CN102458560A - 引导对植入物的局部生物响应的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法。在一个实施方式中，将递送系统置于体外且与所述体内的植入物相邻。所述递送系统包括有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的第一组织响应调节剂。所述组织响应调节剂以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量从所述递送系统经非外科手术递送到体内。本发明还提供长期使用的植入系统，包括植入物和通过所述机体表皮递送组织响应调节剂的非外科手术工具，所述组织响应调节剂有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应。

Description

引导对植入物的局部生物响应的方法和系统
技术领域
本发明广泛涉及植入物。更具体地，本发明涉及引导哺乳动物机体对长期使用的置于体内的植入物和植入系统的局部生物响应的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年6月1日提交的美国临时申请第61/182,995号的权益。
发明背景
长期以来，人们一直在探索延长插入体内的植入物的使用期限的方法。持续足够长的时间以表明成本、潜在并发症、和植入疼痛是值得的不仅对于植入物重要，而且许多病症有强烈的医疗原因需要将体内相同植入物维持较长的时间。例如，当所述植入物是传感器时，来自相同传感器的可靠、一致且连续的数据可改进患者护理。
研究表明体内生化分析物或药物的的连续测量显著改善了急性或慢性疾病的管理和治疗。例如，连续监控可提供更好的糖尿病控制，降低导致视力丧失和循环缺陷的后遗症的发生率。在损伤和充血性心力衰竭患者中，乳糖和葡萄糖水平需同时连续监控以有助于检测隐藏的出血和休克状态变化。有效浓度较窄的药物或化学治疗剂的系统性施用过程的实时监控能给临床医生提供反馈，基于该反馈可调节剂量以确保实现并维持合适的浓度。
在超过20年的时间里，进行了许多尝试来开发提供频繁或连续监控的植入传感器。例如，1986年5月6日提交的Gough等的美国专利第4,703,756号描述了用于植入体内以监控葡萄糖和氧气水平的传感器模型。当植入传感器(或任何其他外来体)时，可起始炎症和免疫响应。几分钟内，蛋白(主要为纤维蛋白原)和血小板开始附着所述植入物，然后数小时至数天内募集炎症和免疫细胞，然后所述细胞围绕所述传感器。这些起始组织响应引起所述传感器界面的蛋白结垢和所述传感器化学物质的潜在酶降解。随后的数天至数周内，随着机体尝试修复被所述植入过程损伤的组织，造粒组织形成。最终，接下来的数周至数月内连续的胶原生产形成了围绕所述传感器的无血管胶囊并造成所述传感器丧失分析物有效性。认为所述无血管胶囊最终引起信号的大部分偏移、传感器灵敏度丧失，并需要频繁校准或甚至更换传感器。
已尝试各种技术以克服此问题。例如，已开发置于血管内的传感器以通过使所述传感器顶端不断接触血液来避免胶囊问题。然而，直接将传感器置于所述脉管系统使该接受者面临静脉血栓形成、血栓栓塞和血栓静脉炎的风险。
也开发了具有机体特征的传感器以解决所述外来体响应的问题。例如，Ward等的美国专利第6,212,416号和Brauker等的美国专利第7,134,999号均提供结构设计解决方案。Ward等描述了阻塞时可更新的可移动外膜。Brauker等描述了具有几何设计的传感器，所述设计旨在最小化所述传感器的感应区域的慢性炎症响应。然而，这些解决方案不能使所述设备保持完整的功能以长期使用，即数月甚至数年时间。
已尝试通过与所述传感器同时植入治疗剂如组织响应调节剂来控制所述外来体响应，该组织响应调节剂试图掩盖体内植入物的存在并降低或消除所述外来体响应。Vachon在美国专利第6,212,416号中描述了包含辅助材料的生物传感器，该辅助材料所含涂层包括经修饰的亲水材料和/或纤维以递送治疗剂。在美国专利第6,497,729号中，Moussey等描述了含聚合物层的组织/植入物界面，所述聚合物层包括共价结合该聚合物层或被该聚合物层捕获的至少一种组织响应调节剂。
该设备成功引导一段时间的所述外来体响应，所述时间段受与所述传感器一起递送的治疗剂含量限制。2-5年内一致控制所述外来体响应所需的药物或其他化合物的质量为数百至数千毫克级别。对于一次给药或纳入所述传感器的药物储器特征来说该数量太大。由于当所述植入物大小增加时所述外来体响应提高，所以递送被其附属的治疗剂所增大的传感器会起反作用。此外，尽管设想方法能实现一次递送大量治疗剂，但没有已知的用于控制外来体响应的药物或化合物能在体温35-37℃时保持2-5年的稳定。
因此，希望获得改进的方法用于引导哺乳动物机体对长期使用的植入物和植入系统的局部生物响应以克服上述和其他不足。
发明内容
本发明一方面提供引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法。将第一递送系统置于体外且与所述植入物相邻。所述递送系统包括有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的组织响应调节剂。所述组织响应调节剂以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量从所述递送系统递送到体内。所述组织响应调节剂到体内的递送为非外科手术的。
本发明另一方面提供引导哺乳动物机体对植入物的局部生物响应的方法。将递送系统置于体外，与该体内鉴定用于接受所述植入物的部位相邻。所述递送系统包括有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的组织响应调节剂。所述组织响应调节剂以有效指引所述机体的局部生物响应的量从所述递送系统递送到体内。所述组织响应调节剂到体内的递送为非外科手术的。
本发明另一方面为哺乳动物体内长期使用的植入系统。所述系统包括植入物和通过所述哺乳动物机体表皮递送组织响应改性剂的非外科手术工具，所述组织响应改性剂有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应。
