CN114965434A - 一种基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，包括光源、光斑放大器、样品台、拉曼光纤探头、数据处理模块、表面增强拉曼光谱探针造影剂，所述拉曼光纤探头和所述光斑放大器位于所述样品台的两侧，所述拉曼光纤探头位于所述待测样品侧，所述拉曼光纤探头垂直朝向所述样品台，所述拉曼光纤探头与所述数据处理模块电连接，所述光源的出口朝向所述光斑放大器，所述光斑放大器被配置为扩大所述光源发出的光斑，所述光斑放大器输出的光斑垂直朝向所述样品台，所述表面增强拉曼光谱探针造影剂包括表面增强拉曼探针。本发明通过表面增强拉曼光谱探针造影剂与透射式拉曼检测装置的结合，实现了对肿瘤部位的精确定位和稳定成像。

Description

一种基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统。
背景技术
癌症严重威胁动物的健康和生命安全，是死亡率较高的疾病之一。目前，手术切除仍是治疗癌症的最有效方法之一。但是，肿瘤组织呈浸润性生长，和周围正常组织没有明显的界限，如果医生凭借肉眼判断对肿瘤组织进行切除，少切可能会造成患者癌症复发，而多切又会对患者造成伤害。因此，实现肿瘤的便捷、精确的定位一直是临床医生及科研人员关注的方向，对于临床医学肿瘤诊疗至关重要。光学检测方法具有实时、高灵敏、非电离辐射、采集方便等优势，结合外源性造影剂可以进一步提供生物体结构、功能和分子的精确信息，是活体肿瘤诊断的绝佳工具。近年来，随着纳米科学和技术的发展，用于癌症成像和治疗的纳米材料也得到了人们的广泛关注。纳米材料粒径小，容易通过细胞屏障，并且由于肿瘤组织微血管通透性增加和不健全的淋巴引流系统产生的高通透高滞留效应，使其优先在肿瘤部位聚集，从而实现对肿瘤的精确定位。
表面增强拉曼光谱(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy,SERS)是指由于表面等离激元的激发以及表面化学效应使得吸附在金属纳米结构表面的分子的拉曼散射产生极大增强的效应，可实现单分子和单颗粒检测，具有非常高的灵敏性。通过将拉曼分子吸附在粗糙贵金属颗粒表面，可以制备得到特异性好、灵敏度高的表面增强拉曼光谱探针。基于表面增强拉曼光谱探针的生物成像不易发生光漂白、不受生物组织自发荧光的干扰、且样品制备简单。此外，其特有的指纹式图谱使其具有超高的特异性，超窄的半宽峰有利于光学编码的多指标检测，且光学稳定性强。基于以上突出的优势，表面增强拉曼探针在生物医学领域具有非常广阔的应用前景。
但是，肿瘤拉曼光学检测技术的发展面临着两个重要瓶颈：激光安全性和检测深度。首先，由于现有的拉曼探针纳米颗粒的灵敏度较低，往往需使用较高功率的激光激发；而为了聚焦，目前采用的激光主要为高斯光束，其光斑较小，通常仅为微米级，使得功率密度远超临床激光安全标准，即激光最大许可照射剂量(Maximum Permeable Exposure，MPE)，现行的标准主要是按照美国国家标准协会(ANSI)和中华人民共和国国家标准制定的激光产品安全标准来执行。由于生物组织对不同波长的光的吸收能力有差异，不同波长对应的MPE不同，比如，785nm波长对应的MPE阈值约为0.29W/cm2；1064nm波长对应的阈值约1W/cm2。一般而言，解决激光安全性的方式是降低功率，但这种方式使得激发的拉曼信号强度较弱，不利于检测。扩大光斑可以降低功率密度，但对于目前广泛使用的背散射式拉曼检测方式而言，可能存在的副作用是拉曼信号强度随光斑扩大而显著降低，因此难以适用高灵敏的检测应用。
其次，由于生物组织对光子有强烈的散射和吸收作用，光学检测的组织穿透深度较低，比如，目前广泛使用的背散射式拉曼检测技术通常只能检测几毫米厚的组织中的拉曼探针纳米颗粒，无法实现深层(比如1cm深的组织内)肿瘤病灶的检测。综上所述，传统背散射式的拉曼检测装置很难在安全激光光照剂量标准的条件下实现深层病灶成像，严重阻碍了拉曼光学检测技术在临床上的使用。
因此，本领域的技术人员致力于提供一种可以在安全激光照射剂量条件下，进行深层检测的拉曼成像系统，为临床的肿瘤检测提供更多选择，并为精准医疗提供新的检测方法。
