CN102428383A - 磁共振成像的方法和系统及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于磁共振成像或者核磁共振光谱的方法，包括：向受到磁场影响的物体发射射频和梯度脉冲序列，其中所述物体包括具有核自旋非0的原子的分子；编码、检测以及获取来自所述物体的对应于所述发射的射频和梯度脉冲序列的磁共振信号，其中所述射频和梯度脉冲序列包括第一加权块、具有持续时间t_m的混合块和第二加权块；通过增加所述第一加权块和所述第二加权块中的至少一个的强度，将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到信号强度I的初始衰减，其中分析所述初始信号衰减速率随t_m的变化来得到表观交换速率AXR。

Description

磁共振成像的方法和系统及其用途

发明领域

本发明大体上涉及核磁共振和磁共振成像领域。

发明背景

扩散核磁共振(NMR)已经使用了40多年来确定自扩散系数，其可以从集料粒度、分子通过其移动的介质的渗透性、以及发生在扩散物质和较大分子或多孔基体之间的结合事件(binding events)的角度来解释。最常见的扩散NMR技术依赖于扩散编码块，其包括用于标记NMR无线频率信号在脉冲之间的时间发生的位移的成对的磁场梯度脉冲。扩散NMR技术和分析方法不仅适用于体外而且还适用于病理状态的检测的医疗磁共振成像(MRI)的背景，该病理状态例如缺血性卒中、脱髓鞘作用紊乱、以及肿瘤。在一些情况下，尤其是卒中情况，基于扩散的图像对比度比基于核弛豫率R1和R2的对比度的更加传统的方式提供更多信息。

在具有不同的弛豫/扩散特性的部分之间的水交换速率是用于组织内的病理状态的潜在有用的标记。作为扩散的功能执行的扩散NMR实验可以利用模型进行分析来估计交换速率

J.，H.Pfeifer，和W.Heink.1988.Principles and applications of self-diffusion measurements bynuclear magnetic resonance.Adv.Magn.Reson.12：1-89)。该分析受到NMR信号对交换速率的弱依赖性的限制。

出版物PT.Callaghan和I.Furó，Diffusion-diffusion correlation andexchange as a signature for local order and dynamics.J.Chem.Phys.120(2004)4032-4038以及K.E.Washburn，和PT.Callaghan，Tracking pore topore exchange using relaxation exchange spectroscopy.Phys.Rev.Lett.97(2006)175502.公开了用于检查交换过程的二维核磁共振实验。该方法——被知晓为扩散交换光谱和弛豫交换光谱——利用被混合时间分离的两个独立增加的弛豫/扩散加权块、以及使用二维拉普拉斯逆变换的信号分析。但是，严重的缺点是为获得二维拉普拉斯逆变换分析所需要的大量数据而对仪器时间的过度要求，因此使该方法对于耐心有限的人类主体的研究不实用。

总的来说，直到现在，目前用于估计交换速率的可用的扩散NMR方法非常消耗时间(Callaghan)或者依赖仅在评估参数和实验数据中的信息之间的弱依赖性的曲线拟合。其他已知的能够用于获得交换时间的方法是有创性方法，例如通过光散射、显微镜检查、吸收光谱和X射线的方式观察标记分子的扩散。这不仅仅由于毒理学风险难以在体内使用而且人们永远无法保证组织和体液不会受到引入的标记的影响。

但是，PCT申请WO2008/147326公开了一种方法，其解决了上面揭露的问题。根据PCT申请WO2008/147326的方法包括向受到磁场影响的物体发射无线频率脉冲序列(其中该物体包括具有不为0的核自旋的原子的分子)，向该物体发射梯度脉冲序列，检测该物体的对应于发射的无线频率脉冲序列的磁共振信号，并且处理该磁共振信号。

进一步的，根据PCT申请WO2008/147326的方法的特征为该梯度脉冲序列包括配置成降低该物体的扩散系数的至少一部分分布的滤波块(第一扩散加权块)，和在发射该滤波块后的预定时间发生的扩散编码块(第二扩散加权块)，并且该过程包括将磁共振信号的一部分与预定的磁共振信号的一部分比较，产生比较信号，其中该预定的磁共振信号的一部分或者由用户定义或者由之前应用的梯度脉冲序列产生。

