CN102438618A - 治疗癌症和病毒感染的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种或多种式(I)化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药用于治疗癌症或用于治疗或预防病毒感染的用途
Figure DPA00001448737000011

Description

治疗癌症和病毒感染的化合物和方法
相关申请的引用
本申请要求2009年3月2日提交的共同在审美国临时专利申请第61/156,560号的优先权，其内容援引加入本文。
技术领域
本发明涉及治疗癌症和病毒感染的方法。
背景技术
癌症是一群细胞表现出不可控制的生长或分裂、侵入并且有时转移的一类疾病。大多数癌症形成肿瘤，但是一些癌症例如白血病则不形成肿瘤。
由于近来全球范围内对H1N1病毒感染的恐慌，对病毒感染的治疗已成为人们的首要关注热点。
发明概述
现有的化疗药物仅影响细胞分裂周期中的一小部分时间段。通常，这些药物在活性分裂周期具有2-5％的细胞杀灭。实体瘤中的平均细胞分裂周期为90-120天，淋巴瘤为约30天，白血病为约5-6天。在实体瘤中约90％的细胞处于G0期。DNA合成与细胞周期的速度直接相关，并且与将氨基酸摄入DNA的速度相关。通过与氨基酸结合，本发明化合物干扰DNA合成并且引起对癌症和病毒感染的有效治疗。
因此，本发明包括治疗癌症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的一种或多种式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药：
Figure BPA00001448737300011
其中
R1选自C1-6烷基、苯基和萘基；
R2选自H和C(O)-R3，并且R3选自C1-6烷基、苯基和萘基，或者R3和R1连接起来，与它们所连的原子一起形成任选地与苯基或萘基稠合的5-元或6-元环；
n是1、2、3或4；并且
当R2是H并且n是2、3或4时，所述式I化合物任选地以环化形式存在：
Figure BPA00001448737300021
其中m是1、2或3。
本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药用于治疗癌症的用途。另外，本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。另外，本发明还包括用于治疗癌症的一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。
本发明包括治疗或预防病毒感染的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的一种或多种式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药：
Figure BPA00001448737300022
其中
R1选自C1-6烷基、苯基和萘基；
R2选自H和C(O)-R3，并且R3选自C1-6烷基、苯基和萘基，或者R3和R1连接起来，与它们所连的原子一起形成任选地与苯基或萘基稠合的5-元或6-元环；
n是1、2、3或4；并且
当R2是H并且n是2、3或4时，所述式I化合物任选地以环化形式存在：
Figure BPA00001448737300023
其中m是1、2或3。
本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药用于治疗或预防病毒感染的用途。另外，本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。另外，本发明还包括用于治疗或预防病毒感染的一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。
在本发明一实施方案中，向所述个体长时间给药(即长期或慢性给药)本发明化合物。
从下文的详细描述会清楚本发明的其它特征和优点。但是应理解在表明本发明优选实施方案的同时仅以举例说明的方式提供详细描述和具体实施例，因为本领域技术人员从该详细描述中会清楚在本发明的精神和范围内的各种变化和更改。
附图简述
现结合附图描述本发明，其中：
图1显示与对照相比，用化合物I(a)长时间温育后的人U373和SHSY5Y细胞的评价结果。用指定浓度的化合物I(a)温育14天、21天或28天后，将细胞接种至96孔板。将在无化合物存在下温育同样天数的细胞作为对照。将八个孔的平均吸光度表示为在如误差棒表示的样品之间的相对变异性程度方面的相对于对照的倍数变化。*p＜0.05，**p＜0.01，#p＜0.001，学生t-检验。
发明详述
(I)定义
本文使用的术语“烷基”表示直链和/或支链烷基基团，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基等。
由下式表示邻苯二甲酰亚氨基：
Figure BPA00001448737300031
在邻苯二甲酰亚氨基中，另一个苯环与该邻苯二甲酰亚氨基中的苯环稠合。
本文使用的术语“本发明化合物”指式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。应理解本发明的方法和用途包括本发明化合物的药学可接受的溶剂合物或前药以及包含两种或更多种式I化合物、式I化合物的药学可接受的溶剂合物或式I化合物的药学可接受的前药的混合物。
术语“药学可接受的”表示与动物特别是人的治疗是相容的。
本文使用的术语“溶剂合物”表示适合的溶剂的分子掺入晶格的式I化合物。适合的溶剂在给药剂量下是生理可耐受的。适合的溶剂的实例是乙醇、水等。当水作为溶剂时，该分子被称作“水合物”。本发明化合物的溶剂合物的形成会取决于所述化合物和所述溶剂合物而变化。一般而言，通过将所述化合物溶解于适当的溶剂中来形成溶剂合物，并且通过冷却或使用反溶剂来分离所述溶剂合物。通常将所述溶剂合物在环境条件下干燥或共沸。
本发明化合物包括前药。一般而言，这样的前药为本发明化合物的功能性衍生物，其可在体内容易地转化成理论上衍生自其的化合物。在本发明一实施方案中，本发明化合物的前药可为与可利用的羟基或氨基形成的普通的酯。举例而言，可在碱的存在下并且任选地在惰性溶剂中用活化的酸(例如吡啶中的酰氯(acid chloride))将本发明化合物中可利用的OH或NH基团酰化。一些已用作前药的常见的酯为苯基酯、脂族(C8-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。在另一些实施方案中，本发明化合物的前药为化合物中的一个或多个羟基被保护成可在体内转化成羟基的基团的那些化合物。在另一实施方案中，本发明化合物的前药是与可利用的醛基形成的普通的亚胺、肟、缩醛、烯醇酯、噁唑烷或噻唑烷。选择和制备适合的前药的常规操作记载于例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard主编，Elsevier，1985中或为本领域技术人员所知。