结合附图，通过以下详细描述，可以清楚地了解本发明的上述和其它的特征和优点，所述附图不按比例绘制。详细说明和附图仅仅是示例性而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求书及其等价物所限定。
附图简要说明
图1的流程图为按照本发明，引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法的一个实施方式，其中所述方法用于延长所述植入物的使用期限；
图2的流程图为按照本发明，引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法的另一个实施方式，其中所述方法用于协助移除所述植入物；
图3的流程图为按照本发明，引导哺乳动物机体的局部生物响应的方法，其中所述方法用于协助机体为植入物作准备；
图4显示根据本发明的长期使用的植入系统的一个实施方式，所述示例性植入物示为传感器，且所述递送组织响应调节剂的示例性非外科手术工具示为贴片。
图5是图4所示贴片的俯视图。
优选实施方式详述
本发明一方面提供引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法。图1的流程图显示根据本发明方法的一个实施方式。
在本实施方式中，所述植入物置于所述哺乳动物体内，与所述机体外表面相邻。例如，所述植入物可置于下皮、皮下组织、皮下脂肪、真皮、皮层内位置、和皮下位置的一种或多种之中。在一个实施方式中，将所述植入物放置成其完全封闭在所述哺乳动物体内。
所述植入物可为置于所述皮肤中或皮肤下的任何设备或材料。例如，所述植入物可为传感器(如，分析物、电流、力学和/或温度传感器)、药物递送设备、泵、芯片、其组合等。通常所述哺乳动物体插入所述植入物后可稳定适当的时间直到进行所述方法。所述植入物通过注射器或导管递送时该时间可为最小，或所述植入物通过外科手术递送时该时间可长至数天。
在本实施方式中，组织响应调节剂(包括一种或多种单独的调节剂)以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量递送到体内，因而延长所述植入物的使用期限。本文所使用的术语“引导”和“指引”表示减少和增加所述局部生物响应的各方面以及全部消除各方面。
100所示的方法中，将第一递送系统置于所述哺乳动物体外，与所述植入物相邻(方块110)。所述第一递送系统可包括一种或多种乳膏、凝胶、软膏、喷雾器、贴片、绷带插入物、微针阵列、注射器等。所述递送系统还可包括一种或多种辐射源(如光源、超声源、电源、磁源、热源、和/或冷源)和压力源(用于例如激光诱导的压力递送)。
所述递送系统为贴片或绷带插入物时，将所述递送系统置于所述机体外并与所述植入物相邻，包括将所述贴片或绷带插入物应用在与所述植入物相邻的所述机体外表面(如，其内存在所述植入物的机体区域的表皮)。放置经皮(即通过未破损的皮肤)递送组织响应调节剂的乳膏、凝胶、软膏、或其他相似制品涉及将所述制品应用到所述机体的外表面。所述递送系统为例如喷雾器或注射器时，将所述递送系统置于邻近所述植入物的所述机体外，涉及将所述系统放置在适当的位置以喷洒材料到所述皮肤或注射材料到所述皮肤内或穿过所述皮肤。将辐射源或压力源置于适当的位置以使所述放射或压力递送到邻近所述植入物的皮肤组织。
所述递送系统包括有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的组织响应调节剂。本文中术语“组织响应调节剂”表示增加、减少或消除一种或多种所述组织响应的物质或机体现象。在本实施方式中，选择的所述组织响应调节剂能阻止或最小化会妨碍分析物对所述植入物的可利用性或会限制所述植入物的使用期限的生物响应，或者能增加延长所述植入物的使用期限的生物响应。
所述组织响应调节剂可包括例如，一种或多种胶原抑制剂、抗纤维剂、血管新生剂、血管生成剂、促血管扩张剂、免疫抑制剂、抗增殖剂、抗迁移剂、抗炎剂、血管舒张剂、抗组胺剂、抗蛋白结垢剂、合成分子、生物方法生产的分子、渗透促进剂、基因治疗剂、干细胞、哺乳动物细胞、药物等。所述组织响应调节剂可包括可见光、其他波长的光、超声、热、电子脉冲、磁场、磁脉冲、和其组合。
组织响应调节剂具体例子包括阿司匹林、伊马替尼、塞来昔布、罗非昔布、依他昔布、转化生长因子β3、白介素10、甘露糖-6-磷酸、可的松、强的松、地塞米松、布洛芬、色甘酸钠、氢溴酸常山酮、曲尼司特、吡非尼酮(perfenidone)、D-青霉胺、1-丁酰基甘油、腺苷、甲氨蝶呤(methrotrexate)、霉酚酸酯、他克莫司、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素、咪唑硫嘌呤、氯沙坦钾、丝裂霉素C、双氯芬酸、地塞米松、酮洛芬(ketoprofane)、前列腺环素(prostscylin)、硝苯地平、氯雷他定、奈多罗米、洗涤剂、组织坏死因子和/或其抑制剂、血小板衍生生长因子、这些分子的一部分、正义或反义分子、和其组合。上述列表不是穷尽的；此外，未命名的组织响应调节剂预期在权利要求的方法中有效。
所述组织响应调节剂以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量从所述递送系统递送到体内(方块120)。所述组织响应调节剂可经皮(通过未破损的皮肤)递送和/或通过邻近所述植入物的皮肤组织注射入所述机体。
例如，所述递送系统可为包括组织响应调节剂的贴片，所述调节剂通过所述表皮扩散到所述机体中并扩散到所述植入物上和/或周围。或者或此外，所述贴片可包括微针阵列，且所述组织响应调节剂通过所述微针注射入邻近所述植入物的皮肤组织中。所述组织响应调节剂可利用皮下针、导管、或其他注射设备通过乳膏、凝胶、软膏或喷雾器经皮递送或注射到所述植入物的区域，注意避免所述植入物。
所述组织响应调节剂不通过外科手术从所述递送系统递送，即其不通过切口递送，并且所述递送系统所含的材料不与所述植入物在该植入物插入所述机体的同时递送。本方法中，所述组织响应调节剂与所述植入物分开递送，且迟于该植入物递送。