根据PCT申请WO2008/147326的方法具有几个优点。根据PCT申请WO2008/147326的发明的一般解决方案是它使用梯度脉冲的序列作为扩散实验的滤波器。因而相同的分子可以基于它们的扩散是如何被限制的而被单独地分析并且区分。在各个部分之间的交换速率是重要的参数，其可以根据一些具体实施方式利用该发明得到。进一步的，根据PCT申请WO2008/147326的发明提供用于材料(例如组织)的MRI研究的新的对比模式，其中交换速率作为位置的函数而变化。

另外，根据PCT申请WO2008/147326的发明具有的其他优点是所需要的总的实验持续时间的缩短，就这一点而言其使该发明能够用于体内，例如，诸如用于磁共振成像(MRI)的对比度的装置，在一些情况下，为了获得可依赖的交换速率结果，不存在从其他实验获取背景信息(例如，所研究的分子的形状或者扩散系数)的需要，以及提供其对比度依赖于交换速率的不同的图像的可能性。

但是，在PCT申请WO2008/147326公开的方法和协议中以及卡拉汉协议(Callaghan’s protocol)中也存在问题。

一个问题是这些协议不能够在所有的MRI仪器上使用的事实。目前使用的一些标准的MRI扫描器不能够获取足够的数据来允许例如根据WO2008/147326的方法的应用，例如用于整体双部分拟合(global twocomponent fit)或ILT分析。

临床MRI的另一个问题总的来说是高噪声水平。根据WO2008/147326由于大量的数据获取，事实上噪声可能是大问题。

本发明的一个目的是提供用于MRI的方法，该方法能够应用于非常大的范围的MRI扫描器，例如目前使用的标准的临床全身MRI扫描器，本发明的另一个目的是提供用于MRI的方法，其受噪声影响不大。

发明概述

以上公开的目的通过一种用于磁共振成像或者核磁共振光谱的方法实现，该方法包括向受到磁场影响的物体发射射频和梯度脉冲序列，其中所述物体包括具有核自旋非0的原子的分子；

编码、检测以及获取来自所述物体的对应于所述发射的射频和梯度脉冲序列的磁共振信号，其中所述射频和梯度脉冲序列包括第一加权块、具有持续时间t_m的混合块和第二加权块；其中

通过增加所述第一加权块和所述第二加权块中的至少一个的强度，将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到信号的强度I的初始衰减，其中分析所述初始信号衰减速率随t_m的变化来得到表观交换速率AXR。

与在WO2008/147326中说明的之前的协议相比，需要较小的信号衰减来获得关于交换的信息。对于扩散加权的情况，较小的信号衰减意味着相应地可以使用扩散加权参数b和梯度幅值G的较小的值。该协议因此可以在任何临床MRI扫描器而不仅在具有非常高的最大梯度强度(＞40mT/m)的最现代的MRI扫描器上实施。较小的信号衰减还意味着该信号受噪声的影响较小。

附图的简要说明

图1示出用于扩散加权的核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的众所周知的通常的脉冲序列。

图2示出了用于编码NMR或MRI的脉冲序列的示意图，该NMR或MRI用于在具有快扩散和慢扩散的部分之间的分子交换。

图3示出了利用根据本发明的方法在不同溶液和细胞内执行的实验数据。

本发明的一般基础

本发明的一般基础在PCT申请WO2008/147326中公开，该申请的全部通过引用被并入。

以下，将简要说明该一般基础。

扩散加权的NMR和MRI

图1示出了用于扩散加权的核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的众所周知的通常的脉冲序列。在检测块之前插入扩散加权(DW)块，因而导致在NMR的每一个频道或者在MRI的每一个像素的强度依赖分子运动的衰减。一般来说，DW块由一对梯度脉冲(最常见的是矩形、梯形、或者正弦形状)组成，通过回聚180°射频(RF)脉冲分离，该180°射频(RF)脉冲反转由之前应用的梯度脉冲导致的相位移动。第一和第二梯度脉冲分别表示散焦脉冲和回聚脉冲。在图1的展开图中示出最简单有效的梯度形状。用于NMR的检测块通常包括记录在自由旋进过程中的时域信号，其在傅里叶变换(FT)以后产生NMR光谱。对于MRI应用，检测块包括单个或者系列梯度或者RF回波(echo)，其基于FT产生1D、2D、或者3D图像。通常的检测方案包括但不限于平面回波成像、快速自旋回波、螺旋成像、螺旋桨成像等。