本文使用的术语“个体”包括动物界的所有成员，包括人。所述个体适当地为人。
本发明化合物的“治疗有效量”、“有效量”或“足量”这些术语是当向包括哺乳动物在内的个体例如人给药时足以实现包括临床结果在内的有益结果或期望结果的量，因此，“有效量”或其同义词取决于其被应用的背景。例如，在疾病的背景下，治疗有效量的本发明化合物用于在哺乳动物中治疗、调节、减轻、逆转或影响癌症或病毒感染。“有效量”旨在表示足以治疗或抑制癌症或病毒感染或与癌症或病毒感染相关的疾病的化合物的量。对应于这样的量的特定的本发明化合物的量会取决于各种因素(例如特定的药物或化合物、药物制剂、给药途径、疾病或病症的类型、被治疗个体或宿主的身份等)而变化，但是仍然可由本领域技术人员按照常规确定。而且，本文使用的本发明化合物的“治疗有效量”是与对照相比在个体中抑制、压制或减轻癌症或病毒感染(例如通过临床症状或者癌症或病毒的量来确定)的量。如本文所定义，本发明化合物的治疗有效量可由普通技术人员根据本领域已知的常规方法容易地确定。
如本文所使用并且如本领域所公知，“治疗”是获得包括临床结果在内的有益结果或期望结果的方法。有益的或期望的临床结果可包括但不限于一种或多种症状或病症的缓解或改善、疾病程度的减轻、稳定的疾病状态(即不恶化)、预防疾病传播、延迟或减缓疾病发展、改善或减轻疾病状态以及缓解(不论部分缓解还是完全缓解)，不论其是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可指与未接受治疗时的预期存活时间相比存活时间的延长。
而且，用治疗有效量的本发明化合物对个体进行的“治疗”或“预防”方案可由单次给药组成或者包括多次施用。例如，可将本发明化合物给药至少一周一次。但是，在另一实施方案中，对于特定的治疗可每周一次至每天一次或多次(例如每天一次至四次)向患者给药所述化合物。治疗或预防周期的长度取决于多种因素，例如疾病的严重性、患者的年龄、本发明化合物的浓度和活性，或它们的组合。应理解用于治疗或预防的化合物的有效剂量可在具体的治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断检测可引起剂量改变，并且该剂量改变变得明显。在一些情况下可需要慢性给药。可在暴露于病毒之前、期间或之后或者在检测出或形成癌症之前、期间或之后给药本发明化合物。
“减轻”疾病或病症表示与不治疗所述病症相比减轻了病症或疾病状态的程度和/或不期望的临床表现和/或减慢或延长了疾病发展的时间过程。
本文使用的术语“预防”或其同义词指降低患者罹患病毒感染或表现出与病毒感染相关的症状的风险或可能性。
在理解本发明的范围时，本文使用的术语“包含”及其衍生词意图为开放式术语，其表明所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在但是不排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。前述内容还适用于具有相似含义的词，例如术语“包括”、“具有”以及它们的衍生词。最后，本文使用的程度术语例如“基本”、“约”和“大约”意指被修饰术语的合理的偏差量，使得不显著改变最终结果。这些程度术语应解释为包括被修饰术语的至少5％的偏差，前提是该偏差不会否定其所修饰的词语的含义。
治疗方法和用途
本发明包括治疗癌症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的一种或多种式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药：
Figure BPA00001448737300061
其中
R1选自C1-6烷基、苯基和萘基；
R2选自H和C(O)-R3，并且R3选自C1-6烷基、苯基和萘基，或者R3和R1连接起来，与它们所连的原子一起形成任选地与苯基或萘基稠合的5-元或6-元环；
n是1、2、3或4；并且
当R2是H并且n是2、3或4时，所述式I化合物任选地以环化形式存在：
Figure BPA00001448737300062
其中m是1、2或3。
在本发明一实施方案中，R1选自苯基、异丁基、异丙基和叔丁基。在另一实施方案中，R1是叔丁基。
在本发明的另一实施方案中，R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成与苯基或萘基稠合的5-元环，以提供邻苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基。在另一实施方案中，R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基。
在另一实施方案中，n是2或3。在另一实施方案中，n是3。
在另一实施方案中，R2是H，并且所述式I化合物以环化形式存在：
Figure BPA00001448737300071
其中m是2或3。在另一实施方案中，m是2。
在本发明的另一实施方案中，所述式I化合物是：
4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁醛(Ia)；或
2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯I(b)，或
其药学可接受的溶剂合物或前药。
本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药用于治疗癌症的用途。另外，本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。另外，本发明还包括用于治疗癌症的一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。
在本发明一实施方案中，所述癌症为任意形式的肿瘤性疾病，包括形成肿瘤的癌症和不形成肿瘤的癌症。在另一实施方案中，所述癌症是脑癌。在另一实施方案中，所述癌症是神经母细胞瘤或星形细胞瘤。
本发明包括用于治疗癌症的药物组合物，其包含有效量的一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药以及药学可接受的载体。
本发明还包括治疗或预防病毒感染的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的一种或多种式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药：
Figure BPA00001448737300072
其中
R1选自C1-6烷基、苯基和萘基；
R2选自H和C(O)-R3，并且R3选自C1-6烷基、苯基和萘基，或者R3和R1连接起来，与它们所连的原子一起形成任选地与苯基或萘基稠合的5-元或6-元环；
