CN102443048A - 五元环肽的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种五元环肽的制备方法,特征是,该制备方法以保护的鸟氨酸为起始原料,先对其羧基端进行保护,脱除氨基端保护后与保护的D-苯丙氨酸缩合,再脱除D-苯丙氨酸的氨基保护基,之后依次与氨基异丁酸、异亮氨酸和反丁烯二酸缩合,将鸟氨酸侧链的氨基保护基脱除,最后与反丁烯二酸端的游离羧基进行分子内关环反应得到五元环肽。本发明所述的合成方法以保护的鸟氨酸为起始原料,先对其羧基端进行保护,脱除氨基端保护后与保护的D-苯丙氨酸缩合,再脱除D-苯丙氨酸的氨基保护基,之后依次与氨基异丁酸、异亮氨酸和反丁烯二酸缩合,将鸟氨酸侧链的氨基保护基脱除,最后与反丁烯二酸端的游离羧基进行分子内关环反应得到五元环肽。
Description
技术领域
本发明涉及一种五元环肽的合成方法,属于化学技术领域。
背景技术
海洋生物种类繁多,其生存环境与陆生生物有着显著的差异。因此,海洋生物具有不同于陆生生物的化学性质。海洋生物中肽类化合物,特别是环肽类化合物,在抗肿瘤、抗病毒、抗菌以及酶抑制剂活性方面显示了巨大的开发潜力。这方面的研究一直是海洋天然产物化学研究中最吸引人、最活跃的领域之一。海鞘属于脊索动物门,在海洋生物中,海鞘是种类较丰富的被囊动物,约有2000多个品种,海鞘中含有许多重要的生理活性物质,是除海绵外具有显著药理活性物质的重要来源。海鞘中含有的肽类化合物以抗肿瘤活性为主。从结构上看,这些肽多数具有大环内酰胺或环酯肽的骨架;有的还含有双键或杂环的局部结构。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足,提供一种五元环肽的合成方法。
按照本发明提供的技术方案,一种具有通式(I)的五元环肽:
其中R1~R6为氢原子、烷基、羟基、羟基烷基、羟基芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、链烯基、炔基、芳基或杂环基团,R7为氢原子、羟基、烷基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基或杂环基团。
所述R1~R6为具有一个或多个取代基的烷基、羟基烷基、羟基芳基、氨基烷基、氨基芳基、环烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基团,所述取代基选自烷氧基、羟基、卤原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。
所述R7为具有一个或多个取代基的氢原子、羟基、烷基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基或杂环基团,所述取代基选自烷氧基、羟基、卤原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。
本发明还保护一种五元环肽的制备方法,特征是,采用以下步骤制备:
(1)向10mmol的N-芴甲氧基羰基-N’-叔丁氧羰基-L-的鸟氨酸中加入4~6mmol的4-二甲氨基吡啶、20~30mmol甲醇,一起溶于20~30mL有机溶剂;在冰水浴的条件下边搅拌边加入10~20mmol二环己基碳二亚胺,加入后继续搅拌0.5~2小时,升温至室温后继续搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将得到的反应液过滤后,将过滤得到的滤液旋干;向旋干后得到的残留物中加入70~100mL乙酸乙酯,再分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,洗涤后得到的有机层用无水硫酸钠干燥4~8h,干燥后的有机层经过滤后在旋转蒸发仪上旋干,得到化合物2;
(2)将化合物2加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,旋干后得到的残留物用硅胶柱进行纯化,得到化合物3;
(3)将化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺,化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、缩合剂和N,N-二异丙基乙胺的当量比为1∶2.0~2.7∶1.0~1.5∶1.4~2.0,1mmol的化合物3中N,N-二甲基甲酰胺的加入量为2~5mL,搅拌反应14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液用饱和盐水,乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,洗涤得到的有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,将旋干后得到的产物研磨,得到化合物4;
(4)将化合物4加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物5;
(5)将化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸、缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺,化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸、缩合剂和N,N-二异丙基乙胺的当量比为1∶2.0~2.7∶1.0~1.5∶1.4~2.0,1mmol化合物5中N,N-二甲基甲酰胺的加入量为2~5mL,搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,得到的有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,将旋干后得到的产物研磨,得到化合物6;
(6)将化合物6加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物7;