DW块的信号衰减通常使用扩散感应变量(diffusion sensitizingvariable)b和自扩散系数D通过式(1)报告，其中

I＝I₀e^-bD                       (1)

其中，I是检测的信号强度并且I₀是在零梯度力度处的信号强度。b的值通过式(2)计算：

$b={\mathrm{\γ}}^2\underset{t_0}{\overset{t_1}{\∫}}\left(\underset{t_0^{\′}}{\overset{t^{\′}}{\∫}}G\left(t^{\′\′}\right){\mathrm{dt}}^{\′\′}\right){\mathrm{dt}}^{\′}---\left(2\right)$

其对于矩形梯度脉冲的估值为

b＝(γGδ)²(Δ-δ/3)，          (3)

其中γ是磁旋比，G是梯度脉冲的幅值，δ是梯度脉冲的持续时间，并且Δ是梯度脉冲的前沿之间的间隔。

D通过下式与均方位移<Z²>相关

<Z²>＝2Dt                        (4)

其中t是测量扩散的时间间隔。

在短梯度脉冲的限制中，其中与在脉冲和系统的结构长度尺寸之间的时间发生的位移比较，在脉冲期间的分子位移是不显著的，可以根据由DW块导致的信号衰减使用下式估计<Z²>，

$I=I_0{e}^{-2{\mathrm{\&pi;}}^2{q}^2\left(Z^2\right)}---\left(5\right)$

其中，q是由散焦梯度脉冲导致的磁化螺旋的波矢量。q的值通过下式由散焦梯度脉冲的面积提供

$q=\frac{\mathrm{\&gamma;}}{2\mathrm{\&pi;}}\underset{0}{\overset{t_1/2}{\&Integral;}}G\left(t^{\&prime;}\right){\mathrm{dt}}^{\&prime;},---\left(6\right)$

其对于矩形梯度脉冲等同于

$q=\frac{\mathrm{\&gamma;G\&delta;}}{2\mathrm{\&pi;}}.---\left(7\right)$

对于具有高斯扩散的系统，如果估计的<Z²>指的是在有效扩散时间t_d内发生的位移，式5仍然是有效的，对于矩形梯度脉冲t_d由下式提供t_d＝Δ-δ/3。        (8)

甚至对于具有非高斯扩散的系统，<Z²>可以根据初始值、低q、在上面定义的短梯度脉冲条件下的信号衰减估计。对于梯度脉冲具有有限长度的情况，人们可以根据初始值、低G、E＝I/I₀的衰减定义表观均方位移<Z(δ，Δ)²>和对应的表观扩散系数D(δ，Δ)：

$<2{(\mathrm{\&delta;},\mathrm{\&Delta;})}^2>=-\frac{2}{{\mathrm{\&gamma;}}^2{\mathrm{\&delta;}}^2}\underset{G\&RightArrow;0}{\lim }\frac{\&PartialD;\ln E(G,\mathrm{\&delta;\&Delta;})}{{\&PartialD;G}^2}---\left(9\right)$

和

$D(\mathrm{\&delta;},\mathrm{\&Delta;})=\frac{<Z{(\mathrm{\&delta;},\mathrm{\&Delta;})}^2>}{2(\mathrm{\&Delta;}-\mathrm{\&delta;}/3)}.---\left(10\right)$

在球形细胞内的扩散

对于限制在具有半径r的球形腔内的具有较大的扩散系数D₀的流体，<Z(δ，Δ)²>可以根据WO2008/147326示出如下

$<Z{(\mathrm{\&delta;},\mathrm{\&Delta;})}^2>=4\underset{m-1}{\overset{\&infin;}{\mathrm{\&Sigma;}}}\frac{1}{a_m^2(a_m^2{r}^2-2)}$

(11)

$\&times;\frac{{2a}_m^2\mathrm{D\&delta;}-2+{2e}^{-a_m^2{D}_0\mathrm{\&delta;}}+{2e}^{-a_m^2{D}_0\mathrm{\&Delta;}}-e^{-a_m^2{D}_0(\mathrm{\&Delta;}-\mathrm{\&delta;})}-e^{-a_m^2{D}_0(\mathrm{\&Delta;}+\mathrm{\&delta;})}}{{\left(a_m^2{D}_0\mathrm{\&delta;}\right)}^2}$