n是1、2、3或4；并且
当R2是H并且n是2、3或4时，所述式I化合物任选地以环化形式存在：
Figure BPA00001448737300081
其中m是1、2或3。
在本发明一实施方案中，R1选自苯基、异丁基、异丙基和叔丁基。在另一实施方案中，R1是叔丁基。
在本发明的另一实施方案中，R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成与苯基或萘基稠合的5-元环，以提供邻苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基。在另一实施方案中，R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基
在本发明的另一实施方案中，n是2或3。在另一实施方案中，n是3。
在另一实施方案中，R2是H，并且所述式I化合物以环化形式存在：
Figure BPA00001448737300082
其中m是2或3。在另一实施方案中，m是2。
在本发明的另一实施方案中，所述式I化合物是：
4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁醛(Ia)；或
2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯I(b)，或
其药学可接受的溶剂合物或前药。
本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药用于治疗或预防病毒感染的用途。另外，本发明还包括一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途。另外，本发明还包括用于治疗或预防病毒感染的一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。
在本发明一实施方案中，所述病毒感染是流感型感染。在另一实施方案中，所述病毒感染是A型流感感染或B型流感感染。
本发明包括用于治疗或预防病毒感染的药物组合物，其包含有效量的一种或多种如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药以及药学可接受的载体。
一些如上文定义的式I化合物具有至少一个不对称中心。当所述化合物具有一个不对称中心时，它们以对映异构体形式存在。当所述化合物具有多于一个不对称中心时，它们以非对映异构体形式存在。应理解所有这样的异构体或其任意比例的混合物均涵盖于本发明范围内。应理解尽管所述化合物的立体化学可以是如本文所列的任意特定化合物中所提供的那些，但是这样的化合物还可包含一定量(例如少于20％、优选少于10％、更优选少于5％)的具有另外的立体化学的本发明化合物。
在本发明一实施方案中，使用本领域已知的操作从已知的原料制备如上文定义的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。例如，可使用标准操作将可商购获得的4，4-二乙氧基丁-1-胺容易地单酰化或二酰化。通过用酸处理将二乙氧基转化成相应的醛，并且如果R2是H，则所得化合物通常会原位环化。
在一些情况下，可能需要例如通过使用保护基修饰上文所列化合物以防止由反应性基团(例如作为取代基连接的反应性基团)引起的副反应。这可通过常规保护基得以实现，例如“Protective Groups in Organic Chemistry”McOmie，J.F.W.主编，Plenum Press，1973以及Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，1991中所记载的那些保护基。
按照本发明的方法和用途，如本领域技术人员所理解，根据所选择的给药途径以各种形式向患者给药如上文定义的式I化合物和/或其药学可接受的溶剂合物和/或前药。在一实施方案中，通过口服、肠胃外、含服、舌下、鼻腔、直肠、贴剂、泵或透皮给药将如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药以及相应地配制的药物组合物给药。肠胃外给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻腔、肺内、鞘内、直肠和局部给药方式。可通过在所选择的一段时间内连续输注进行肠胃外给药。用于选择和制备适合的制剂的常规操作和成分记载于例如Remington′sPharmaceutical Sciences(2000-第20版)和美国药典：国家处方集(TheNational Formulary，USP 24 NF19)，1999年出版。
在一实施方案中，将如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药例如与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一同口服给药，或者将其装入硬胶囊或软胶囊中，或者将其压制成片剂，或者将其直接掺入日常饮食的食物中。对于口服治疗性给药，向所述化合物中掺入例如赋形剂，并且以可吸收的片剂、口含片剂、糖锭剂(troch)、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。
在另一实施方案中，将如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药肠胃外给药。例如，在与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中制备本发明化合物的溶液。在一实施方案中，在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和它们的混合物(包含或不含乙醇)中以及在油中制备分散体。在常规的保存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且其流动性必须达到容易注射的程度。
在另一实施方案中，将用于鼻腔给药的组合物方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂或散剂。气雾剂通常包括活性物质在生理可接受的水性溶剂或非水溶剂中的溶液或细悬浮液，并且通常以无菌形式，以单剂量或多剂量的量提供于密封容器中，所述密封容器可采取用于与喷雾装置一起使用的药筒(cartridge)或可再填充(refill)的形式。或者，所述密封容器为意图用后抛弃的单次给药装置(unitary dispensing device)，例如安装有计量阀的单剂量鼻用吸入器或气雾剂给药器(aerosol dispenser)。当所述剂型包括气雾剂给药器时，它会包含抛射剂，所述抛射剂可为压缩气体例如压缩空气或者为有机抛射剂例如氟氯烃。所述气雾剂剂型还可采取泵-雾化器(pump-atomizer)的形式。