发明内容
有鉴于现有技术上的缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何提供一种能够确保临床激光安全的情况下、对深层肿瘤部位精准定位的成像系统。
为实现上述目的，本发明提供了一种基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，包括光源、光斑放大器、样品台、拉曼光纤探头、数据处理模块、表面增强拉曼光谱探针造影剂，所述样品台用于放置待测样品，所述拉曼光纤探头和所述光斑放大器位于所述样品台的两侧，所述拉曼光纤探头位于所述待测样品侧，所述拉曼光纤探头垂直朝向所述样品台，所述拉曼光纤探头与所述数据处理模块电连接，所述光源的出口朝向所述光斑放大器，所述光斑放大器被配置为扩大所述光源发出的光斑，所述光斑放大器输出的光斑垂直朝向所述样品台，所述表面增强拉曼光谱探针造影剂包括表面增强拉曼探针，所述表面增强拉曼光谱探针造影剂被配置为注入所述待测样品内。
进一步地，所述光斑放大器包括扩束镜、准直镜、反射镜，所述光源发出的光斑依次经过所述扩束镜、所述准直镜、所述反射镜，传输至所述样品台。
进一步地，所述光源、所述扩束镜、所述准直镜之间的距离可调。
优选地，所述扩束镜包括输入的平凹透镜、输出的凸透镜和连接两枚透镜的笼式系统，平凹透镜和凸透镜之间的距离可调。
进一步地，传输至所述样品台的光斑直径在0.8cm以上。
优选地，所述光源为平行光源、高斯光源、点光源中的一种。
进一步地，所述拉曼光纤探头包括由若干根光纤组成的光纤束，所述拉曼光纤探头的直径小于或等于3mm。
进一步地，所述表面增强拉曼探针包括金纳米颗粒内核、拉曼报告分子中间层、银外壳和包裹在所述纳米颗粒上的保护层。
进一步地，所述表面增强拉曼光谱探针的直径为20-200nm。
优选地，所述样品台采用透光材质或带有镂空结构的不透光材质。
进一步地，所述数据处理模块包括光谱仪、电荷耦合元件、计算机系统。
本发明至少具有如下有益技术效果：
1、本发明提供的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，通过光斑放大装置，实现降低激光的功率密度，并最终达到临床激光安全剂量的标准。由于不同波长对应的临床激光安全剂量的标准不同，本发明可以通过调整扩束镜、准直镜与激光光源之间的距离、或调整扩束镜组件中的平凹透镜和凸透镜的距离，来调整照射到样品上的光斑尺寸，从而调整功率密度。
2、本发明提供的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，采用透射式拉曼检测装置技术采集深层拉曼光子，实现了深穿透的检测方式。结合高灵敏的表面增强拉曼光谱探针造影剂，实现对深层肿瘤的拉曼光学检测，并有效避免了传统背散射式检测技术扩大光斑时信号下降的问题。本发明采用极细的拉曼光纤探头对透射拉曼信号进行采集和扫描，从而提升成像的分辨率。本发明的装置简单、成本低、成像信号强、速度快、灵敏度高、稳定性好、不易发生光漂白等，可实现对肿瘤部位的精确定位及稳定成像。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统的结构示意图；
图2是本发明的核壳结构表面增强拉曼探针的结构示意图；
图3是本发明的核壳结构表面增强拉曼探针的透射电镜表征图；
图4是本发明的核壳结构表面增强拉曼探针的拉曼光谱图；
图5是本发明的成像系统对注射到活体小鼠体内的表面增强拉曼探针进行成像的结果图。
图中，1-光源，2-扩束镜，3-准直镜，4-反射镜，5-样品台，6-待测样品，7-拉曼探针纳米颗粒，8-拉曼光纤探头，9-数据处理模块。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
在附图中，结构相同的部件以相同数字标号表示，各处结构或功能相似的组件以相似数字标号表示。附图所示的每一组件的尺寸和厚度是任意示出的，本发明并没有限定每个组件的尺寸和厚度。为了使图示更清晰，附图中有些地方适当夸大了部件的厚度。