其中，a_m是下式的根

$a_{m}r{J}_{3/2}^{\&prime;}\left(a_{m}r\right)-\frac{1}{2}{J}_{3/2}^{\&prime;}\left(a_{m}r\right)=0.---\left(12\right)$

通过对在式(11)中的指数进行一系列展开，得到下面的极限操作：

$<Z{(\mathrm{\&delta;}=0,\mathrm{\&Delta;})}^2>=4\underset{m-1}{\overset{\&infin;}{\mathrm{\&Sigma;}}}\frac{1-e^{-a_m^2{D}_0\mathrm{\&Delta;}}}{a_m^2(a_m^2{r}^2-2)}.---\left(13\right)$

$<Z{(\mathrm{\&delta;},\mathrm{\&Delta;}=\&infin;)}^2>=8\underset{m-1}{\overset{\&infin;}{\mathrm{\&Sigma;}}}\frac{1}{a_m^2(a_m^2{r}^2-2)}\&times;\frac{a_m^2{D}_0\mathrm{\&delta;}-1+e^{-a_m^2{D}_0\mathrm{\&delta;}}}{{\left(a_m^2{D}_0\mathrm{\&delta;}\right)}^2}.---\left(14\right)$

<Z(δ＝0，Δ＜＜r²/D₀)²>＝2D₀Δ        (15)

$<Z{(\mathrm{\&delta;}=0,\mathrm{\&Delta;}=\&infin;)}^2>=\frac{2}{5}{r}^2.---\left(16\right)$

$<Z{(\mathrm{\&delta;}>>r^2/D_0,\mathrm{\&Delta;}=\&infin;)}^2>=\frac{{8r}^4}{D_0\mathrm{\&delta;}}\underset{m-1}{\overset{\&infin;}{\mathrm{\&Sigma;}}}\frac{1}{a_m^4{r}^4(a_m^2{r}^2-2)}\&ap;\frac{{0.183r}^4}{D_0\mathrm{\&delta;}}.---\left(17\right)$

受限情况和非受限情况在短t_d时一致。对于受限情况，在长t_d和短δ时达到上限。当DW块作为滤波器使用来消除来自非受限部分的信号时，应当选择δ和Δ来最大化在自由部分和受限部分之间的<Z(δ，Δ)²>^1/2的差，同时保持δ和Δ比用于在部分之间交换的特征时间要短得多。上面的式子使DW滤波器的合理设计成为可能。

在细胞外和细胞内的部分之间的分子交换

在细胞内和细胞外的部分内的分子数量n_i和n_e之间的比是均衡常数K：

$K=\frac{n_e}{n_i}.---\left(18\right)$

在细胞内和细胞外的流体内的自扩散以扩散系数D_i，0和D_e发生。为了方便起见，在D_e内包括由球形细胞的出现产生的细胞外流体的阻力效果。根据式(10)和(11)，在细胞内部分的有效扩散系数D_i依赖于δ和Δ的值。在细胞膜之间的分子交换以渗透系数P发生。通过下式提供向外和向内的交换速率k_i和k_e

k_i＝3P/r                (19)

和

$k_e=\frac{k_i}{K}.---\left(20\right)$

交换速率与在细胞内和细胞外阶段的平均滞留时间τ_i和τ_e相关，τ_i和τ_e经由下式得出。

τ_i＝1/k_i    τ_e＝1/k_e。(21)

使用宏观方法，在DW块的信号衰减可以通过求解以下微分方程计算

$\frac{{\mathrm{dM}}_i}{\mathrm{dt}}=-4{\mathrm{\&pi;}}^2{q}^2{D}_i-k_i{M}_i+k_e{M}_e$

$\frac{{\mathrm{dM}}_e}{\mathrm{dt}}=-4{\mathrm{\&pi;}}^2{q}^2{D}_e+k_i{M}_i-k_e{M}_e,---\left(22\right)$

对于在细胞内和细胞外阶段的磁化强度M_i和M_e，使用初始条件

$M_{i,0}=\frac{M_0}{1+K}$

$M_{e,0}=\frac{M_0}{1+K^{-1}},---\left(23\right)$ 其中，M₀是在均分状况的总的磁化强度。式(22)假设在两个阶段的高斯扩散具有扩散系数D_i和D_e。在两个阶段之间的交换以速率常数k_i和k_e发生。在式(22)内，没有涉及系统的微观几何结构。在短的梯度脉冲近似内，式(22)的细胞内和细胞外的磁化强度M_i，1和M_e，1的解在时间t₁处是