在另一实施方案中，适于含服或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂(lozenge)和软锭剂(pastille)，其中所述活性成分与诸如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶的载体及甘油一起配制。用于直肠给药的组合物方便地为包含常规栓剂基质(例如可可脂)的栓剂形式。
在另一实施方案中，以脂质体递送系统(例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡)的形式给药如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药。脂质体是例如由多种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成的。
在另一实施方案中，通过使用单克隆抗体递送如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药，所述单克隆抗体作为化合物分子与其偶联的单独载体。在另一实施方案中，将如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚或聚氧化乙烯-被棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。在另一实施方案中，将如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药与一类用于实现药物控释的生物可降解的聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯(polyepsiloncaprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
在一实施方案中，将如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药单独使用或与其它用于治疗癌症的已知药物组合使用。
当与其它用于治疗癌症的药物组合使用时，将如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药适当地与那些药物同时给药。如本文所使用，将两种物质向个体“同时给药”表示提供两种物质中的每一种从而使它们同时在个体内发挥生物活性。给药的确切细节取决于两种物质在彼此存在下的药代动力学，并且只要药代动力学是适合的，其可包括在给药一种物质后数小时内给药另一种物质，或者甚至在给药一种物质后24小时内给药另一种物质。设计适合的给药方案对于本领域技术人员而言是常规的。在一具体实施方案中，几乎同时给药两种物质，即在给药一种物质后数分钟内给药另一种物质或者以包含两种物质的单一组合物给药。
如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药的剂量可取决于许多因素而变化，所述因素例如所述化合物的药效动力学、给药方式、受者的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、治疗的频率以及同期联合治疗(concurrent treatment)的类型(如果有的话)以及所述化合物在待治疗动物中的消除速率。本领域技术人员可基于上述因素确定适合的剂量。在一实施方案中，首先取决于临床反应，以按照要求调整的适合的剂量给药本发明的化合物和/或溶剂合物和/或前药。作为代表性实例，如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药对成人的口服剂量为约1mg/日至约400mg/日，适合地为约1mg/日至约200mg/日，更适合地为1mg/日至约20mg/日。当配制成用于口服给药时，所述化合物可适当地为包含0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、5.0mg、10.0mg、20.0mg、25.0mg、30.0mg、40.0mg、50.0mg、60.0mg、70.0mg、75.0mg、80.0mg、90.0mg、100.0mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg活性成分/片的片剂形式。适当地，对于口服给药，所述化合物适当地为包含0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、5.0mg或10.0mg活性成分/片的片剂形式。在另一实施方案中，以单次日剂量给药如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药，或者将总的日剂量分成两次、三次或四次日剂量。如果欲使用例如本领域技术人员公知的那些透皮贴剂形式透皮给药如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药，则在整个剂量范围内的剂量给药会是连续的而非间断的。
在本发明一实施方案中，在长时间内给药或使用(即长期使用或慢性使用)如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药用于治疗癌症或者治疗或预防病毒感染。本文使用的术语“长期”和“慢性”使用或给药表示在连续的规律的长期治疗的基础上向个体给药如上文定义的式I化合物和/或其溶剂合物和/或前药。例如，以无实质性中断的方式，例如每日、每周、每隔一天、每隔一周将如上文定义的式I化合物和/或其药学可接受的溶剂合物和/或前药向个体给药至少数周或数月至数年的一段时间，用于在需要治疗的个体中治疗癌症。在本发明一实施方案中，将如上文定义的式I化合物和/或其药学可接受的溶剂合物和/或前药向个体给药至少约2个月。在本发明另一实施方案中，将如上文定义的式I化合物和/或其药学可接受的溶剂合物和/或前药向个体给药不确定的时间，例如直至这样的给药不具有有益效果或治疗。
实施例
实施例1：4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁醛(Ia)的合成3步中的第1步：制备2-(4，4-二乙氧基丁基氨基甲酰基)苯甲酸
Figure BPA00001448737300121
材料：
(1)邻苯二甲酸酐(Aldrich)，3.89g(26.3mmole)
(2)4，4-二乙氧基丁-1-胺(Aldrich)，4.03g(25.0mmole)
(3)N，N-二甲基氨基吡啶(Aldrich)，30.5mg(0.25mmole)
(4)三乙胺(tech)，3.83mL(27.3mmole)
(5)四氢呋喃(tech)，40.0mL
