CN102432467B

CN102432467B - 丹酚酸a镁盐的制备方法

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Publication number: CN102432467B
Application number: CN201110292338.5A
Authority: CN
Inventors: 吴谢军; 唐星; 朱靖博
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2011-09-30
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2031-09-30
Also published as: CN102432467A

Abstract

本发明一种了一种丹酚酸A镁盐，尤其涉及丹酚酸A镁盐及制备方法及应用及其冻干粉针组合物，属于医药技术领域。丹酚酸A镁盐的制备方法，包括以下步骤：取氢氧化镁，加入水中，通入CO₂至澄清，超声除去水中CO₂得碳酸氢镁；加入丹酚酸A，在20-40℃反应20-40min得反应液；加入与反应液等体积的乙酸乙酯，涡旋后再进行离心，冷冻干燥即得丹酚酸A镁盐。本发明提供的丹酚酸A镁盐在水溶液中稳定性强、溶解度高、刺激性小;丹酚酸A镁盐的制备方法工艺好、操作简单;含丹酚酸A镁盐的冻干粉针组合稳定性好、均匀度高、符合药品复水性要求；本发明中提供的丹酚酸A镁盐可用于制备治疗缺血性脑中风的药物。

Description

丹酚酸A镁盐的制备方法

技术领域

本发明一种丹酚酸A镁盐，尤其涉及丹酚酸A镁盐及制备方法及应用及其冻干粉针组合物，属于医药技术领域。

背景技术

丹酚酸A为存在于唇形科植物丹参中的一种酚酸类化合物。丹酚酸A具有抗血小板聚集、抗凝、抗血栓形成、抗氧化等多种药理活性，对心脑血管疾病具有潜在的治疗价值。

丹酚酸A水溶性差，且其pH较小，刺激性大，使其在制剂中的使用受到很大的限制，使丹酚酸A良好的医药用途难以得到发挥，因此应该通过各种方法来提高丹酚酸A的水溶性，并降低其刺激性，从而扩大其在心脑血管疾病治疗中的应用。

CN101361728A公开了丹酚酸A的注射制剂工艺，但其研制的丹酚酸A水溶性较差，刺激性较大；CN101134726公开了丹酚酸A的衍生物及其作为抗氧剂的应用，强调的是丹酚酸A不同结构上进行修饰的产物作用，与本发明的所研制的镁盐化合物其结构存在明显不同。CN101497570A公开了丹酚酸A氨基酸盐制备和粉针组合，其刺激性虽然有所降低，但仍然存在一定的刺激性，现有技术中还没有一种方法不但能提高丹酚酸A的水溶性，又能降低其刺激性。

发明内容

为解决上述技术问题本发明提供一种丹酚酸A镁盐及制备方法及用途和冻干粉针组合物，目的是在水溶液中增强稳定性、提高溶解度和均匀度、减小刺激性，工艺性好，操作简单并可以用于制备治疗缺血性脑中风。

为达上述目的本发明是通过下述技术方案实现的。

丹酚酸A镁盐，其结构式如下：

。

所述的丹酚酸A镁盐的制备方法，它包括以下步骤：取氢氧化镁，加入水中，通入CO₂至澄清，超声除去水中CO₂得碳酸氢镁；加入丹酚酸A，在20-40℃反应20-40min得反应液；加入与反应液等体积的乙酸乙酯，涡旋后再进行离心，冷冻干燥即得丹酚酸A镁盐。

所述的丹酚酸A与碳酸氢镁的摩尔比为1：0.2-1。

所述的丹酚酸A与碳酸氢镁的优选摩尔比为1：0.4-0.6。

所述的丹酚酸A与碳酸氢镁的最佳摩尔比为1：0.5。

所述的涡旋时间为3-7min，离心时间为3-7min，涡旋和离心重复操作2-6次。

所述的丹酚酸A镁盐在制备治疗缺血性脑中风药物中的应用。

所述的丹酚酸A镁盐的冻干粉针组合物，它是由下述原料按重量份数比制备而成：包括丹酚酸A镁盐30份、抗氧剂2份和冻干支撑剂100份。

所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠，硫代硫酸钠，偏重亚硫酸钠和抗坏血酸中的一种或几种；冻干支撑剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖和右旋糖酐中的一种或几种。