所述组织响应调节剂以低水平递送(如以低剂量)，因为所述组织响应调节剂不是用于实现全身水平而是旨在达到合适的局部水平以指引所述机体对所述植入物的局部组织的生物响应。提供的所述组织响应调节剂含量能有效指引所述组织-植入物界面和直到所述植入物数厘米外的组织构造、血管分布、胶原含量、蛋白沉淀、细胞活性、和/或其他组织特征。该含量低于通常递送系统剂量。例如，通过环氧化酶抑制方法起作用的抗炎剂和抗血小板分子剂阿司匹林，通常以325mg阿司匹林/80kg体重的治疗水平全身递送。阿司匹林到一般大小的电化学传感器植入物区域的局部递送剂量为给予达到相同局部浓度的全身递送剂量的约1/1000-1/10000。
组织响应调节剂的递送可被诸如电穿孔、离子透入法、超声促渗、激光诱导的压力、渗透促进剂递送等的过程辅助。除了所述组织响应调节剂，所述递送系统可包括有效靶向递送所述组织响应调节剂到体内特定位置的和/或有效调节机体对所述组织响应调节剂摄取的材料。例如，可与所述组织响应调节剂一同包括细胞特异性粘附分子或其他特异粘附分子(如靶向粘附间隙空间的胶原或蛋白聚糖)以实现靶向递送所述组织响应调节剂到特定位置如所述真皮或皮下组织。在其他替代方案中，所述材料可调节进入血流内、特定细胞类型内、特定结构内(如胶原束)和/或进入或通过表皮、真皮和或皮下的摄取。
除了与所述组织响应调节剂的递送有关的材料和功能，所述递送系统还可包括与所述植入物的活性有关的组件。例如，所述植入物为设备时(如传感器或泵)，所述递送系统可包括一种或多种组件如光照器、检测器、信号接受器、信号传输器、能量储存组件、数据储存组件等。
在本实施方式中，其中所述机体对所述植入物的局部生物响应被引导以延长所述植入物的使用期限，通常采用第二(第三、第四等)递送系统。在所述第一递送系统提供的组织响应调节剂失去其有效性之前，将所述第二递送系统置于体外且邻近所述植入物(方块140)，并且所述第二组织响应调节剂从所述第二递送系统中递送入体内(方块150)。所述第二递送系统可包括相同或不同的组织响应调节剂(包括一种或多种单独的调节剂)有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应。所述第二组织响应调节剂与所述第一组织响应调节剂类似，为非外科手术递送。
在放置所述第二递送系统前可移除所述第一递送系统(方块130)。例如，所述递送系统包括贴片时，放置第二贴片前移除所述第一贴片。当所述第一递送系统为局部制剂如乳膏时，递送第二组织响应调节剂前不需要洗净所述乳膏。通常第二递送系统会包括与所述第一系统相同的组织响应调节剂，但从体外递送所述组织响应调节剂的优点在于所述组织响应调节剂和/或其递送方式可改变或与其他组织响应调节剂和/或递送方式结合以优化引导机体对所述植入物的响应。
图2的流程图为按照本发明，引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法的另一个实施方式。在本实施方式中，组织响应调节剂以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量递送到体内以协助机体和/或所述植入物为移除该植入物做准备。
如200所示的方法，将包含有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的第一组织响应调节剂的第一递送系统置于邻近所述植入物的所述哺乳动物体外(方块210)。所述第一递送系统可如上面方法100所述，选择所述组织响应调节剂协助移除所述植入物。
所述组织响应调节剂以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量从所述第一递送系统递送到体内(方块220)。所述组织响应调节剂的递送可如上述方法100所述进行。所述植入物在体内保持期间，没有如上述和100所示的实施方式引导所述机体对该植入物的局部生物响应时，发现本实施方式特别实用。例如，本实施方式中的组织响应调节剂可为旨在减少所述植入物区域的血管化以降低其移除期间的出血的药物或其他治疗方法。其也可为有效减少所述植入物周围形成的胶原以限制会随着该植入物一起被移除的组织量的药物或其他治疗方式。
有时在所述组织响应调节剂已从所述第一递送系统中递送到体内后，所述植入物从体内移除(方块230)，通常通过外科手术方式(即体内产生切口并通过该切口移除所述植入物)。预期第二(第三、第四等)递送系统可在移除所述植入物前按需使用。
图3的流程图为按照本发明，引导哺乳动物机体对植入物的局部生物响应的方法的一个实施方式，其中所述方法用于协助该哺乳动物体为插入植入物做准备。
如300所示的方法，包含有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的第一组织响应调节剂的第一递送系统位于体内确定用于接受所述植入物的部位毗邻的所述哺乳动物体外(方块310)。所述第一递送系统可如上述方法100所述。
所述组织响应调节剂以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量从所述递送系统递送到体内(方块320)。所述组织响应调节剂的递送为非外科手术的且可如上述方法100所述进行。
按需移除所述递送系统(方块330)，并将所述植入物置于体内确定用于接受所述植入物的部位(方块340)。通过在所述植入物前递送组织响应调节剂到体内，可引导机体对所述植入物的局部生物响应以最小化或避免机体对该植入物的不良响应或起始或提高所需的响应。
在另一个实施方式中，吸引和/或包含所述组织响应调节剂的材料可植入体内与所述植入物相邻，且然后所述组织响应调节剂可递送到所植入的材料中。在经皮或使用微针递送组织响应调节剂的情况中，所述组织响应调节剂会扩散并集中在所植入的材料中。在使用皮下针或导管注射组织响应调节剂的情况中，所述组织响应调节剂可直接注射到所植入的材料中。所植入的材料作为所述组织响应调节剂的储器，使其随时间释放到所述植入物区域。
本发明另一方面为哺乳动物体内长期使用的植入系统。图4描述了根据本发明的一个所述系统实施方式，显示了置于体内的植入物410和置于体外的非外科手术递送工具420的横截面图，所述420用于通过机体的表皮432递送组织响应调节剂422。组织响应调节剂422有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应。