本发明提供了一种基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，如图1所示，本实施例的成像系统，包括光源1、光斑放大器、样品台5、拉曼光纤探头8、数据处理模块9、拉曼光谱探针造影剂。样品台5用于放置待测样品6，通常情况下，样品台5为水平放置，待测样品6位于样品台5的上侧。光斑放大器和拉曼光纤探头8位于样品台5的两侧，拉曼光纤探头8位于样品台5的上侧，且垂直朝向样品台5；光斑放大器位于样品台5的下侧。拉曼光纤探头8与数据处理模块9电连接，由拉曼光纤探头8采集的数据输入至数据处理模块9中进行处理。光源1输出的光斑经光斑放大器放大后，再传输至样品台5的下表面处。表面增强拉曼光谱探针造影剂内含有拉曼探针纳米颗粒7，在进行成像之前，先将造影剂注入待测样品6内，使待测样品6的待测区域含有拉曼探针纳米颗粒7。
以上方式设置的成像系统，光源1发出激光，经光斑放大器放大后，垂直照射在样品台5上的待测样品6上，拉曼探针纳米颗粒7的拉曼光子在激光照射下被激发，拉曼光纤探头8采集穿过待测样品6的拉曼信号，然后将信号传输到数据处理模块9进行处理。
拉曼光纤探头8包括了由多根收集光纤组成的光纤束，光纤束用于实现与数据处理模块9的电连接。本实施例中，拉曼光纤探头8的直径不超过3mm，是一种极细的拉曼探头。
如图2所示，本实施例的表面增强拉曼探针，包括金纳米颗粒内核、拉曼报告分子中间层、银外壳和包裹在纳米颗粒上的保护层。表面保护层包覆后，可进一步偶联靶向分子抗体作为免疫反应的检测或成像探针。核壳表面增强拉曼探针应用于生物成像时，具有信号强且重复性好的优点，可实现高灵敏和可定量的目标物检测。
拉曼报告分子为吸收峰波长与激光波长接近的有机荧光染料分子，保护层至少包括二氧化硅、聚乙二醇、聚乳酸中的一种。由此形成的核壳表面增强拉曼光谱探针的大小为20-200nm，核壳结构表面增强拉曼探针的透射电镜表征图和拉曼光谱图如图3和图4所示。
如图1所示，光斑放大器包括依次排列的扩束镜2、准直镜3和反射镜4，由光源1发出的光束经扩束镜2放大后，经过准直镜3变成平行光，再照射到反射镜4的表面，经反射镜4反射后，垂直射向样品台5的下表面。经光斑放大器放大后，照射至样品台5下表面的激光光斑的直径达到0.8cm以上，并且，可以通过调节扩束镜2、准直镜3以及光源1之间的距离，或调整扩束镜组件中的平凹透镜和凸透镜之间的距离，从而调整激光光斑扩大后的直径，由此实现了在不改变光源1的功率的情况下，实现了对光斑的放大。
光源1为激光光源，可以是平行光源、高斯光源或点光源中的一种。根据生物组织对不同波长的光的吸收特性，将不同波长的光源1发出的光斑通过设置了相应间距的光斑放大器进行放大，从而调整功率密度，可得到满足临床激光安全标准的光斑。例如，在785nm波长激发时，可以调节功率密度低于0.29W/cm2；在1064nm波长激光激发时，可调节功率密度低于1W/cm2，从而满足不同波长下的激光安全剂量标准。
样品台5可以采用透光材质，透光材质对光的吸收率应小于0.01。样品台5也可以采用不透光材质，当为不透光材质时，样品台5为中空的台面，台面中间开有至少为1.5×1.5cm的方孔，使反射镜4反射的光束能穿过样品台5而照射到待测样品6上。样品台5能以手动或电动方式移动，实现操作的便利。
数据处理模块9包括光谱仪、电荷耦合元件和计算机系统，计算机系统包括软件系统和硬件系统，由拉曼光纤探头8采集的拉曼信号经光纤传输至光谱仪和电荷耦合元件，再传输至计算机系统的软件系统进行数据处理。数据处理模块9采用的光谱仪、电荷耦合元件和计算机系统均为常规技术，此处不再详述。
本发明的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，待测样品6可以为小动物，用于小动物成像时的步骤如下：首先将表面增强拉曼探针随造影剂注射到待测样品6的体内，等待一段时间使其富集到特定区域；然后将待测样品6放置于样品台5上；最后，采用透射检测装置对待测样品6进行检测和成像，具体为将激光光斑放大后激发病灶处的表面增强拉曼探针，并在另一侧采用光纤探头收集拉曼探针的信号并扫描成像。
本发明的上述成像系统，采用透射式拉曼检测装置技术采集深层拉曼光子，实现了深穿透的检测方式。结合高灵敏的表面增强拉曼光谱探针造影剂，实现对深层肿瘤的拉曼光学检测，并有效避免了传统背散射式检测技术扩大光斑时信号下降的问题。采用极细的拉曼光纤探头对透射拉曼信号进行采集和扫描，从而提升成像的分辨率。