(7)将化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸、缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺,化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸、缩合剂和N,N-二异丙基乙胺的当量比为1∶2.0~2.7∶1.0~1.5∶1.4~2.0,1mmol化合物7中N,N-二甲基甲酰胺的加入量为2~5mL,搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,得到的有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,将旋干后得到的产物用硅胶柱纯化,得到化合物8;
(8)将化合物8加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物9;
(9)将反丁烯二酸加入到四氢呋喃中,搅拌条件下加入二环己基碳二亚胺,加入完毕继续搅拌0.5~1.5小时,得到混合物;将混合物加入到化合物9的二氯甲烷溶液中,搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;所述反丁烯二酸、二环己基碳二亚胺与化合物9的二氯甲烷溶液的当量比为1.5~2.0∶0.7~1.0∶1,1g反丁烯二酸中四氢呋喃的用量为30~40mL,化合物9的二氯甲烷溶液的浓度为0.03~0.09mmol/mL;将反应液旋干,将旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物10;
(10)将1mmol的化合物10加入到80~150mL含饱和氯化氢气体的乙酸乙酯溶液中,在冰水浴条件下搅拌0.5~1.5小时,再在室温下继续搅拌1~3h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液旋干,将旋干后得到的残留物和4~8mmol的缩合剂一起加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在搅拌条件下加入6~9mmol的N,N-二异丙基乙胺,1g化合物10中N,N-二甲基甲酰胺的用量为100~200mL;加入完毕后继续搅拌3~7天,搅拌速度为80~120转/min;将得到的反应液用饱和盐水、乙酸乙酯萃取,得到的有机层用饱和盐水进行洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,得到的残留物用硅胶柱纯化,即得到所述的五元环肽。
所述缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和/或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。
所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.01~0.04MPa,温度为35~55℃。
步骤(1)中,所述4-二甲氨基吡啶可以用三乙胺或N,N-二异丙基乙胺代替。
步骤(1)中,所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈或三氯甲烷。
步骤(1)中,所述盐酸溶液的当量浓度为1.0~3.0N。
步骤(3)、(5)、(7)中,所述盐酸溶液的当量浓度为0.5~5.0N。
本发明所述的合成方法以保护的鸟氨酸为起始原料,先对其羧基端进行保护,脱除氨基端保护后与保护的D-苯丙氨酸缩合,再脱除D-苯丙氨酸的氨基保护基,之后依次与氨基异丁酸、异亮氨酸和反丁烯二酸缩合,将鸟氨酸侧链的氨基保护基脱除,最后与反丁烯二酸端的游离羧基进行分子内关环反应得到五元环肽。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明中所述杂环基团包括单环杂环基团和双环杂环基团,由单环杂环化合物、双环饱和杂环化合物或双环不饱和杂环化合物衍生得到,在所述的杂环基团上具有一个或多个选自氧原子、氮原子或硫原子的取代基团,这些杂环基团可以在任何位置连接;
所述的单环杂环基团包括由单环杂环化合物衍生得到的取代基,这些单环杂环化合物包括吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二噁烷、吡喃、吗啉等;
所述双环杂环基团包括由双环杂环化合物衍生得到的取代基,这些双环杂环化合物包括苯并呋喃、中氮茚、苯并噻吩、吲哚、1,5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、苯并二氢吡喃等。
本发明所使用的N-芴甲氧基羰基-N’-叔丁氧羰基-L-的鸟氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸、N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸可采用上海吉尔生化有限公司销售的产品。
本发明所使用的硅胶柱采用常州三泰科技有限公司生产的分离柱。
实施例:一种五元环肽的制备方法
本实施例所述的五元环肽即是根据海鞘中分离得到的抗肿瘤活性先导环肽设计而成,其合成路线如下式:
主要采用以下步骤制备:
(1)向10mmol(4.545g)的N-芴甲氧基羰基-N’-叔丁氧羰基-L-的鸟氨酸中加入5mmol(0.611g)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、25mmol(1.01g)甲醇,一起溶于25mL四氢呋喃;在冰水浴的条件下边搅拌边加入15mmol(3.095g)二环己基碳二亚胺(DCC),加入后继续搅拌1小时,升温至室温后继续搅拌18h,搅拌速度为100转/min;将得到的反应液过滤后,将过滤得到的滤液旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为35℃;向旋干后得到的残留物中加入70mL乙酸乙酯,再分别用饱和碳酸氢钠溶液、1.0N的盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,洗涤后得到的有机层用无水硫酸钠干燥4h,干燥后的有机层经过滤后在旋转蒸发仪上旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.01MPa,温度为35℃,得到4.62g化合物2,收率98.7%,化合物2为(S)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-5-(叔丁氧羰基氨基)戊酸甲酯,结构式为LC-MS(ESI):369.1[M-Boc+H]+;