向干燥的100mL圆底烧瓶中加入四氢呋喃(40.0mL)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(4.03g)、N，N-二甲基氨基吡啶(30.5mg)和三乙胺(3.83mL)。在冰水浴中将该溶液冷却至低于10℃。在低于10℃下将邻苯二甲酸酐(3.89g)分批加入该溶液中。观察到轻微的放热。加入后，在低于10℃下将该溶液搅拌半小时，然后缓慢升温至室温，并且再继续搅拌1小时。取一小份样品并在室温下真空干燥。将残余物溶于CDCl3中并运行质子NMR谱。结果显示已实现完全转化。将剩余的反应混合物在室温下真空干燥。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤中。
3步中的第2步：制备2-(4，4-二乙氧基丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure BPA00001448737300131
材料：
(1)第1步产物(粗品)，25.0mmole
(2)乙酸酐(tech)，35.0mL
(3)乙酸钠(tech)，1.0g
(4)乙酸乙酯(tech)，60mL
(5)饱和碳酸氢钠，30.0mL
(6)硫酸钠(tech)，5.0g
(7)冰，200g
将乙酸酐(35.0mL)和乙酸钠(1.0g)加入第1步的残余物中。将浆状物加热至110℃，并且在该温度下搅拌3小时。将一小份样品在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠的混合物中终止反应。分离有机相并干燥。将残余物溶于CDCl3中并运行质子NMR。结果显示已实现完全转化。
将剩余的反应溶液冷却至室温，并且倾入冰水混合物(200g)中。搅拌约2小时，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取该溶液。用饱和碳酸氢钠(2×15mL)洗涤合并的有机相，并且用硫酸钠(5.0g)干燥。干燥滤液得到粗产物2，第1步和第2步的整体收率为90％。
1H-NMR(CDCl3)：7.85(m，2H)，7.71(m，2H)，4.52(t，5.7Hz，1H)，3.72(t，7.2Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.50(m，2H)，1.76(m，2H)，1.66(m，2H)和1.19(t，7.2Hz，6H)。
3步中的第3步：制备4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁醛(Ia)
Figure BPA00001448737300132
材料：
(1)第2步产物(粗品)，4.55g(15.6mmole)
(2)四氢呋喃(tech)，35.0mL
(3)甲苯磺酸一水合物(Aldrich)，150mg
(4)乙酸乙酯(tech)，50mL
(5)饱和碳酸氢钠，20.0mL
(6)硫酸钠(tech)，5.0g
(7)水，3.5mL
(8)盐水，20mL
向干燥的100mL圆底烧瓶加入第2步产物(4.55g)，然后加入四氢呋喃(35.0mL)、水(3.5mL)和甲苯磺酸(150mg)。在氮气中于室温下搅拌该溶液。通过NMR监测反应进展。3天后已实现完全转化。将所述溶液用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并且用硫酸钠(5.0g)干燥。将滤液干燥得到产物I(a)，根据NMR收率为86％，纯度大于90％。
1H-NMR(CDCl3)：9.78(t，1.2Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.73(m，2H)，3.75(t，6.9Hz，2H)，2.55(td，6.9Hz，1.2Hz，2H)和2.03(m，2H)。
实施例2：2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯I(b)的合成
2步中的第1步：制备(4，4-二乙氧基丁基)氨基羧酸叔丁酯
Figure BPA00001448737300141
材料：
(1)4，4-二乙氧基丁-1-胺(Aldrich)，16.125g(0.100mole)
(2)二碳酸二叔丁酯(Aldrich)，21.825g(0.100mole)
(3)三乙胺(tech)，1.0mL(7.2mmole)
(4)四氢呋喃(tech)，30.0mL
向干燥的100mL圆底烧瓶中加入四氢呋喃(30.0mL)、二碳酸二叔丁酯(21.825g)和三乙胺(1.0mL)。在冰水浴中将该溶液冷却至低于10℃。在低于10℃下向该溶液中缓慢加入4-二乙氧基丁-1-胺(16.125g)。观察到轻微的放热。加入后，在低于10℃下将该溶液搅拌半小时，然后缓慢升温至室温，并且再继续搅拌1.5小时。在线(in-process)QC(TLC，庚烷∶乙酸乙酯，7∶3)显示已实现完全转化。在室温下将反应真空干燥。粗产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤中。量化收率。基于NMR数据鉴定粗产物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：4.49(t，5.1Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.49(m，2H)，3.14(m，2H)，1.66-1.52(m，2H)，1.44(s，9H)和1.21(t，7.2Hz，6H)。
2步中的第2步：制备2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯I(b)
Figure BPA00001448737300151
材料：
(1)第1步产物(粗品)，5.0g(0.019mole)
(2)甲苯磺酸一水合物(Aldrich)，0.150g(0.79mmole)
(3)四氢呋喃(tech)，35.0mL
(4)DI-水，5.0mL
(5)饱和碳酸氢钠，2.0mL
(6)硫酸钠(tech)，2.0g
(7)乙酸乙酯(tech)，20mL
向50mL圆底烧瓶中加入第1步产物(5.0g)、四氢呋喃(35.0mL)和DI-水(5.0mL)。加入甲苯磺酸一水合物(0.150g)，并且在室温下搅拌该溶液超过3小时。取一小份样品并干燥。将残余物溶于CDCl3中并运行质子NMR。结果显示已实现完全转化。
将饱和碳酸氢钠(2.0mL)加入该反应中，并且在室温下真空蒸发除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯(20.0mL)以溶解残余物。除去水相，然后用硫酸钠(2.0g)干燥有机相。滤除固体，并且在低于40℃下将滤液真空浓缩干燥，得到收率约87％的粗产物。仅根据NMR数据鉴定粗产物中的主要化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：5.48(m，1H)，3.49(m，2H)，3.28(m，2H)，1.90(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例3：在指示物人神经胶质瘤和神经母细胞瘤细胞系中评价化合物的活性