所述的抗坏血酸浓度为0.05%-0.25%，优选浓度0.20%；甘露醇浓度为5%-20%，优选浓度为10%。

由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果：

由于丹酚酸A水溶性差，且其pH较小。所以将其制备成镁盐。解决了丹酚酸A溶解性差的问题，并且其pH增大，降低了刺激性，并且镁离子同样可以降低刺激性，进一步降低了药物的刺激性。

由于丹酚酸A镁盐具有很强的抗氧活性，存在着易被氧化、稳定性差，制备注射液很难保证其长期稳定，因此将丹酚酸A镁盐制成冻干制剂成为最优选注射剂型。

本发明的丹酚酸A镁盐可以大大提高丹酚酸A在水中的溶解性，特别是在形成丹酚酸A镁盐后，在水溶液中的溶解度达到100mg/ml以上。

本发明所述丹酚酸A镁盐的使用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化。用以治疗疾病剂量可以是10-100mg/人。

综上所述，本发明提供的丹酚酸A镁盐在水溶液中稳定性强、溶解度高、不易被氧化；丹酚酸A镁盐的制备方法工艺性好、操作简单；含丹酚酸A镁盐的冻干粉针组合物稳定性好、均匀度高、符合药品复水性要求；本发明中提供的丹酚酸A镁盐主要用于缺血性脑中风的治疗。

附图说明

图1为丹酚酸A氢谱图。

图2为丹酚酸A镁盐氢谱图。

图3为丹酚酸A碳谱图。

图4为丹酚酸A镁盐碳谱图。

图5为丹酚酸A红外光谱图。

图6为丹酚酸A镁盐红外光谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。

下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。

下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。

实施例1

称取氢氧化镁0.82g，加入1L水,通入CO₂至澄清,超声除去水中CO₂得碳酸氢镁；加入丹酚酸A 36.0g，30℃反应30min得反应液；加入与反应液等体积的乙酸乙酯，涡旋5min，离心5min，涡旋和离心重复操作3次。冷冻干燥即得丹酚酸A镁盐。丹酚酸A与碳酸氢镁的摩尔比为1:0.2。

实施例2

称取氢氧化镁4.10g，加入1L水,通入CO₂至澄清,超声除去水中CO₂得碳酸氢镁；加入丹酚酸A 36.0g，30℃反应30min得反应液，加入与反应液等体积的乙酸乙酯，涡旋5min，离心5min，涡旋和离心重复操作3次。冷冻干燥即得丹酚酸A镁盐。丹酚酸A与碳酸氢镁的摩尔比为1:1。

实施例3

称取氢氧化镁2.05g，加入1L水,通入CO₂至澄清,超声除去水中CO₂得碳酸氢镁；加入丹酚酸A 36.0g，30℃反应30min得反应液，加入与反应液等体积的乙酸乙酯，涡旋5min，离心5min，涡旋和离心重复操作3次。冷冻干燥即得丹酚酸A镁盐。丹酚酸A与碳酸氢镁的摩尔比为1:0.5，为最优比例。

对丹酚酸A镁盐结构确证如下：

核磁共振氢谱（CD₃OD,300MHz）的解析：

通过核磁共振氢谱可以看出H-8″的化学位移变化最大，丹酚酸A的δ（H-8″）=5.16，丹酚酸A的δ（H-8″）=5.06，△δ=0.10,而其它氢信号的化学位移变化很小，说明丹酚酸A镁盐成盐的部位在羧基上。