(2)将7.05mmol(3.299g)化合物2加入到40mL含20%哌啶的二氯甲烷(DCM)中,搅拌0.5小时,搅拌速度为85转/min,将反应液旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.02MPa,温度为40℃,旋干后得到的残留物用硅胶柱进行纯化,得到1.482g化合物3,收率85.4%,化合3为(S)-2-氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)戊酸甲酯,结构式为
(3)将6.02mmol(1.482g)化合物3、7.224mmol(2.799g)N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸(Fmoc-(D)Phe-OH)、7.224mmol (2.747g,)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、7.224mmol(0.983g)N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)加入到26mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,在冰水浴条件下加入14.448mmol(2.52mL)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),搅拌反应14h,搅拌速度为90转/min;将反应液用饱和盐水,乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、1.0N的盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,洗涤得到的有机层用无水硫酸钠干燥6h,过滤后旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.03MPa,温度为45℃,将旋干后得到的产物研磨,得到2.914g化合物4,收率78.7%,化合物4为(S)-2-((R)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-5-(叔丁氧羰基氨基)戊酸甲酯,结构式为
LC-MS(ESI):516.2[M-Boc+H]+;
(4)将4.736mmol(2.914g)化合物4加入到60mL含20%哌啶的二氯甲烷中,搅拌40分钟,搅拌速度为90转/min,将反应液旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.03MPa,温度为55℃,旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化,得到1.75g化合物5,收率94%,化合物5为(S)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-5-(叔丁氧羰基氨基)戊酸甲酯,结构式为
LC-MS(ESI):394.1[M+H]+;
(5)将4.45mmol(1.750g)化合物5、4.90mmol(1.593g)N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸(Fmoc-Aib-OH)、4.90mmol(1.863g)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、4.90mmol(0.667g)N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑加入到32mLN,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入9.79mmol(1.71mL)N,N-二异丙基乙胺,搅拌18h,搅拌速度为120转/min;将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、1.0N的盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,得到的有机层用无水硫酸钠干燥8h,过滤后旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为55℃,将旋干后得到的产物研磨,得到0.563g化合物6,收率18.1%,化合物6为(9-芴甲氧羰基氨基)异丁酰-D-苯丙氨酰-(N′-叔丁氧羰基)鸟氨酸甲酯,结构式为
(6)将0.804mmol(0.563g)化合物6加入20mL到含50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5小时,搅拌速度为120转/min,将反应液旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为55℃,得到的残留物用硅胶柱纯化,得到0.356g化合物7,收率92.6%,化合物7为氨基异丁酰-D-苯丙氨酰-(N′-叔丁氧羰基)鸟氨酸甲酯,结构式为
LC-MS(ESI):479.2[M+H]+;