本发明还具体公开了以下具体实施例。
实施例1
步骤一：制备得到含有IR-780拉曼信号分子的核壳结构的表面增强拉曼探针5mL0.6nmol/L，离心、重分散在5mL 0.004mol/L十六烷基氯化铵溶液中，加入0.1mol/L的NaOH溶液将溶液的pH值调至10-11；将溶液温度保持为30℃，然后分三次加入含有5％正硅酸四乙酯的甲醇溶液，每次50μL，每次时间间隔30分钟，继续搅拌反应15h，获得包覆10nm介孔二氧化硅层的纳米颗粒；离心洗涤，均匀分散于pH＝7.4的PBS(10mmol/L)缓冲液中。
步骤二：将上述获得的表面增强拉曼探针纳米颗粒均匀分散于生理盐水中制成1nmol/L的表面增强拉曼探针造影剂；向正常小鼠体内通过尾静脉注射的方法注射200μL经超声分散的1nmol/L的表面增强拉曼探针造影剂。
步骤三：注射24h后，采用上述的成像装置，将待测样品放置于载物台上，对小鼠腹部进行拉曼检测。使用785nm激光波长的平行光束，通过调整扩束镜组件中平凹透镜和凸透镜之间的距离来扩大光斑，获得直径为1cm的大光斑，功率密度为0.2W/cm2。小鼠在麻醉状态下平躺在检测平台上，扩大后的光斑自下而上照射在背部。使用拉曼光纤探头在腹部上侧检测特征拉曼信号，并逐步移动探头进行扫描。
步骤四：对检测和成像结果进行分析。
实验结果如图5所示，使用表面增强拉曼探针内的拉曼信号分子IR-780的拉曼特征峰(1203cm-1)的强度，重构出二维热图，可实现对表面增强拉曼探针在小鼠体内分布的无创定位。成像稳定、不易发生光漂白、可反复成像。这种表面增强拉曼探针用于生物医学成像，提升了成像深度，可以获得无创非侵入性的检测和成像效果。
实施例2
步骤一：得到含有对二巯基苯拉曼信号分子的核壳结构的表面增强拉曼探针5mL0.6nmol/L，离心、重分散在5mL 0.004mol/L十六烷基氯化铵溶液中，加入0.1mol/L的NaOH溶液将溶液的pH值调至10-11；将溶液温度保持为30℃，然后分三次加入含有5％正硅酸四乙酯的甲醇溶液，每次60μL，每次时间间隔30分钟，继续搅拌反应15h，加入氨丙基三乙氧基硅烷50μL，继续反应12h，获得包覆12nm介孔二氧化硅层且表面带氨基的金纳米颗粒；离心洗涤分散于MEST(10mM，pH＝10)缓冲液中，加入10mg聚乳酸和3mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，从而在颗粒表面修饰羧基，并以类似的EDC-NHS活化方式在表面进一步偶联叶酸分子。最后将纳米颗粒均匀分散于pH＝7.4的PBS(10mmol/L)缓冲液中。
步骤二：构建小鼠原位肺癌模型。将上述获得的表面增强拉曼探针均匀分散于生理盐水中制成100pmol/L的表面增强拉曼探针造影剂；向小鼠尾静脉注射50μL经超声分散的100pmol/L的表面增强拉曼探针造影剂。
步骤三：注射24h后，采用上述成像装置对小鼠胸部进行拉曼检测。使用1064nm波长的高斯光束光源，通过调整光源和扩束镜的距离来扩大光斑，激光光斑扩大后形成直径0.8cm圆形光斑，功率密度为1W/cm2。小鼠在麻醉状态下平躺在样品台上，扩大后的光斑自下而上照射在小鼠背部。使用拉曼光纤探头在小鼠胸部检测特征拉曼信号，并逐步移动探头进行扫描。
步骤四：对检测和成像结果进行分析。根据表面增强拉曼探针内的对二巯基苯信号分子的拉曼特征峰(1560cm-1)提取出强度，并绘制图像，实现对表面增强拉曼探针在小鼠体内分布的无创定位。
实施例3
步骤一：制备得到含有对硝基苯硫酚拉曼信号分子的核壳结构的表面增强拉曼探针5mL 0.6nmol/L，离心分离、重分散在5mL 0.004mol/L十六烷基氯化铵溶液中，加入0.1mol/L的NaOH溶液30uL将溶液的pH值调至10-11；将溶液温度保持为30℃，然后分三次加入含有5％正硅酸四乙酯的甲醇溶液，每次50μL，每次时间间隔30分钟，继续搅拌反应15h，加入氨丙基三乙氧基硅烷50μL，继续反应12h，获得包覆10nm介孔二氧化硅层且表面带氨基的金纳米颗粒；离心洗涤分散于MEST(10mM，pH＝10)缓冲液中，加入10mg聚乳酸和3mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，从而在颗粒表面修饰羧基，并以类似的EDC-NHS活化方式在表面进一步偶联叶酸分子。最后将纳米颗粒均匀分散于pH＝7.4的PBS(10mmol/L)缓冲液中。
