一步包含相对于该预定体积扫描该脉冲激光束的扫描马达。
24.权利要求23的系统，其中该声传感器包含由电介质分离并以暴露的抛光面终止的同轴电缆，其中声感应薄膜覆盖该抛光面。
25.权利要求24的系统，其中所述声感应膜包括聚偏二氟乙烯。
26.一种体外检测固体组织中分析物的方法，包括：
将提取的固体组织(12)曝露于脉冲激光束；
检测由所述曝露步骤产生的光声信号；和
分析该光声信号以证实固体组织中是否存在分析物。
27.权利要求26的方法，进一步包含分析该光声信号以估计分析物在固体组织中的位置。
28.权利要求26的方法，其中所述检测包括采用多个在不共线位置放置的声传感器(20a、20b、20c)进行检测，和采用来自各传感器的检测时间和各传感器的相对位置估计分析物在固体组织中的位置。
29.权利要求26的方法，其中声传感器的数量为至少3个，并且该至少三个声传感器位于该固体组织周围不同的正交位置处。
30.权利要求26的方法，其中该固体组织是完整的淋巴结。
31.权利要求30的方法，进一步包括从患者提取淋巴结的预先步骤。
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