$M_{i,1}=\frac{1}{2}(M_{i,0}-\frac{{\mathrm{BM}}_{i,0}-k_e{M}_{e,0}}{C})e^{-(A-C)\mathrm{\&Delta;}}+\frac{1}{2}(M_{i,0}+\frac{{\mathrm{BM}}_{i,0}-k_e{M}_{e,0}}{C})e^{-(A+C)\mathrm{\&Delta;}}$

$M_{e,1}=\frac{1}{2}(M_{e,0}+\frac{{\mathrm{BM}}_{e,0}+k_i{M}_{i,0}}{C})e^{-(A-C)\mathrm{\&Delta;}}+\frac{1}{2}(M_{e,0}-\frac{{\mathrm{BM}}_{e,0}+k_i{M}_{i,0}}{C})e^{-(A+C)\mathrm{\&Delta;}}---\left(24\right)$

其中

$A=2{\mathrm{\&pi;}}^2{q}^2(D_i+D_e)+\frac{k_i+k_e}{2}$

$B=2{\mathrm{\&pi;}}^2{q}^2(D_i-D_e)+\frac{k_i-k_e}{2}---\left(25\right)$

$C=\sqrt{B^2+k_i{k}_e}$

总的NMR信号与M_i和M_e的和成比例，并且比例I/I₀等于(M_i，1+M_e，1)/(M_i，0+M_e，0)。

执行式(24)的以下修改来使它对于在球形细胞和连续的介质之间的交换及具有有限长度的梯度脉冲也有效：利用式(10)和(11)计算D_i并且利用t_d替换指数中的Δ。只要δ＜＜τ_i，τ_e，这个修改被预期是准确的。推导的表达式可以例如准确地描述在大范围的δ和Δ取值内在酵母细胞的包围的沉积物内水的扩散加权。使式(24)适合于实验数据产生了对用于交换的时标的估计，但是由于实验观察到的信号强度对交换时间的依赖性非常差，因此这个方法对临床应用不实用。

DW滤波器：消除细胞外的信号

使用上面公开的模型和对D_i，0、D_e、r、K和P的取值的合理假设，对{δ，Δ，G}参数集做出明智的选择是可能的，该参数集被设计来消除由细胞外部分产生的信号，同时保持来自细胞内部分的信号。更有效地，可以使用迭代数值程序找到对于细胞内部分的给定衰减最小化来自细胞外部分的信号的{δ，Δ，G}集合。

当条件δ＜＜τ_i，τ_e没有被满足或者如果梯度调制比矩形调制更加复杂，可以根据WO2008/147326使用数值方法来求解式(22)。

扩散-扩散交换

在图2中展示了用于编码NMR或MRI的脉冲序列的示意图，该NMR或MRI用于在具有快扩散和慢扩散的部分之间的分子交换。两个扩散加权块DW₁和DW₂位于信号检测之前被具有持续时间t_m的混合块分离。在图2中的每一个DW块遵循相同的限制，并且可以以与图1所示的DW块类似的方式分析。时间点t₀、t₁、t₂和t₃在图中标明。对于这些时间点t_n的每一个，人们可以分别估计细胞内的磁化强度、细胞外的磁化强度和总的磁化强度的幅值M_i，n、M_e，n以及M_n＝M_i，n+M_e，n。在t₀和t₁之间的时间内磁化强度的改变可以通过式(24)提供。

忽略核弛豫过程，混合块的效果是重新分布在细胞内和细胞外部分之间的磁化强度，同时保持总的磁化强度的整体幅值，即M₂＝M₁。在混合时间以后对总的磁化强度的相对作用可以示出为

$\frac{M_{i,2}}{M_0}=\frac{M_{i,0}}{M_0}-(\frac{M_{i,0}}{M_0}-\frac{M_{i,1}}{M_1})e^{-(k_i+k_e)t_m}$

$\frac{M_{e,2}}{M_2}=\frac{M_{e,0}}{M_0}-(\frac{M_{e,0}}{M_0}-\frac{M_{e,1}}{M_1})e^{-(k_i+k_e)t_m}.---\left(26\right)$

在DW₂块，即t₂和t₃之间的时间的磁化强度M_i和M_e内的演进再次由式(24)提供。因此，可以应用式(24)、然后应用式(26)、以及最后再次应用式(24)计算M_i，3和M_e，3。对于新协议的合理设计，用于DW₁混合DW₂序列以后的信号的理论表达式可能是关键的。