步骤二：构建小鼠原位脑瘤模型。将上述获得的表面增强拉曼探针均匀分散于生理盐水中制成100pmol/L的表面增强拉曼探针造影剂；向小鼠尾静脉注射50μL经超声分散的100p mol/L的表面增强拉曼探针造影剂。
步骤三：注射24h后，采用上述成像装置对小鼠脑部进行拉曼检测。使用830nm波长的点光源激光，通过调整光源和扩束镜的距离来扩大光斑，形成直径1cm的圆形光斑，功率密度为0.30W/cm2。小鼠在麻醉状态下平躺在样品台上，扩大后的光斑自下而上照射在背部。使用拉曼光纤探头在小鼠头部对侧检测特征拉曼信号，并逐步移动探头进行扫描。
步骤四：对检测和成像结果进行分析。根据表面增强拉曼探针内的对硝基苯硫酚信号分子的拉曼特征峰(1340cm-1)提取出强度，并绘制图像，实现对表面增强拉曼探针在小鼠体内分布的无创定位。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到。

Claims (10)

1.一种基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，包括光源、光斑放大器、样品台、拉曼光纤探头、数据处理模块、表面增强拉曼光谱探针造影剂，所述样品台用于放置待测样品，所述拉曼光纤探头和所述光斑放大器位于所述样品台的两侧，所述拉曼光纤探头位于所述待测样品侧，所述拉曼光纤探头垂直朝向所述样品台，所述拉曼光纤探头与所述数据处理模块电连接，所述光源的出口朝向所述光斑放大器，所述光斑放大器被配置为扩大所述光源发出的光斑，所述光斑放大器输出的光斑垂直朝向所述样品台，所述表面增强拉曼光谱探针造影剂包括表面增强拉曼探针，所述表面增强拉曼光谱探针造影剂被配置为注入所述待测样品内。
2.如权利要求1所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述光斑放大器包括扩束镜、准直镜、反射镜，所述光源发出的光斑依次经过所述扩束镜、所述准直镜、所述反射镜，传输至所述样品台。
3.如权利要求2所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述光源、所述扩束镜、所述准直镜之间的距离可调。
4.如权利要求1所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，传输至所述样品台的光斑直径在0.8cm以上。
5.如权利要求1所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述光源为平行光源、高斯光源、点光源中的一种。
6.如权利要求1所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述拉曼光纤探头包括由若干根光纤组成的光纤束，所述拉曼光纤探头的直径小于或等于3mm。
7.如权利要求1所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述表面增强拉曼探针包括金纳米颗粒内核、拉曼报告分子中间层、银外壳和包裹在所述纳米颗粒上的保护层。
8.如权利要求7所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述表面增强拉曼光谱探针的直径为20-200nm。
9.如权利要求1所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述样品台采用透光材质或带有镂空结构的不透光材质。
10.如权利要求1所述的基于安全激光照射剂量的拉曼深穿透成像系统，其特征在于，所述数据处理模块包括光谱仪、电荷耦合元件、计算机系统。
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