核磁共振碳谱（CD₃OD,300MHz）的解析：

丹酚酸A和丹酚酸A镁盐的碳谱数据比较（溶剂：CD₃OD）

Pos	丹酚酸A（文献）	丹酚酸A	丹酚酸A镁盐	差值
					9″	174.0	173.5	178.0	+4.5
7′	168.7	168.6	169.3	+0.7
					3′	148.2	148.1	147.9	-0.2
	147.3	147.3	146.4	-0.9
					4	146.7	146.6	146.3	-0.3
2′	146.5	146.3	146.1	-0.2
					4″	146.1	146.0	145.7	-0.3
3″	145.2	145.1	144.5	-0.6
					3	144.4	144.3	144.0	-0.3
7	137.8	137.8	137.4	-0.4
					1′	131.4	131.2	131.2	0
1″	130.7	129.2	130.7	+1.5
					1	128.3	128.3	128.0	-0.3
6	126.1	126.0	125.9	-0.1
					6″	122.0	122.0	121.9	-0.1
8	120.7	120.6	120.5	-0.1
					6	120.4	120.4	120.2	-0.2
5′	120.1	120.0	120.0	0
					2″	117.4	117.3	117.3	0
5″	116.3	116.4	116.4	0
					4′	116.1	116.3	116.2	-0.1
	115.7	115.4	116.2	+0.8
					5	114.8	114.7	114.8	+0.1
2	113.9	113.9	113.9	0
					8″	75.0	74.6	77.3	+2.7
7″	38.0	37.8	38.3	+0.5

由表中数据可以看出：丹酚酸A生成镁盐后，其C9″位的羧基碳的化学位移变化最大，由δ173.5向低场位移至δ178.0。与-COOH相邻的C8″，7″，1″δ值也有较明显地改变，分别向低场位移2.7，0.5，1.5。由以上分析可以推断，丹酚酸A镁盐以离子键成盐的。丹酚酸A通过C9″-COOH与镁离子以离子键结合形成。

红外光谱解析：

丹酚酸A的—COOH的C=O的伸缩振动为1693.8cm^-1，生成镁盐后，出现对称伸缩和不对称伸缩两个峰，其中丹酚酸A镁盐的C=O的不对称伸缩为1618.5 cm^-1，符合羧酸盐的C=O的不对称伸缩振动（1610-1550 cm^-1），丹酚酸A镁盐的C=O的对称伸缩为1400.2 cm^-1，符合羧酸盐的C=O的对称伸缩振动（1440-1360 cm^-1）进一步证明了丹酚酸A镁盐的生成。

实施例4

称取30g丹酚酸A镁盐（实施例3方法制备），2g抗氧剂抗坏血酸，加入500ml注射用水使其溶解，再加入100g冻干支撑剂甘露醇使其溶解，补加注射用水至1000ml，加入1g针用炭（0.01%w/v）加热至30℃，搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，装量为每支含丹酚酸A30mg，真空压塞，压盖，贴签，包装即得丹酚酸A镁盐的冻干粉针组合。

实施例5

称取30g丹酚酸A镁盐，2g的亚硫酸氢钠，加入500ml注射用水使其溶解，再加入50g的甘露醇和50g右旋糖酐使其溶解，补加注射用水至1000ml，加入1g针用炭（0.01%w/v）加热至30℃，搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，装量为每支含丹酚酸A30mg，真空压塞，压盖，贴签，包装即得丹酚酸A镁盐的冻干粉针组合。