推广

为了简便，上面的分析集中于在两个部分之间的交换：一个部分自由扩散和一个部分以渗透膜受限在球形细胞内扩散。本领域技术人员应当理解，上面的分析以及下面呈现的协议可以推广到弛豫而不是扩散、以及其他几何结构、多个部分、和梯度调制方案。

卡拉汉协议

卡拉汉之前介绍过与在图2中示出的相同的一般的脉冲序列(卡拉汉，Furó.J.Chem.Phys.2004，120，4032)。以下面的方式执行根据卡拉汉的方法：

1)保持δ1＝δ2，Δ1＝Δ2，并且t_m为常数，独立地改变G1和G2(通常通过16×16＝256个分开的步骤(separate steps))，并且执行2D拉普拉斯逆变换。在这样得到的扩散-扩散交换2D相关频谱内的“交叉峰”的出现表明在时间标度t_m的交换。

2)对于一系列t_m(通常为4或8，这样产生16×16×8＝2048个分开的步骤)重复在1)中描述的协议。通过对作为t_m的函数的交叉峰的量的变化的分析得到(k_i+k_e)的数值估计。

根据WO2008/147326的新协议与卡拉汉的比较

根据WO2008/147326的协议与卡拉汉介绍的协议在以下方面不同：描述每一个DW块的参数是变化的，以及分析数据的方式是不同的，因而导致对于相同的信息内容，更短数量级的实验时间。在实验时间上的减小对在临床设置上的实际实现是关键的。在WO2008/147326中提出下面的协议：

1)找到一组{δ₁，Δ₁，G₁}来尽可能多地减少细胞外的部分而不影响细胞内的部分(例如，通过基于知识的猜测或者数值方案)。找到一组{δ₂，Δ₂，G₂}来充分减少细胞外的部分同时保持尽可能多的细胞内的部分。基于预期的交换速率和核弛豫时间选择合理的混合时间t_m。使用参数{δ₁，Δ₁，G₁，t_m，δ₂，Δ₂，G₂}记录图像1，并利用{δ₁，Δ₁，G₁＝0，t_m，δ₂，Δ₂，G₂}记录图像2。只有在由实验变量定义的时标上存在分子交换时，通过从图像2中减去图像1得到的差图像产生信号强度。该协议在超过1/100的更短实验时间内提供与上面的卡拉汉1)相同的信息。

2)对于一系列t_m重复在1)中描述的协议。通过分析作为t_m的函数的信号强度的变化得到(k_i+k_e)的数值估计。再一次，该协议在超过1/100的更短实验时间内提供与上面的卡拉汉2)相同的信息。

3)对于一系列G₂和t_m(通常16×7＝116个分开的步骤)利用{δ₁，Δ₁，G₁，t_m，δ₂，Δ₂，G₂}重复协议。利用在t_m为最小值时的一系列G₂进行补充并且使用G₁＝0(通常16个间距)。根据WO2008/147326，这个后续系列改进了估计参数的准确性。根据下面部分的分析产生k_m、k_e和K的估值。

数据估计

尽管协议1)和2)要求的数据估计是琐碎的——分别采用在两个图像之间的差异和适配于一系列差图像的指数——协议3)的估计不是那么简单。代替新协议1)和2)以及卡拉汉协议的更多唯象参数，更高级的分析不只是通过估计与细胞微观结构和细胞动力学直接相关的参数来进行合理的证明。

例如，对于在酵母细胞沉积物内的水，当DW₁块被关闭(G₁＝0)时，在NMR信号与b(在公式(2)内定义)的关系的图中，较慢(细胞内)的部分和较快(细胞外)的部分之间存在明显差别。该数据系列等效于利用无限长的t_m所得到的结果。因为信号将由于核弛豫过程而降低到噪声水平以下，这样的测量在实际中是不可能执行的。当打开DW₁块时(G₁＝0.30Tm^-1)，较快的部分消失。增加t_m导致较快的部分再现而消耗较慢的部分。该观察明确表明了在细胞内和细胞外的部分之间的分子交换。

出于数据匹配的目的，根据WO2008/147326便于将式(24)到(26)改写为

$I_n\left(b\right)=I_{0,n}(X_{i,n}{e}^{-{\mathrm{bD}}_i}+X_{e,n}{e}^{-b{D}_e})---\left(27\right)$

