CN102453019A - 盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化 - Google Patents
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Abstract
盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化采用了锌粉活化方法,并选用复合溶媒作为溶剂,让水解产物及时转移至疏水性溶媒中,避免产物长时间处于酸性环境中。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了4%、5%。
Description
技术领域
本发明提供了锌粉活化方法,并选用复合溶媒作为溶剂,让水解产物及时转移至疏水性溶媒中,避免产物长时间处于酸性环境中。最终该步产品含量、收率得到明显提高。
背景技术
盐酸吉西他滨是美国礼来公司研究的嘧啶核苷类类似物,属于核苷类抗代谢抗肿瘤药物,适用于非小细胞癌、胰癌、膀胱癌及其他实体瘤。其中间体(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯合成反应属于Reformatsky反应,即在锌粉存在下,α-卤代酸酯与醛、酮在四氢呋喃或甲基叔丁醚等溶剂中进行缩合,然后在酸性条件下水解生成β-羟基酸酯或α、β-不饱和酸酯。
发明内容
(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯合成反应中,锌粉经过处理后,活性增强,α-卤代酸酯与醛、酮缩合反应较为顺利,反应结束后,降温,加入适量硅藻土助滤,除去锌粉,有效控制了酸量,用混合溶媒替代单一溶媒,使酸性条件下水解生成的β-羟基酸酯或α、β-不饱和酸酯,及时转移至疏水性溶媒中,避免了产物与酸水长时间接触。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了4%、5%。
具体实施方式
20kg锌粉用1mol/L盐酸溶液180L搅洗15分钟后,立即抽滤,然后用400L去离子水淋洗,抽干,再用无水乙醇40L淋洗,抽干,60℃真空干燥至恒压后用五氧化二磷继续干燥至无水分,备用。
锌粉处理后,加入四氢呋喃及二氯甲烷混合溶媒,加热至回流后,滴加二溴氟乙酸乙酯易与R-甘油醛缩丙酮的四氢呋喃及二氯甲烷混合溶液,维持回流状态,滴加完毕后,继续反应一段时间,冷却,加入适量硅藻土助滤,除去多余锌粉。滤液加入冷冻酸溶液中,搅拌,萃取,分取有机层,减压蒸干溶剂,即得(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯。
Claims (1)
1.盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化其特征在于:锌粉经过处理后,活性增强,α-卤代酸酯与醛、酮缩合反应较为顺利,反应结束后,降温,加入适量硅藻土助滤,除去锌粉,有效控制了酸量,用混合溶媒替代单一溶媒,使酸性条件下水解生成的β-羟基酸酯或α、β-不饱和酸酯,及时转移至疏水性溶媒中,避免了产物与酸水长时间接触。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了4%、5%。
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CN102976958A (zh) * | 2012-12-01 | 2013-03-20 | 张家港市大伟助剂有限公司 | 一种4-甲氧基-β-苯乙胺的制备方法 |
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2010
- 2010-10-21 CN CN2010105169554A patent/CN102453019A/zh active Pending
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