实施例6

实施例4中的抗氧剂为2g亚硫酸氢钠，其它同实施例4。

实施例7

实施例4中的抗氧剂为2g偏重亚硫酸钠，其它同实施例4。

实施例8

实施例4中的抗氧剂为2g亚硫酸钠，浓度为0.20%，其它同实施例4。

实施例9

实施例4中的抗氧剂为2g硫代硫酸钠，浓度为0.20%，其它同实施例4。

实施例10

实施例4中的抗氧剂为1g硫代硫酸钠和1g抗坏血酸，其它同实施例4。

实施例11

实施例4中的抗氧剂为1g硫代硫酸钠和1g亚硫酸氢钠，其它同实施例4。

实施例12

实施例4中的抗氧剂为1g抗坏血酸和1g亚硫酸氢钠，其它同实施例4。

实施例13

实施例4中的抗氧剂为0.5g抗坏血酸，其它同实施例4。

实施例14

实施例4中的抗氧剂为1g抗坏血酸，其它同实施例4。

实施例15

实施例4中的抗氧剂为1.5g抗坏血酸，其它同实施例4。

实施例16

实施例4中的抗氧剂为2.5g抗坏血酸，其它同实施例4。

实施例17

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为100g乳糖，其它同实施例4。

实施例18

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为100g葡萄糖，其它同实施例4。

实施例19

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为100g蔗糖，其它同实施例4。

实施例20

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为100g右旋糖酐，其它同实施例4。

实施例21

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为50g甘露醇和50g右旋糖酐，其它同实施例4。

实施例22

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为50g甘露醇和50g蔗糖，其它同实施例4。

实施例23

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为50g甘露醇和50葡萄糖，其它同实施例4。

实施例24

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为50g甘露醇和50乳糖，其它同实施例4。

实施例25

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为50g甘露醇，其它同实施例4。

实施例26

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为75g甘露醇，其它同实施例4。

实施例27

实施例4中的抗氧剂为2g抗坏血酸，冻干支撑剂为200g甘露醇，其它同实施例4。

实施例28

抗氧剂种类对丹酚酸A镁盐冻干制剂的影响。

实验方案：

方案1：实施例4的丹酚酸A镁盐和抗氧剂抗坏血酸。

方案2：实施例6的丹酚酸A镁盐和抗氧剂亚硫酸氢钠。

方案3：实施例7的丹酚酸A镁盐和抗氧剂偏重亚硫酸钠。

方案4：实施例8的丹酚酸A镁盐和抗氧剂焦亚硫酸钠。

方案5：实施例9的丹酚酸A镁盐和抗氧剂硫代硫酸钠。

实验方法：

分别取100mg抗氧剂加入100ml丹酚酸A镁盐（30mg/ml）水溶液（抗氧剂含量0.10%），对其进行分装在30℃水浴中放置24小时，测定含量。结果如下：

方案	24h后含量与初始含量的比（%）
		方案1	98.9
方案2	97.0
		方案3	96.5
方案4	94.0
		方案5	80.0

实验结论：

通过上述实验表明，抗氧剂抗坏血酸对丹酚酸A镁盐的氧化保护作用最好。所以优选抗坏血酸。

实施例29

抗坏血酸的浓度对丹酚酸A镁盐冻干制剂的影响。

实验方案：

方案1：实施例13的抗坏血酸的含量0.05%。

方案2：实施例14的抗坏血酸的含量0.10%。

方案3：实施例15的抗坏血酸的含量0.15%。

方案4：实施例4的抗坏血酸的含量0.20%。

方案5：实施例16的抗坏血酸的含量0.25%。

实验方法：

分别配制以上抗坏血酸的含量的丹酚酸A镁盐（30mg/ml），进行冷冻，观察状态。加水复溶24小时后，测其含量变化，结果如下：

方案	冷冻后状态	复溶后的含量与初始含量的比（%）
			方案1	良好	98.0
方案2	良好	98.8
			方案3	良好	99.2
方案4	良好	99.5
			方案5	不好	99.4

实验结论：

通过上述实验表明，抗坏血酸含量0.20%对丹酚酸A镁盐的氧化保护作用最好。所以优选0.20%抗坏血酸。

实施例30

冻干支撑剂种类的选择。

实验方案：

方案1：实施例17的乳糖浓度10%。

方案2：实施例18的葡萄糖浓度10%。

方案3：实施例19的蔗糖浓度10%。

方案4：实施例4的甘露醇浓度10%。

方案5：实施例20的右旋糖酐浓度10%。

实验方法：

分别加入10%的支撑剂到含有0.20%抗坏血酸的丹酚酸A镁盐水溶液（30mg/ml），冷冻干燥后，观察产品外观，复溶性，复溶的澄清度，结果如下：

方案	外观	复溶性（秒）	澄清度
				方案1	萎缩	21	澄清
方案2	萎缩	19	澄清
				方案3	萎缩	30	澄清
方案4	饱满	28	澄清
				方案5	饱满	55	澄清