(7)将0.744mmol(0.356g)化合物7、0.818mmol(0.289g)N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸(Fmoc-lle-OH)、0.818mmol(0.311g)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、0.818mmol(0.111g)N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑加入到15mL的N,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入1.637mmol(0.29mL)N,N-二异丙基乙胺,搅拌14~18h,搅拌速度为120转/min;将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、1.0N的盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,得到的有机层用无水硫酸钠干燥8h,过滤后旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为55℃,将旋干后得到的产物用硅胶柱纯化,得到0.532g化合物8,收率87.9%,化合物8为(9-芴甲氧羰基)异亮氨酰-氨基异丁酰-D-苯丙氨酰-(N′-叔丁氧羰基)鸟氨酸甲酯,结构式为
814.4[M+H]+;
(8)将0.654mmol(0.532g)化合物8加入20mL到含20%哌啶的二氯甲烷中,搅拌2小时,搅拌速度为120转/min,将反应液旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为55℃,得到的残留物用硅胶柱纯化,得到0.32g化合物9,收率82.7%,化合物9为异亮氨酰-氨基异丁酰-D-苯丙氨酰-(N′-叔丁氧羰基)鸟氨酸甲酯,结构式为
(9)将0.97mmol(112mg)反丁烯二酸加入到4mL四氢呋喃中,搅拌条件下加入0.49mmol(101mg)二环己基碳二亚胺,加入完毕继续搅拌40分钟,得到混合物;将混合物加入到0.54mmol(320mg)化合物9的二氯甲烷溶液中,搅拌18h,搅拌速度为120转/min,化合物9的二氯甲烷溶液的浓度为0.09mmol/mL;将反应液旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为55℃,将旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化,得到133mg化合物10,收率63.5%,化合物10为反丁烯二酸单酰-异亮氨酰-氨基异丁酰-D-苯丙氨酰-(N′-叔丁氧羰基)鸟氨酸甲酯,结构式为
LC-MS(ESI):590.3[M-Boc+H]+;
(10)将0.573mmol(395mg)的化合物10加入到70mL含饱和氯化氢气体的乙酸乙酯溶液中,在冰水浴条件下搅拌1.5小时,再在室温下继续搅拌3h,搅拌速度为120转/min;将反应液旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为55℃;将旋干后得到的残留物和1.719mmol(653.6mg)的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1.719mmol(234.0mg)的N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑一起加入到58mL的N,N-二甲基甲酰胺中,在搅拌条件下加入4.011mmol(0.7mL)的N,N-二异丙基乙胺;加入完毕后继续搅拌4.5天,搅拌速度为120转/min;将得到的反应液用饱和盐水、乙酸乙酯萃取,得到的有机层用饱和盐水进行洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥8h,过滤后旋干,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.04MPa,温度为55℃,得到的残留物用硅胶柱纯化,得到137mg产物1,收率41.9%,得到的产物1为反丁烯二酰[异亮氨酰-氨基异丁酰-D-苯丙氨酰-(N′-叔丁氧羰基)鸟氨酸甲酯],结构式为
572.3[M+H]+。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的五元环肽,其特征是:所述R1~R6为具有一个或多个取代基的烷基、羟基烷基、羟基芳基、氨基烷基、氨基芳基、环烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基团,所述取代基选自烷氧基、羟基、卤原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。
3.如权利要求1所述的五元环肽,其特征是:所述R7为具有一个或多个取代基的氢原子、羟基、烷基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基或杂环基团,所述取代基选自烷氧基、羟基、卤原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。
4.如权利要求1或2或3所述的五元环肽的制备方法,其特征是,采用以下步骤制备:
(1)向10mmol的N-芴甲氧基羰基-N’-叔丁氧羰基-L-的鸟氨酸中加入4~6mmol的4-二甲氨基吡啶、20~30mmol甲醇,一起溶于20~30mL有机溶剂;在冰水浴的条件下边搅拌边加入10~20mmol二环己基碳二亚胺,加入后继续搅拌0.5~2小时,升温至室温后继续搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将得到的反应液过滤后,将过滤得到的滤液旋干;向旋干后得到的残留物中加入70~100mL乙酸乙酯,再分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,洗涤后得到的有机层用无水硫酸钠干燥4~8h,干燥后的有机层经过滤后在旋转蒸发仪上旋干,得到化合物2;
(2)将化合物2加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,旋干后得到的残留物用硅胶柱进行纯化,得到化合物3;