化合物制备：在二甲亚砜(DMSO)中制备250mg/ml的测试化合物储备溶液。接着从储备溶液中制备10mg/ml的工作浓度，并且以50μl的等分样品在-20℃下保存直到使用。
细胞和细胞培养：该实施例中的原理论证研究集中研究两种人脑癌细胞系，即SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和U373星形神经胶质瘤细胞。SH-SY5Y细胞源自一名四岁女性患者的转移性骨瘤，而U373胶质母细胞瘤-星形细胞瘤细胞是公认的人恶性胶质瘤的体外模型。在加湿的5％CO2环境中将这两种细胞保持在添加有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的(50∶50)F12∶DMEM培养基中。按要求通过胰蛋白酶消化将细胞传代。
测定条件：在急性和慢性暴露条件后评价测试化合物的效应。对于急性研究，在分析细胞增殖和/或活力前以相对较高的密度(1×104个细胞/孔)将细胞一式四份接种到96孔板中，并且用测试化合物的系列稀释物温育24小时。对于慢性研究，以相对较低的密度(2×103个细胞/孔)将细胞接种，并且用测试化合物温育72h。在宽浓度范围内(0μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml和250μg/ml)评价测试化合物，将用等浓度的媒介物(DMSO)处理的细胞作为对照。
细胞增殖测定：使用标准代谢活性比色指示剂(colorimetric indicator ofmetabolic activity，CIMA)测定法评价细胞增殖。在该测定中，将活细胞中的由线粒体还原酶(mitochondrial reductase enzyme)将黄色四唑盐(MTT)还原成紫色甲月替评价为代谢活性的量度，以测定培养物中的细胞增殖程度。使用分光光度计(λ＝500-600)定量引起吸光度变化的所得颜色变化。按要求将样品稀释以确保用MTT测定法获得的值在所述方案的线性范围内。用经处理的培养物的定性显微评价测定是否存在明显的细胞毒性并且补充定量CIMA数据。
结果：
U373星形细胞瘤细胞：用化合物I(a)或I(b)在急性和慢性处理条件下均未观察到明显的细胞死亡或MTT活性显著降低。
SH-5YSY神经母细胞瘤细胞：两种化合物I(a)和I(b)均在0.25mg/ml剂量的急性处理条件下产生约30％的MTT活性降低。在所评价的其它浓度下未观察到MTT活性的显著变化。
在慢性处理条件下，在50μg/ml、100μg/ml和250μg/ml剂量下观察到显著的MTT活性降低。对于化合物I(a)，在三个浓度中每一个浓度下的降低平均为25％。对于化合物I(b)，在250μg/ml剂量下观察到47％的最大降低，相对而言，在50μg/ml和100μg/ml浓度下观察到25％的降低。
分析：原理论证研究表明，尽管观察到了功效上的细胞特异性差异，在每种测试细胞系中，化合物I(a)和化合物I(b)均未表现出严重的细胞抑制/细胞毒性活性。所检测到的活性不足以评估任何一种化合物的真实LD50浓度。可对所评价的细胞系做出以下结论：化合物I(a)的LD50在急性和慢性方案二者中均超过0.25mg/ml，而化合物I(b)的LD50在慢性条件下可在所选择的细胞类型中接近0.25mg/ml。
实施例4：在多种人神经胶质瘤和神经母细胞瘤细胞系中评价测试化合物的细胞抑制和细胞毒性活性。
化合物制备：在二甲亚砜(DMSO)中制备250mg/ml的测试化合物储备溶液。接着从储备溶液中制备10mg/ml的工作浓度，并且以50μl的等分样品在-20℃下保存直到使用。
细胞和细胞培养：评价三类细胞：1)神经母细胞瘤细胞、2)神经胶质瘤细胞和3)非转化的人神经元(见下文)。在加湿的5％CO2环境中将所有细胞保持在添加有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的适当的培养基中。按要求通过胰蛋白酶消化将细胞传代。
神经胶质瘤和神经母细胞瘤细胞系：
Figure BPA00001448737300171
测定条件：在急性和慢性暴露条件后评价测试化合物的效应。对于急性研究，在分析细胞增殖和/或活力前以相对较高的密度(1×104个细胞/孔)将细胞一式四份接种到96孔板中，并且用测试化合物的系列稀释物温育24小时。对于慢性研究，以相对较低的密度(2×103个细胞/孔)将细胞接种，并且用测试化合物温育72h。在宽浓度范围内(0μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml和250μg/ml)评价每一种化合物，将用等浓度的媒介物(DMSO)处理的细胞作为对照。
细胞增殖测定：使用标准代谢活性比色指示剂(CIMA)测定法评价细胞增殖。在该测定中，将活细胞中的由线粒体还原酶将黄色四唑盐(MTT)还原成紫色甲月替评价为代谢活性的量度，以测定培养物中的细胞增殖程度。使用分光光度计(λ＝500-600)定量引起吸光度变化的所得颜色变化。按要求将样品稀释以确保用MTT测定法获得的值在所述方案的线性范围内。用经处理的培养物的定性显微评价测定是否存在明显的细胞毒性并且补充定量CIMA数据。
结果：
神经元；
一般而言，当观察到效应时，它们在用化合物I(a)处理后比用化合物I(b)处理后更明显。最常在处理后24h和72h在250μg/ml的最高测试浓度下观察到细胞抑制/细胞毒性效应。在该浓度下仅在处理后24h观察到细胞抑制/细胞毒性效应。这些观察结果适用于变异细胞和非变异细胞二者，表明所述效应是由一般毒性而非肿瘤特异性过程引起的。化合物I(a)和I(b)二者在处理后72h对所有三种变异神经元细胞系均引起活力/增殖方面的剂量依赖性降低。这些降低是统计学显著的，但是仅在用化合物I(a)处理的NSC34运动神经元的情况中与LD50＜0.25mg/ml相关。
星形细胞：
与使用神经元相同，当观察到效应时，它们一般在用化合物I(a)处理后比用化合物I(b)处理后更明显。最常在250μg/ml的最高测试浓度下观察到细胞抑制/细胞毒性效应。活力/增殖的降低是统计学显著的，并且仅在U87和U138细胞的情况中与LD50＜0.25mg/ml相关。对于这两种化合物而言，在任何评价的细胞系中均未检测到LD50＜0.1mg/ml，也未在任何细胞系的急性处理方案中检测到LD50＜0.25mg/ml。
实施例5：在更宽范围的癌细胞类型中评价测试化合物的细胞抑制和细胞毒性效应。
化合物制备：在二甲亚砜(DMSO)中制备250mg/ml的测试化合物储备溶液。接着从储备溶液中制备10mg/ml的工作浓度，并且以50μl的等分样品在-20℃下保存直到使用。