植入物410可为适于插入哺乳动物体内的任何设备或材料。植入物410需要足够小从而由其植入引起的组织替代和急性炎症可最小化。植入物410可设计为在其运行期限结束时留在体内且可具有设计以维持所述植入物的位置和指向性不变的特征。植入物410如图4所示置于真皮434中，但本领域普通技术人员会理解可用体内其他位置(如所述植入物可置于下皮、皮下组织、皮下脂肪、真皮、皮层内位置、和皮下位置的一种或多种之中)。
例如，植入物410可为传感器(如，分析物、电流、力学和/或温度传感器)、药物递送设备、泵、芯片、和其组合。
在此说明性实施方式中，植入物410为含葡萄糖结合物质的葡萄糖传感器。所述感应材料悬浮在、包含于、附于含抗炎药或其他组织响应调节药物的水凝胶中、或与其混合。将合适量的该混合物通过皮下针或通过递送该混合物到真皮的微针贴片植入体内。在愈合过程期间(如接下来的3-7天)，所述可生物吸收的水凝胶溶解并被机体吸收，将感应材料留在所述真皮或皮下组织中的原位。
用于通过所述哺乳动物的表皮递送组织响应调节剂的非外科手术递送工具420可为例如乳膏、凝胶、软膏、喷雾器、贴片、绷带插入物、微针阵列、注射器、其组合等。所述非外科手术的递送工具还可包括一种或多种辐射源(如光源、电源、磁源、热源、冷源)和压力源(用于例如激光诱导的压力递送)。
在此说明性实施方式中，所述非外科手术的递送工具为贴片420，如图4的测试图和图5的俯视图所示。所述图中使用类似的参考编号表示类似的部分。贴片420包括置于所述贴片的治疗部分424的组织响应调节剂422。贴片420还包括给治疗部分424提供支持的背衬部分426。
组织响应调节剂422可为单一调节剂或调节剂组合。组织响应调节剂422可包括例如，胶原抑制剂、抗纤维剂、血管新生剂、血管生成剂、促血管扩张剂、免疫抑制剂、抗增殖剂、抗迁移剂、抗炎剂、血管舒张剂、抗组胺剂、抗蛋白结垢剂、代谢抑制剂、合成分子、生物方法生产的分子、渗透促进剂、基因治疗剂、干细胞、哺乳动物细胞、药物、和其组合。
所述组织响应调节剂可包括光、热、电子脉冲、磁场、磁脉冲、和其组合。
组织响应调节剂具体例子包括阿司匹林、伊马替尼、塞来昔布、罗非昔布、依他昔布、转化生长因子β3、白介素10、甘露糖-6-磷酸、可的松、强的松、地塞米松、布洛芬、色甘酸钠、氢溴酸常山酮、曲尼司特、吡非尼酮(perfenidone)、D-青霉胺、1-丁酰基甘油、腺苷、甲氨蝶呤(methrotrexate)、霉酚酸酯、他克莫司、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素、咪唑硫嘌呤、氯沙坦钾、丝裂霉素C、双氯芬酸、地塞米松、酮洛芬(ketoprofane)、前列腺环素(prostscylin)、硝苯地平、氯雷他定、奈多罗米、洗涤剂、组织坏死因子和/或其抑制剂、血小板衍生生长因子、这些分子的一部分、正义或反义分子、和其组合。上述列表不是穷尽的；此外，未命名的组织响应调节剂预期在所述系统中有效。
所述递送工具还可包括有效靶向递送所述试剂到体内具体位置或调节机体对所述治疗剂的摄取的材料。所述递送工具还可包括与所述植入物有关或相互作用的组件。例如，所述递送工具可包括光照器、检测器、信号接受器、信号传输器、能量储存组件、数据储存组件、和其组合。
在本实施方式中，所示贴片420包括六个光照器425和两个检测器427，其一起组成能传输调查信号到传感器410中并接受传感器信号响应的调查器。本领域技术人员将理解准确数量的光照器和检测器对本发明的实施不重要。
例如，传感器410的调查器为光学的时，光照器425可包括LED(发光二极管)或激光器二极管或其他光源，且检测器427可包括检测传输或反射光(吸收光谱)或发射光(荧光)的滤波p/n二极管。所述LED可为NIR(近红外)区域内的滤波微LED。该LED有效发光穿透皮肤。在上述说明性葡萄糖传感器中，结合葡萄糖的化学物在不同波长发出荧光或吸收与结合所述感应介质的葡萄糖量成比例的特定NIR区域。所述荧光或吸收的NIR光穿过皮肤回传并由排列在所述贴片中的滤波p/n二极管检测。
在另一实施方式中，所述调查器可包括电压电源(如所述光照器一样)用于提供信号源；可与传感器一起操作的天线用于传输源信号到所述传感器并接受来自其的信号；可与所述电压电源一起操作的第一和第二频率过滤器(如所述检测器一样)用于接受来自其的源信号并提供第一和第二参考信号；分别接受所述调查器信号和所述第一和第二参考信号的第一和第二倍增器用于接受所述第一和第二产物信号；第一和第二调查器用于接受所述第一和第二产物信号并提供表明所述传感器压力的信号。所述调查器还可包括接受延迟调查信号和所述第一和第二参考信号的第三和第四倍增器并提供来自其的第三和第四产物信号，且第三和第四调查器用于分别接受所述第三和第四产物信号，并提供表明所述传感器温度的信号。
在如图4和5所示的发明实施方式中，光照器425和检测器427为贴片420的组成部分。在另一实施方式中，所述调查器的一部分可包括在所述递送工具中，而其他部分与所述传感器分开植入但与其相邻。例如，所述检测器可与所述贴片相关联，且所述光照器部分可毗邻所述传感器植入；然而，位置可颠倒，即所述检测器邻近所述传感器且所述光照器与所述贴片相关联。或者，所述光照器和所述检测器可都不与所述贴片关联。本发明允许所述组件的构型变化。
控制器(未显示)也可与贴片420相关联。所述控制器接受来自所述调查器的信号、进行信号分析、并计算所述分析物浓度。
贴片420可包括微针阵列或组织响应调节剂洗脱通道。或者，贴片420可包括经皮递送制剂如包括组织响应调节剂422的乳膏、凝胶、或软膏。如上所述，微针和经皮递送制剂还可作为独立递送工具。
贴片420应为一次性的。其包含足够的组织响应调节剂以持续特定的应用时间。一旦所述组织响应调节剂耗尽，通过仪器或内置的信号提醒用户更换该贴片。预期需要多个贴片以实现所述植入物的长期使用。
实施例
以下实施例用于说明而非限制本发明。
实施例1
皮肤准备
传感介质插入
愈合后贴片
传感器维持贴片组装
移植贴片