(3)将化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺,化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、缩合剂和N,N-二异丙基乙胺的当量比为1∶2.0~2.7∶1.0~1.5∶1.4~2.0,1mmol的化合物3中N,N-二甲基甲酰胺的加入量为2~5mL,搅拌反应14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液用饱和盐水, 乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,洗涤得到的有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,将旋干后得到的产物研磨,得到化合物4;
(4)将化合物4加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物5;
(5)将化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸、缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺,化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基异丁酸、缩合剂和N,N-二异丙基乙胺的当量比为1∶2.0~2.7∶1.0~1.5∶1.4~2.0,1mmol化合物5中N,N-二甲基甲酰胺的加入量为2~5mL,搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,得到的有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,将旋干后得到的产物研磨,得到化合物6;
(6)将化合物6加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物7;
(7)将化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸、缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在冰水浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺,化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)异亮氨酸、缩合剂和N,N-二异丙基乙胺的当量比为1∶2.0~2.7∶1.0~1.5∶1.4~2.0,1mmol化合物7中N,N-二甲基甲酰胺的加入量为2~5mL,搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液用饱和盐水、乙酸乙酯进行萃取,萃取得到的有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸溶液和饱和盐水进行洗涤,得到的有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,将旋干后得到的产物用硅胶柱纯化,得到化合物8;
(8)将化合物8加入到20~60mL含20%~50%哌啶的二氯甲烷中,搅拌0.5~2小时,搅拌速度为80~120转/min,将反应液旋干,得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物9;
(9)将反丁烯二酸加入到四氢呋喃中,搅拌条件下加入二环己基碳二亚胺,加入完毕继续搅拌0.5~1.5小时,得到混合物;将混合物加入到化合物9的二氯甲烷溶液中,搅拌14~18h,搅拌速度为80~120转/min;所述反丁烯二酸、二环己基碳二亚胺与化合物9的二氯甲烷溶液的当量比为1.5~2.0∶0.7~1.0∶1,1g反丁烯二酸中四氢呋喃的用量为30~40mL,化合物9的二氯甲烷溶液的浓度为0.03~0.09mmol/mL;将反应液旋干,将旋干后得到的残留物用硅胶柱纯化,得到化合物10;
(10)将1mmol的化合物10加入到80~150mL含饱和氯化氢气体的乙酸乙酯溶液中,在冰水浴条件下搅拌0.5~1.5小时,再在室温下继续搅拌1~3h,搅拌速度为80~120转/min;将反应液旋干,将旋干后得到的残留物和4~8mmol的缩合剂一起加入到N,N-二甲基甲酰胺中,在搅拌条件下加入6~9mmol的N,N- 二异丙基乙胺,1g化合物10中N,N-二甲基甲酰胺的用量为100~200mL;加入完毕后继续搅拌3~7天,搅拌速度为80~120转/min;将得到的反应液用饱和盐水、乙酸乙酯萃取,得到的有机层用饱和盐水进行洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥6~8h,过滤后旋干,得到的残留物用硅胶柱纯化,即得到所述的五元环肽。
5.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法,其特征是,所述缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和/或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。
6.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法,其特征是,所述旋干操作在旋转蒸发仪上进行,浓缩压力为0.01~0.04MPa,温度为35~55℃。
7.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法,其特征是,步骤(1)中,所述4-二甲氨基吡啶可以用三乙胺或N,N-二异丙基乙胺代替。
8.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法,其特征是,步骤(1)中,所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈或三氯甲烷。
9.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法,其特征是,步骤(1)中,所述盐酸溶液的当量浓度为1.0~3.0N。
10.如权利要求4所述的五元环肽的制备方法,其特征是,步骤(3)、(5)、(7)中,所述盐酸溶液的当量浓度为0.5~5.0N。
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