实验结论：

通过上述实验表明，优选甘露醇为冻干支撑剂。

实施例31

甘露醇的比例对丹酚酸A镁盐冻干注射剂的影响。

实验方案：

方案1：实施例25中的甘露醇浓度5%。

方案2：实施例4中的甘露醇浓度10%。

方案3：实施例26中的甘露醇浓度15%。

方案4：实施例27中的甘露醇浓度20%。

实验方法：

分别加入不同比例的甘露醇到含有0.20%抗坏血酸的丹酚酸A镁盐水溶液（30mg/ml），冷冻干燥后，观察产品外观，复溶性，复溶的澄清度，复溶后的丹酚酸A的含量与初始含量的比，结果如下：

方案	外观	复溶性（秒）	澄清度	含量比（%）
					方案1	萎缩	10	澄清	98.3
方案2	饱满	28	澄清	99.6
					方案3	饱满	35	澄清	99.5
方案4	饱满	47	澄清	99.7

实验结论：

通过上述实验表明，15%和20%复溶时间太长，所以优选10%的甘露醇作为支撑剂。

实施例32

丹酚酸A及丹酚酸A镁盐对大鼠局部脑缺血损伤的影响。

1.分组与试验方法

Wistar大鼠随机分为(1)假手术组、（2）模型对照组、（3）丹酚酸A组、（4）丹酚酸A镁盐低剂量组、（5）丹酚酸A镁盐中剂量组和（6）丹酚酸A镁盐高剂量组。每组10只。禁食12小时后，水合氯醛（350mg/kg,i.p.）麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉、颈外动脉近心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm的栓线由颈外动脉插入至颅内，与轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成左侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离，以上实验均在23℃~25℃进行。术后各组动物静脉注射相应药物，24小时后观察并记录大鼠的行为障碍:(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面,计为0分,如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分,肘屈曲计为2分,肩内旋计为3分,既有腕弯曲和/或肘屈曲,又有肩内旋者,计为4分。（B）将动物至于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。（C）将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧张力下降程度不同计为1，2和3分。（D）动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。

行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑（TTC）染色，正常组织染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相计算梗塞面积比。并测脑皮层MDA含量。

2.结果

如表所示，缺血24小时后，大鼠表现明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑的25%左右；给予不同剂量的丹酚酸A镁盐，动物的行为障碍有不同程度的减轻，大鼠脑缺血区也有明显好转，且呈剂量依赖性。与丹酚酸A组相比有明显性差异。详见下表。

与空白对照组比较 ^﹡P<0.05，^﹡﹡P<0.01,与丹酚酸A组比较^#P<0.05，^##P<0.01

实施例33

丹酚酸A镁盐对脑缺血大鼠血小板的影响。

1.分组和方法

动物随机分为空白对照组（冻干支撑剂），血栓通组（40mg/kg），SAL（40mg/kg），丹酚酸A镁盐小剂量组（2.5mg/kg），丹酚酸A镁盐中剂量组（5mg/kg），丹酚酸A镁盐高剂量组（10mg/kg）。每组10只。禁食12小时后，尾静脉注射相应药物，5min后，腹主动脉取血5ml，以3.8%枸橼酸钠抗凝。650rpm离心15min，移出上层血浆即富血小板血浆（PRP）0.5ml，余下部分再以3000rpm离心10min，上层清夜即为乏血小板血浆（PPP）。调整PRP的血小板数<200万个/ml，移取0.3ml调整好浓度的血小板至比浊管内，将比浊管放入用PPP调零后的血小板聚集仪中。37℃温育3min后加入10μl的ADP，同时开启血小板聚集仪进行记录，记录时间为5min，打印记录结果。

最大聚集率用

±s表示，并与空白对照组比较，T-Test检验。

2、结果：

结果如表所示，丹酚酸A镁盐2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg剂量组血小板最大聚集率明显低于空白对照组。