将含300-750μg倍他米松、3.5mg/gm新霉素碱、10,000单位/gm多粘菌素B、和0.5％醋酸氢化可的松5mg(0.5％)的0.75cm x 2cm矩形备皮贴片置于皮肤上植入位置上方，其通过覆盖所述贴片底部表面的粘合剂附于皮肤。所述药物包含在所述粘合剂部分中，且接下来的12-24小时中药物扩散透过所述皮肤。所述备皮贴片在邻近一边处还有1-2mm的孔用于引导所述植入过程。含分析物感应化学制品如伴刀豆球蛋白A和右旋糖苷、或苯基硼酸衍生的水凝胶骨架或其他可逆的配体结合分析物对的分析物感应介质，如0.5mm x 10mm的杆状pHEMA水凝胶植入物用注射器通过所述引导孔插入表皮下0.5-5.0mm的真皮或皮下组织。移除所述备皮贴片，并清理所述皮肤。将含25mg的1％重量/体积的昔多芬或其他一氧化氮合酶抑制剂、10mg的2.5％-25％L-精氨酸、和/或2.5mg雌二醇的1.5-3cm圆形局部药物插入后愈合贴片置于皮肤上植入位置上方，其通过覆盖所述贴片底部表面的粘合剂附于皮肤。这些药物或试剂可包含在整个表面粘合剂中、部分所述表面粘合剂中、或在植入物上方的规定表面上具有多孔的贴片中的机械储器中，并且所述药物透过皮肤扩散以实现有效的局部浓度来促进植入物组织内生长和愈合期间受控的新血管形成、血管通透性，和对巨噬细胞过度活性的控制。所述贴片保持原位24-48小时，然后移除。将包括药物递送界面和电子信号调查组件(如，发光二极管和滤波荧光发光二极管)的传感器维持贴片组装置于所述植入物位置的上方。所述药物递送组件提供例如将所述贴片附于皮肤上的粘合剂。所述药物递送组件含125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或5％重量/重量的卤夫酮，和100mg的2.5％-25％L-精氨酸，分别抑制胶原胶囊形成和维持足够的血管扩张。此贴片留在所述皮肤中5-15天，此期间所述调查器收集来自所述植入物的数据。5-15天后，移除所述贴片并分离所述两种组件。弃去所述药物递送组件，并在所述电子信号调查组件上组装新的药物递送组件，然后将所述组装置于所述植入物上方。然后恢复分析物感应介质调查器。只要需要，这些步骤可重复。在所植入的分析物感应介质的运行寿命结束时，将含50-150mg 0.1％地塞米松的外植制剂贴片置于所述分析物感应介质植入物位置之上并使其保持原位3天。然后移除该贴片，且所述分析物感应介质被安全移植。
实施例2
皮肤准备
传感介质插入
传感器维持贴片
在可植入分析物传感器(如，葡萄糖、乳酸盐、丙酮酸盐、甘油、尿素)植入前，将备皮贴片置于皮肤上将来的植入位置6-24小时。所述备皮贴片包含50-150mg的0.1％地塞米松，其以足够实现直径0.5cm-4.0cm和深度0.05cm-1.0cm的区域中局部浓度0.05-20.0mg/kg的速率释放。所述贴片还包括临时皮肤着色剂，如2-羟基-1，4萘醌(也称为指甲花染料(Henna))，其扩散入皮肤以划分出直接暴露于地塞米松的区域。或者，广泛选择临时转移纹身墨水(temporary transfertattoo inks)用作所述备皮贴片的临时着色剂。用作临时皮肤着色剂的另一种替代物是聚维酮碘(Betadine
Figure BPA00001498897100121
)，其也可对准备中的皮肤消毒以用于注射、切开或其他皮肤屏障的计划穿孔。指示所述植入物区域的另一替代着色剂是仅在UV光下可见的物质如荧光素钠，其广泛使用且被认为是安全的经皮肤标记。2-24小时后，移除所述备皮贴片并植入所述分析物传感器。或者，植入可在移除所述预植入贴片前进行从而不需要着色剂，或者单独应用所述贴片可用记号笔或其他工具在放置贴片前标记所述皮肤。
所述分析物感应介质通过注射器样的注射系统植入所述皮肤外表面以下0.05-1.0cm深处。由所述备皮贴片递送且在自然光或UV光下在皮肤上保持可见的皮肤着色剂用作所述植入物位置的可见引导。传感介质植入的区域与所述着色剂划分的接受地塞米松的皮肤区域一致，所述地塞米松从所述备皮贴片中递送。
传感介质插入后立即将称作插入后愈合贴片的第二贴片应用在所述植入物上，其递送0.01-3％双氯酚酸钠、3.5mg/gm新霉素碱、10,000单位/gm多粘菌素B、和0.5％醋酸氢化可的松5mg(0.5％)。所述插入后愈合贴片在直径0.5cm-4.0cm和深度0.05cm-1.0cm的区域释放所含物。所述插入后愈合贴片留在原位3-7天，之后移除。
移除所述插入后愈合贴片后，用温和洗涤剂清洗所述分析物感应介质区域的皮肤表面以移除表面的油并用水彻底冲洗。用外用酒精擦拭所述区域并使其空气干燥。然后将第三种贴片类型，传感器维持贴片应用于所述皮肤表面的所述分析物感应介质位置上方。所述传感器维持贴片含5％重量/重量的卤夫酮或125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸以抑制胶原合成和阻止所述分析物感应介质内或周围的胶原胶囊形成。所述传感器维持贴片还包括用于所述传感器和射频通信的光学调查器的电子器件。所述传感器维持贴片放置后，患者进行2点毛细管血糖校准，并开始记录读数。每7天进行贴片替换程序。移除旧的传感器维持贴片；用温和洗涤剂清洗所述区域、用水彻底冲洗、干燥、用外用酒精擦拭、并使其空气干燥。然后将新的替代传感维持贴片应用于所述植入物上方，并进行毛细管血糖校准。然后恢复收集分析物测量结果。所述传感器维持贴片替代程序在所插入的传感器的整个使用期限中每7天进行一次。
所述分析物感应介质的使用期限过后，移除所述传感器维持贴片，并清洗所述区域，冲洗，并用消毒剂擦拭。然后通过最小切口移除所述分析物感应介质。为了继续进行分析物测量，可依照上述程序在不同位置植入新的分析物感应介质(包括应用备皮贴片)。所述新的分析物感应介质可距离第一传感器2cm外植入。这整个程序可重复需要的次数以替换使用期限到期的传感器。这整个程序还可重复需要的次数以插入多种分析物传感器。
实施例3
分析物感应介质插入
植入后愈合贴片
传感器维持贴片
含分析物感应化学制品如伴刀豆球蛋白A和右旋糖苷、或苯基硼酸衍生的水凝胶骨架或其他可逆的配体结合分析物对的分析物感应介质，如0.5mm x 10mm的杆状pHEMA水凝胶植入物用注射器或导管植入表皮下0.5mm-5mm的真皮中。含25mg的1％重量/体积的昔多芬或其他一氧化氮合酶抑制剂、10mg的2.5％-25％L-精氨酸、和/或2.5mg雌二醇的1.5-3cm圆形局部药物插入后愈合贴片置于皮肤上植入位置上方，其通过覆盖所述贴片底部表面的粘合剂附于皮肤。这些药物或试剂可包含在整个表面粘合剂中、部分所述表面粘合剂中、或在植入物上方的规定表面上具有多孔的贴片中的机械储器中，并且所述药物透过皮肤扩散以实现有效的局部浓度来促进植入物组织内生长和愈合期间受控的新血管形成、血管通透性，和对巨噬细胞过度活性的控制。所述贴片保持原位24-48小时，然后移除。