细胞和细胞培养：评价由最少两种不同的细胞系代表的七类肿瘤：1)乳腺癌细胞，2)肺癌细胞，3)结肠癌细胞，4)前列腺癌细胞，5)肾癌/肝癌细胞，6)卵巢癌/子宫癌细胞和7)淋巴瘤细胞(见下文)。用原代人皮肤成纤维细胞细胞作为非变异的非癌性细胞类型。在加湿的5％CO2环境中将所有细胞保持在添加有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的适当的培养基中。按要求通过胰蛋白酶消化将细胞传代。
所测定的肿瘤类型：
Figure BPA00001448737300191
测定条件：在急性和慢性暴露条件后评价测试化合物的效应。对于急性研究，在分析细胞增殖和/或活力前以相对较高的密度(1×104个细胞/孔)将细胞一式四份接种到96孔板中，并且用测试化合物的系列稀释物温育24小时。对于慢性研究，以相对较低的密度(2×103个细胞/孔)将细胞接种，并且用所述化合物温育72h。在宽浓度范围内(0μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml和250μg/ml)评价每一种化合物，将用等浓度的媒介物(DMSO)处理的细胞作为对照。
细胞增殖测定：使用标准代谢活性比色指示剂(CIMA)测定法评价细胞增殖。在该测定中，将活细胞中的由线粒体还原酶将黄色四唑盐(MTT)还原成紫色甲月替评价为代谢活性的量度，以测定培养物中的细胞增殖程度。使用分光光度计(λ＝500-600)定量引起吸光度变化的所得颜色变化。按要求将样品稀释以确保用MTT测定法获得的值在所述方案的线性范围内。用经处理的培养物的定性显微评价测定是否存在明显的细胞毒性并且补充定量CIMA数据。
结果：化合物I(a)和I(b)二者在源自淋巴瘤的细胞中表现出最明显的效应，达到在一浓度范围内20-30％的MTT活性变化这一要求。数种其它细胞系在最高化合物浓度下类似地受到影响，但是除淋巴瘤之外未观察到特定肿瘤细胞类型的具体模式(specific pattern)或优先抑制。
实施例6：化合物I(a)的长期抗癌性质
化合物制备：在二甲亚砜(DMSO)中制备250mg/ml的测试化合物储备溶液。接着从储备溶液中制备10mg/ml的工作浓度，并且以50μl的等分样品在-20℃下保存直到使用。将化合物I(a)命名为CMPDA(LI568-026-02)。
细胞和细胞培养：在此项研究中使用两种人脑癌细胞系：SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和U373星形胶质瘤细胞。在加湿的5％CO2环境中将这两种细胞系保持在添加有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的适当的培养基中。按要求通过胰蛋白酶消化将细胞传代。
测定条件：在长期暴露条件下评价测试化合物的效应。在T25摇瓶中在添加有相对低浓度的所述化合物(0μg/ml、1μg/ml和5μg/ml)的完全培养基中使细胞正常增殖28天。在暴露后的各种时间点使用标准CIMA测定法评价增殖速率的变化。
细胞增殖测定法：通过标准四唑还原测定法(评价线粒体活性以测定培养物内细胞增殖或活力的程度的代谢功能量度)评价细胞增殖/活力。使用分光光度计(λ＝500-600)定量引起吸光度变化的所得颜色变化。按要求将样品稀释以确保用MTT测定法获得的值在所述方案的线性范围内。用经处理的培养物的定性显微评价测定是否存在明显的细胞毒性并且补充定量CIMA数据。对于此项研究，将已暴露于该化合物的细胞接种至96孔板，并且测量24h和72h内的增殖速率以供与相似细胞龄的未处理细胞进行比较。
结果：图1中以图形表示了这两种细胞系的数据，另外的数据见表1。在短期试验(实施例2-4)中，已证明测试浓度均不是50％致死剂量(LD50)。但是这两种细胞系确实是以相似的方式响应化合物I(a)并且表现出约20％的平均活性降低。尽管该降低相对有限，但是它是统计学显著的。应注意这两个浓度之间或者两个温育时间之间的差异是很小的。细胞在数天后解体，并且在包括G0在内的整个细胞周期都存在细胞杀灭。
实施例7：评价测试化合物的抗流感活性
化合物制备：在二甲亚砜(DMSO)中制备250mg/ml的测试化合物储备溶液。接着从储备溶液制备10mg/ml的工作浓度，并且以50μl的等分样品在-20℃下保存直到使用。测试化合物是化合物I(a)和I(b)，并且具有如下鉴定的分子结构。
细胞和病毒：在此项研究中评价原代鸡胚成纤维细胞(CEF)和Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞。这两种细胞系在预试验(preliminary trial)中产生相似的结果；因此选择MDCK细胞用于后续试验。在加湿的5％CO2环境中将这两种细胞保持在添加有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的适当的培养基中。按要求通过胰蛋白酶消化将细胞传代。对于感染，将细胞在添加有BSA和胰蛋白酶的无血清最低基础培养基(MEM)中培养。评价以下两种流感株：1)A型流感(A/PR/8/34株)，其为适应组织培养的HINI血清型；和2)B型流感(B/Lee/40株)。这两种病毒均为组织培养适应株以支持体外测定模式。
测定条件：在预防方案中评价这两种化合物的效应，其中在感染前用测试化合物的系列稀释物(0μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、25μg/ml、50μg/ml和100μg/ml)将细胞预处理24h。测定时，将MDCK细胞(3×104个细胞/孔)接种至24-孔培养板的三个复孔内，并且使其生长至80％汇合。在感染前用测试化合物将细胞预处理24hr，洗涤，然后用500μl感染培养基(MOI＝0)在37℃下温育4h。再次洗涤细胞，并接着用包含所述测试化合物的1％琼脂覆盖。在一周时程内通过观察评价指示病毒复制的致细胞病变效应(CPE)。与文献报道一致，在48hpi容易地检测到CEP；因此，用于复制试验的时间范围缩短至48h。通过显微术评价CEP，并按照分级评分表对单层破坏程度进行评分，其中1表示几乎没有或没有破坏，而6表示单层完整性完全丧失(表2)。在四个单独的试验中重复单次感染。
细胞毒性测定：在评价细胞活力前将细胞用测试化合物温育24h或72h。使用标准代谢活性比色指示剂(CIMA)测定法评价细胞毒性。在该测定中，将活细胞中的由线粒体还原酶将黄色四唑盐(MTT)还原成紫色甲月替评价为代谢活性的量度，以测定培养物中的细胞增殖程度。使用分光光度计(λ＝500-600)定量引起吸光度变化的所得颜色变化。按要求将样品稀释以确保用MTT测定法获得的值在所述方案的线性范围内。用经处理的培养物的定性显微评价测定是否存在明显的细胞毒性并且补充定量CIMA数据。
结果：此项研究的结果总结于表3。一般而言，在用A型或B型流感株感染后用相对较低浓度的I(a)处理引起轻度至中度的CEP降低。该效应在A型流感株中比在B型流感株中更明显，并且在感染时程的早期最明显。至少一部分在化合物A浓度＞25μg/ml时观察到的CPE增加可引起在这些较高浓度下与该化合物自身相关的毒性(表4)。