与空白对照组比较 ^﹡P<0.05，^﹡﹡P<0.01；与丹酚酸A组比较^#P<0.05

实施例34

丹酚酸A镁盐对大鼠静脉血栓形成的影响。

1、分组和方法

动物随机分为空白对照组（冻干支撑剂），血栓通组（40mg/kg），SAL（40mg/kg），丹酚酸A镁盐小剂量组（2.5mg/kg），丹酚酸A镁盐中剂量组（5mg/kg），丹酚酸A镁盐高剂量组（10mg/kg）。每组10只。禁食12小时后，各组动物尾静脉注射相应药物，15min后水合氯醛麻醉（350mg/kg，i.p.），开腹分离下腔静脉，于左肾静脉下方用粗线结扎下腔静脉，缝合腹部。6小时后重新开腹，在结扎处下方2cm处夹闭血管，剖开管腔，取出血栓，称重。

数据用±s表示，并与空白对照组比较，T-Test检验。

2、结果：

结果如表所示，丹酚酸A镁盐5mg/kg、10mg/kg剂量组血栓重量明显低于空白对照组。

实施例35

丹酚酸A镁盐的刺激性试验。

（1）小鼠抓挠试验：

将实验小鼠随机分2组，每组10只。每只小鼠背部皮下注射0.1 ml待测液后，记录10min内每只小鼠抓挠给药部位的首次时间和次数。

丹酚酸A镁盐的刺激性较小。

（2）大鼠舔足试验：

将实验大鼠（70～120g）随机分为2组，每组10只。给每只大鼠的右后足内注射0.1ml待测液后，记录15min内每只大鼠舔足的首次时间和舔足时间。

丹酚酸A镁盐的刺激性较小。

(3)大鼠尾静脉刺激性试验

将实验大鼠（180～220g）随机分为2组，每组6只。以0.3ml·min-1的速度尾静脉给药100mg·kg-1，连续给药三天。给药过程中及给药后24 h内观察给药部位是否变色、出现红斑和肿胀。

由大鼠尾静脉刺激性实验结果可见，丹酚酸A镁盐的刺激性明显比丹酚酸A的小。

（4）丹酚酸A镁盐的血管刺激性

取健康家兔6只，随机分成2组，每组3只。第一组每日一侧耳缘静脉缓慢注射浓度为0.375mg/ml的丹酚酸A镁盐3.33ml/kg,第二组同法注射氯化钠注射液，连续3日。于注射完后24小时，肉眼观察组织变性或坏死等明显刺激反应。试验结果表明，肉眼观察注射部位血管均未见明显充血水肿等刺激反应，病理切片观察结果丹酚酸A镁盐与氯化钠注射液对照组相似，耳廓皮肤的的表皮和真皮结构完好，未见变性、坏死、缺失及过度角化，耳缘静脉未见扩张充血、未见血栓形成，周围组织未见出血、水肿。说明丹酚酸A镁盐的刺激性。

Claims

1.丹酚酸A镁盐的制备方法，其特征在于结构式如下：

Figure 2011102923385100001DEST_PATH_IMAGE001

其制备方法包括以下步骤：取氢氧化镁，加入水中，通入CO₂至澄清，超声除去水中CO₂得碳酸氢镁；加入丹酚酸A，在20-40℃反应20-40min，得反应液；加入与反应液等体积的乙酸乙酯，涡旋后再进行离心，冷冻干燥即得丹酚酸A镁盐，所述的丹酚酸A与碳酸氢镁的摩尔比为1：0.2-1。

2.根据权利要求1所述的丹酚酸A镁盐的制备方法，其特征在于所述的丹酚酸A与碳酸氢镁的摩尔比为1：0.4-0.6。

3.根据权利要求2所述的丹酚酸A镁盐的制备方法，其特征在于所述的丹酚酸A与碳酸氢镁的摩尔比为1：0.5。

4.根据权利要求1所述的丹酚酸A镁盐的制备方法，其特征在于所述的涡旋时间为3-7min，离心时间为3-7min，涡旋和离心重复操作2-6次。