该阶段后，将含药物递送界面(如乳膏、软膏、微针、离子电渗电极和药物储器)和电子信号调查界面(如，发光二极管和滤波荧光发光二极管)的传感器维持贴片置于所述植入物位置的上方。所述药物递送组件含100mg的L-精氨酸、和125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或100mg 5％重量/重量的卤夫酮。L-精氨酸维持通过所述植入物内新生成的微血管的血流，且低剂量的甘露糖-6-磷酸或卤夫酮抑制过量1型胶原胶囊形成，否则其会降低分析物向所述传感器的扩散。此贴片留在所述皮肤中3-14天，此期间所述调查器收集来自所述植入物的数据。3-15天后，移除并弃置所述传感器维持贴片，并将另一传感器维持贴片置于所述植入物位置上方，并继续所述传感器植入物的调查。只要需要，这些后续步骤可重复。
实施例4
分析物感应介质插入
植入后愈合
仅调查
移植贴片
含分析物感应化学制品如伴刀豆球蛋白A和右旋糖苷、或苯基硼酸衍生的水凝胶骨架或其他可逆的配体结合分析物对的0.5mm x 10mm杆状水凝胶植入物用注射器或导管植入表皮下2-3mm的真皮中。将插入后愈合贴片应用于所述植入物上，其递送25mg的17B雌二醇、0.01-3％双氯酚酸钠、NSAID(非甾体抗炎药)、3.5mg/gm新霉素碱、10,000单位/gm多粘菌素B、和0.5％醋酸氢化可的松5mg(0.5％)。所述植入后愈合贴片在直径0.5cm-4.0cm和深度0.05cm-1.0cm的区域释放所含物。所述植入后愈合贴片留在原位3-7天，之后移除。移除所述插入后愈合贴片后，用温和洗涤剂清洗所述植入物区域的皮肤表面以移除表面的油并用水彻底冲洗。
该愈合期后，调查贴片(含发光二极管和滤波检测器发光二极管、微处理器、电源、和RF通信模块，用于荧光检测)置于所述植入物位置上的皮肤并使其保持原位30-180天。所述调查贴片可用每5-15天补充的粘合剂或带子或其他工具保持原位以使所述贴片靠住所述皮肤表面。此时间内连续从所述植入物中收集数据。
如果使用粘合剂，5-15天后移除所述调查贴片并用新的粘合组件替换所述粘合组件，并将所述调查贴片放回所述植入物上的皮肤。此过程可在所述植入物使用期限内按需要的次数重复。
所述植入物的运行期限到期时，将含0.05％氯倍他索17-丙酸盐的乳膏或软膏应用于所述植入物上的皮肤，每天2-3次持续24-72小时以使组织为移植作准备。这促进所述植入物的血行阻断。然后移除所述植入物。
实施例5
皮肤准备
分析物感应介质插入
调查
移植贴片
含轻度到中度效力类固醇如0.25％肤轻松或1％醋酸氢化可的松的皮肤准备乳膏或软膏应用于稍后移植分析物感应介质的直径1-4cm的皮肤区域。所述乳膏或软膏的应用每4-6小时重复，持续至少24小时。移除所述乳膏或软膏并将所述分析物感应介质置于所述表皮下0.5mm-10mm的真皮内。接下来7-10天，所述植入物在原位愈合。该愈合期后，将调查贴片(含发光二极管和滤波荧光发光二极管、微处理器、电源、和RF通信模块，用于荧光检测)置于所述植入物位置上的皮肤并使其保持原位30-180天。所述调查贴片可用每5-15天补充的粘合剂或带子或其他工具保持原位以使所述贴片靠住所述皮肤表面。此段期间连续从所述植入物中收集数据。如果使用粘合剂，5-15天后移除所述调查贴片并用新的粘合组件替换所述粘合组件，并将所述调查贴片放回所述植入物上的皮肤。此过程可在所述植入物使用期限内按需要的次数重复。
所述植入物的运行期限到期时，将含0.05％氯倍他索17-丙酸盐的乳膏或软膏应用于所述植入物上的皮肤，每天2-3次持续24-72小时以使组织为移植作准备。这促进所述植入物的血行阻断。然后移除所述植入物。
实施例6
皮肤准备
分析物感应介质插入
插入后愈合
传感器维持贴片
移植贴片
将含300-750μg倍他米松的0.75cm x 2cm矩形备皮贴片置于植入位置上方的皮肤上，其通过覆盖所述贴片底部表面的粘合剂附于皮肤。所述药物包含在部分所述粘合剂中，且接下来的12-24小时中药物扩散透过所述皮肤并在所述组织下达到0.1-1.0μg/mL重量/体积的真皮浓度。所述制剂可包括载体和渗透添加剂以促进渗透。在准备将所述植入物放入所述组织中时，倍他米松阻断急性炎症响应的某些部分。所述皮肤制剂贴片在邻近一边处还有1-2mm的孔用于引导所述植入过程。然后用注射器或导管通过所述引导孔将所述分析物感应介质插入表皮下0.5-5.0mm的真皮或皮下组织。然后移除所述备皮贴片。将含促进愈合的25mg17B雌二醇以及抑制所述急性炎症响应其他方面的少量非甾体抗炎化合物的第二贴片即插入后愈合贴片，应用在植入位置上方。该备皮贴片留在原位24小时，然后移除。然后接下来7-10天，所述植入物在原位愈合。这段时间中，发生组织内生长、新血管形成、和组织改性。
愈合期后，将包括药物递送界面(如乳膏、软膏、微针、离子电渗电极和药物储器)和电子信号调查组件(如，发光二极管和滤波荧光发光二极管)的传感器维持贴片置于所述植入物位置的上方。所述药物递送组件提供将所述贴片附于皮肤上的粘合剂。所述药物递送组件含125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或5％重量/重量的卤夫酮，和100mg的2.5％-25％L-精氨酸，分别抑制胶原胶囊形成和维持适当的血管扩张。此贴片留在所述皮肤中5-15天，此期间所述调查器收集来自所述植入物的数据。
5-15天后，移除所述贴片并分离所述两种组件。弃去所述药物递送组件，并在所述电子信号调查组件上组装新的药物递送组件，然后所述组装置于所述植入物上方。然后恢复分析物感应介质调查器。只要需要，这些步骤可重复。
在所植入的分析物感应介质的运行期限结束时，将含50-150mg的0.1％地塞米松的外植制剂贴片置于所述分析物感应介质植入物位置之上并使其保持原位3天。然后移除该贴片，且所述分析物感应介质被安全移植。
实施例7
皮肤准备
插入
光治疗
调查/维持
移植贴片