用I(b)获得的结果与用I(a)获得的结果相似，因为较低的浓度在A型流感感染后引起更大的CPE降低，并且该降低在24hpi时大于在48hpi时。但是，在B型流感感染后I(b)处理对CPE几乎无影响，并且未在较高浓度下显示出细胞毒性。
尽管已参考目前被视为是优选实施例对本发明进行了描述，但是应理解本发明不限于所公开的实施例。相反，本发明旨在涵盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同安排。
所有出版物、专利和专利申请以其全文援引加入本说明书，达到如同具体且单独地指明每个单独的出版物、专利或专利申请以其全文援引加入本文的相同程度。当发现本发明中的术语与援引加入本文的文献中的定义不同时，将本文提供的定义用作该术语的定义。
表1
Figure BPA00001448737300231
表2
  评分   CPE
  1   几乎没有空隙或死亡细胞的完整单层
  2   单层中存在一些空隙；死亡细胞更加明显
  3   单层中的空隙以及死亡细胞数量持续增加
  4   空隙广泛地分布在整个单层中且大小不断增加
  5   较小的空隙合并形成大的空洞；大量的死亡细胞显而易见
  6   单层完整性丧失。在大部分死亡细胞中存在小面积的附着细胞
表3
Figure BPA00001448737300232
1.对照：未处理且未感染的细胞
2.DMSO：仅用媒介物(1％)预处理的未感染细胞
3.仅病毒：未处理的感染流感的细胞
4.病毒+DMSO：先用媒介物(1％)预处理然后用流感感染的细胞
5.粗体字：用化合物1(a)或1(b)预处理的孔中的CPE低于对照中的观察结果
表4
Figure BPA00001448737300241
1.将MDCK细胞暴露于测试化合物24h或72h后评价的毒性
2.将数值表示为与媒介物对照相比的倍数变化
3.粗体字：将超过25％的对照值的降低视作毒性反应

Claims (26)

1.治疗癌症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药：
Figure FPA00001448737200011
其中
R1选自C1-6烷基、苯基和萘基；
R2选自H和C(O)-R3，并且R3选自C1-6烷基、苯基和萘基，或者R3和R1连接起来，与它们所连的原子一起形成任选地与苯基或萘基稠合的5-元或6-元环；
n是1、2、3或4；并且
当R2是H并且n是2、3或4时，所述式I化合物任选地以环化形式存在：
Figure FPA00001448737200012
其中m是1、2或3。
2.权利要求1的方法，其中R1选自苯基、异丁基、异丙基和叔丁基。
3.权利要求2的方法，其中R1是叔丁基。
4.权利要求1的方法，其中R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成与苯基或萘基稠合的5-元环，以提供邻苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基。
5.权利要求4的方法，其中R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基。
6.权利要求1的方法，其中n是2或3。
7.权利要求6的方法，其中n是3。
8.权利要求1的方法，其中R2是H，并且所述式I化合物以环化形式存在：
Figure FPA00001448737200021
其中m是2或3。
9.权利要求8的方法，其中m是2。
10.权利要求1的方法，其中所述式I化合物是：
4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁醛(Ia)；或
2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯I(b)，或
其药学可接受的溶剂合物或前药。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述癌症是脑癌。
12.权利要求11的方法，其中所述脑癌是神经母细胞瘤或星形细胞瘤。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中向所述个体长期给药一种或多种所述式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。
14.治疗或预防病毒感染的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药：
Figure FPA00001448737200022
其中
R1选自C1-6烷基、苯基和萘基；
R2选自H和C(O)-R3，并且R3选自C1-6烷基、苯基和萘基，或者R3和R1连接起来，与它们所连的原子一起形成任选地与苯基或萘基稠合的5-元或6-元环；
n是1、2、3或4；并且
当R2是H并且n是2、3或4时，所述式I化合物任选地以环化形式存在：
Figure FPA00001448737200031
其中m是1、2或3。
15.权利要求14的方法，其中R1选自苯基、异丁基、异丙基和叔丁基。
16.权利要求15的方法，其中R1是叔丁基。
17.权利要求14的方法，其中R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成与苯基或萘基稠合的5-元环，以提供邻苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基。
18.权利要求17的方法，其中R1和R3连接起来，与它们所连的原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基。
19.权利要求14的方法，其中n是2或3。
20.权利要求19的方法，其中n是3。
21.权利要求14的方法，其中R2是H，并且所述式I化合物以环化形式存在：
Figure FPA00001448737200032
其中m是2或3。
22.权利要求21的方法，其中m是2。
23.权利要求14的方法，其中所述式I化合物是：
4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁醛(Ia)；或
2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯I(b)，或
其药学可接受的溶剂合物或前药。
24.权利要求14-23中任一项的方法，其中所述病毒感染是流感型病毒感染。
25.权利要求24的方法，其中所述流感是A型流感或B型流感。
26.权利要求13-25中任一项的方法，其中向所述个体长期给药一种或多种所述式I化合物或其药学可接受的溶剂合物或前药。
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