将含0.05％倍他米松或1％醋酸氢化可的松的皮肤准备乳膏或软膏应用于稍后移植分析物传感器的直径1-4cm的皮肤区域。每6小时重复应用，持续24-48小时。然后如上述其他实施例所述的分析物感应介质用注射器或导管植入表皮下0.5-5mm的真皮中。然后将含发光二极管或激光以提供局部光治疗的粘合带应用于植入区域上方的植入后皮肤。含波长为510-543、594-599、626-639、640-670、842-872、和1049-1082纳米和输出功率为50-500mW的一组6-48个LED光子的贴片置于所述植入区域上方。每天给予1-3次2-15J/cm2治疗以减少炎症并减少伤口愈合环境中有害的活性氧簇。或者可用890纳米的非相干光，其引导巨噬细胞传送抑制信号以使成纤维细胞活性平稳。或者或此外，可使用抑制环加氧酶(COX)和前列腺素E(2)(PGE(2))的625-635nm的光源以减少活性氧簇并促进糖尿病伤口愈合。抑制COX和(PGE(2))能保护细胞在特殊病理生理条件下(炎症和氧化应激)免受细胞损伤。或者或此外，可使用1072nm的光源，已显示其能上调化学保护性物质生成(如诱导型(indicible)一氧化氮合酶)。具体的光治疗取决于伤口愈合阶段和外来体响应(如最初可使用抗炎625-635nm光，之后随着所述外来体反应发生，可使用890nm光以平稳成纤维细胞活性和1072nm光以提高NO产量)。该治疗有助于所述植入位置的植入物愈合并持续进行48-72小时。
治疗后，放置含5％重量/重量的卤夫酮或125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸的传感器维持贴片以抑制胶原合成和阻止所述分析物感应介质内或周围的胶原胶囊形成。所述传感器维持贴片还包括用于所述传感器和射频通信的光学调查器的电子器件。该阶段后，将包括药物递送界面(如乳膏、软膏、微针、离子电渗电极和药物储器)和电子信号调查界面(如，发光二极管和滤波荧光发光二极管)的第二贴片置于所述植入物位置的上方。所述药物递送组件含100mg的L-精氨酸、和125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或卤夫酮。L-精氨酸维持通过所述植入物内新生成的微血管的血流，且低剂量的甘露糖-6-磷酸或卤夫酮抑制过量胶原胶囊形成以优化分析物扩散。此贴片留在所述皮肤中3-14天，此期间所述调查器收集来自所述植入物的数据。
5-15天后，移除并弃置所述传感器维持贴片，并将另一调查/药物贴片置于所述植入物位置上方，并继续所述传感器植入物的调查。只要需要，这些后续步骤可重复。
具有多波长LED簇的上述相同贴片可通过外置设备(蜂窝电话、手持设备、手表、计算机或其他设备)控制以激活某些LED并关闭其他LED从而改变递送波长和/或光治疗强度。
实施例8
插入
愈合光治疗
调查和维持治疗
电化学葡萄糖传感器植入皮下。植入后1-3周中，组织响应调节剂以特定波长和强度的光形式从便携手持设备每天递送1-3次，每次0.5-3.0分钟。所述设备与贝美研究(Biolux Research)公司的发光二极管光治疗设备的小型版类似。由患者给予治疗，所述患者每天以1-50mW/cm2的能量密度将所述设备的发光部分紧靠所述植入物区域的皮肤持续0.5-3.0分钟。覆盖所述植入物的皮肤表面的总剂量为6-20J/cm2。此光治疗方案加速愈合并改善血管再生。任选地，每天在所述植入物区域应用两次氧化银乳膏以加速伤口愈合。1-3周的局部光治疗和氧化银乳膏应用后，所述传感器已在所述组织中充分愈合，并可进行分析物测量。将手持RFID(射频鉴定)和无线电池充电设备放置成接触所述植入物上方的皮肤(可为与上述从中递送光治疗的设备相同的设备)。所述植入物向所述手持设备发送信号且其内置电池无线充电。
最初使用后和之后的每周进行一次校准程序，所述程序需要患者用传统手指刺入法测量毛细管血糖并将该数据输入所述手持设备。然后所述手持设备将所述传感器信号转换为血糖读数显示给患者。该患者想采集血糖读数时，可将该手持设备保持在所述皮肤旁。
维持光治疗可每周递送给所述植入物区1-7次，每次0.5-10分钟以确保所述组织-传感器界面的完整性维持在适于生成反映血糖读数的传感器信号的条件中。如果需要连续的血糖监控而不是所述手持设备可进行的频繁检查(如夜间用于胰岛素依赖性儿童)，患者可将RFID贴片附于所述植入物区域，所述贴片会将来自所述电化学传感器的信号无线传输到手持设备上。
实施例9
植入药物泵
愈合贴片
将完全可植入的药物泵植入皮下。任选地，NSAID和子宫素(utercalin)微球邻近所述泵的出口植入。应用含25mg的17B雌二醇、0.01-3％双氯酚酸钠、NSAID、3.5mg/gm新霉素碱、10,000单位/gm多粘菌素B、和0.5％醋酸氢化可的松5mg(0.5％)的植入后愈合贴片。该贴片留在原位24小时，然后移除。所述贴片递送药物和所述植入的微球递送药物治愈并限制所述泵出口周围的组织以阻止外来体响应阻塞该出口。通过用含125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或5％重量/重量的卤夫酮、和100mg的2.5％-25％L-精氨酸的维持贴片替换所述贴片维持泵出口周围组织的情况。所述维持贴片可周期性替换。
应注意，通过个体接受所述植入物，所有植入设备都经历宿主响应。因此，本发明描述的方法和系统可与生物或化学传感器、微机械传感设备、热传感设备、体外网络微装置、和假体植入物一起使用。
虽然本文所述的本发明实施方式目前认为是优选的，可进行各种改变和改进而不背离本发明的精神和范围。本发明的范围由所附权利要求书限定，在等价形式的含义和范围内的所有改变和改进包括在本发明范围内。

Claims (25)

1.一种引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法，所述方法包括：将第一递送系统置于体外并与所述植入物相邻，所述第一递送系统包括有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的第一组织响应调节剂；和以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量将所述第一组织响应调节剂从所述第一递送系统递送到体内，其中所述第一组织响应调节剂为非外科手术递送。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：将第二递送系统置于体外并与所述植入物相邻，所述第二递送系统包括有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的第二组织响应调节剂；和以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量将所述第二组织响应调节剂从所述第二递送系统递送到体内，其中所述第二组织响应调节剂为非外科手术递送。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：在将所述第二递送系统置于体外且与所述植入物相邻前移除所述第一递送系统。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物置于体内，与所述机体外表面相邻。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物完全封闭在体内。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述将第一递送系统置于所述机体外并与所述植入物相邻包括将所述第一递送系统应用在与所述植入物相邻的所述机体外表面。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述从第一递送系统递送所述第一组织响应调节剂到体内包括经皮递送所述第一组织响应调节剂。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述从第一递送系统递送所述第一组织响应改性剂到体内包括从所述递送系统通过与所述植入物相邻的皮肤注射所述第一组织响应调节剂到体内。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一递送系统选自下组：乳膏、凝胶、软膏、喷雾器、贴片、绷带插入物、微针阵列、注射器、和其组合。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一递送系统包括一种或多种辐射源和压力源。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一组织响应调节剂选自下组：胶原抑制剂、抗纤维剂、血管新生剂、血管生成剂、免疫抑制剂、抗增殖剂、抗迁移剂、抗炎剂、血管舒张剂、抗组胺剂、抗蛋白结垢剂、合成分子、生物方法生产的分子、基因治疗剂、干细胞、哺乳动物细胞、药物、和其组合。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一组织响应调节剂选自下组：可见光、其他波长的光、超声、热、电场、电子脉冲、磁场、磁脉冲、和其组合。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一递送系统还包括有效靶向递送所述组织响应调节剂到体内具体位置的材料。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一递送系统还包括有效调节所述机体对所述组织响应调节剂摄取的材料。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述从第一递送系统递送所述第一组织相应调节剂受选自下组的过程协助：电穿孔、离子透入法、超声促渗、激光诱导的压力、渗透促进剂递送、和其组合。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物置于下皮、皮下组织、皮下脂肪、真皮、皮层内位置、和皮下位置的一种或多种之中。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物选自下组：传感器、药物递送设备、泵、芯片、和其组合。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一递送系统还包括选自下组的组件：光照器、检测器、信号接受器、信号传输器、能量储存组件、数据储存组件、和其组合。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：从所述第一递送系统递送所述第一组织响应调节剂到体内后，从体内移除所述植入物。
20.一种引导哺乳动物机体对植入物的局部生物响应的方法，所述方法包括：将递送系统置于体外并与体内确定用于接受所述植入物的部位相邻，所述递送系统包括有效引导机体对所述植入物的局部生物响应的组织响应调节剂；和以有效引导机体的局部生物响应的量将所述组织响应调节剂从所述递送系统递送到体内，其中所述组织响应调节剂为非外科手术递送。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：移除所述递送系统，并将植入物置于体内确定用于接受所述植入物的部位。
22.一种哺乳动物体内长期使用的植入系统，所述系统包括：植入物[410]；和通过所述哺乳动物机体表皮递送组织响应调节剂[422]的非外科手术工具[420]，所述组织响应调节剂有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应。
23.如权利要求22所述的系统，其特征在于，所述非外科手术递送工具选自下组：乳膏、凝胶、软膏、喷雾器、贴片、绷带插入物、微针阵列、注射器和其组合。
24.如权利要求22所述的系统，其特征在于，所述非外科手术递送工具包括选自下组的组件：调查器、光照器、检测器、信号接受器、信号传输器、能量储存组件、数据储存组件、和其组合。
25.如权利要求22所述的系统，其特征在于，所述组织响应调节剂选自下组：胶原抑制剂、抗纤维剂、血管新生剂、血管生成剂、促血管扩张剂、免疫抑制剂、抗增殖剂、抗迁移剂、抗炎剂、血管舒张剂、抗组胺剂、抗蛋白结垢剂、代谢抑制剂、合成分子、生物方法生产的分子、渗透促进剂、基因治疗剂、干细胞、哺乳动物细胞、药物、和其组合。
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