其中

$X_{i,n}=X_{i,0}-(X_{i,0}-X_{i,1})e^{-{\mathrm{kt}}_{m,n}}---\left(28\right)$

并且

X_e，n＝1-X_i，n。                    (29)

在上面的式(27)-(29)以及下面的所有式子中，用于不同t_m的数据系列的观测量和变量I_n(b)、X_i，n、X_e，n、P_n(D)<D_n>、t_m，n以索引n标识。如上所证明的，n＝0时G₁＝0的系列被作为t_m＝∞的系列处理。以n＝1标识的数据系列指的是t_m＝0。在式(27)中，b涉及DW₂块。用式(27)中的双指数替换公式(24)是近似，只要在每一个DW块内τ_i和τ_e比δ和Δ长得多，该近似预期没有问题。使用D_i、D_e、k、X_i，0、X_i，1和一组I_0，n作为可调节参数，式(27)和式(28)和(29)适合于实验数据的整个集合。系统参数K和k_i与匹配参数k和X_i，0通过下式相关

$K=\frac{1-X_{i,0}}{X_{i,0}}---\left(30\right)$

并且

$k_i=\frac{k}{1+K^{-1}}.---\left(31\right)$

如上面描述的，根据WO2008/147326的整体拟合产生所估计的参数的最准确的结果。

对于比酵母细胞沉积物更复杂的系统，在式(27)中的双指数函数可以用其他多指数表达式代替。可选择地，人们可以通过下式将信号I_n(b)与扩散系数分布P_n(D)关联

$I_n\left(b\right)=\underset{0}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}{P}_n\left(D\right)e^{-\mathrm{bD}}\mathrm{dD}.---\left(32\right)$

使用拉普拉斯逆变换(ILT)算法可以根据实验获得的I_n(b)估计P_n(D)。可以使用与式(28)类似的式子分析在得到的P_n(D)中的作为t_m函数的多个部分的幅值的变化以用于交换。不幸的是，ILT算法由于其不稳定性而声名狼藉，导致在P_n(D)中波峰的位置有时大幅波动。根据WO2008/147326，通过自定义的ILT算法解决该问题，其中，波峰位置(但不是幅值)被迫使对具有t_m的所有系列为常数。对所有的P_n(D)强加固定波峰位置的限制改进了估计参数的准确性。对于每一个P_n(D)，通过积分对应于细胞内和细胞外部分的波峰的面积估计X_i，n。在后续步骤中，通过将式(28)适合于数据来估计k、X_i，0和X_i，1。估计的参数与之前说明的整体拟合程序的结果有利地一致。ILT分析方法比整体拟合更加通用，但是为了改进数值稳定性，需要更多的数据点，因此需要更长的实验时间。

根据本发明的具体实施方式的说明

如同可根据上面的发明概述注意到的，根据本发明的方法针对通过限制到信号强度I的初始衰减来编码、检测并且获取来自所述物体的磁共振信号。根据本发明，这可以通过在混合块之前和之后使用不同类型的加权块(即，第一和第二加权块)实现。因而，根据本发明的一个具体实施方式，提供了一种根据本发明的方法，其中第一加权块是具有弛豫加权τ₁的第一弛豫加权块，并且第二加权块是具有弛豫加权τ₂的第二弛豫块，并且其中通过增加τ₁或者τ₂将编码、检测和获取来自所述物体的磁共振信号限制到信号强度I的初始衰减来得到表观弛豫率R；或者其中

第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中通过增加b₁或者b₂将编码、检测和获取来自所述物体的磁共振信号限制到信号强度I的初始衰减来得到表观扩散系数ADC；

并且其中，其后分析表观弛豫速率R或者表观扩散系数ADC随t_m的变化来得到表观交换速率AXR。

在根据本发明的弛豫加权块的情况下，这些可以通过弛豫加权变量τ₁和τ₂而不是在扩散加权块的情况下的b₁或b₂来限定。弛豫率R可以指众所周知的核弛豫率R₁(径向或自旋-晶格)、R₂(横向或自旋-自旋)、或者R_1，ρ(在旋转帧的自旋-晶格)中的任一种。

根据本发明，所得到的表观交换速率AXR可以用于产生图像对比度。重要的是要理解不仅主参数AXR，而是还有下面解释的σ(西格玛)、ADC和I_0，n集合，其单独或者结合可以用于产生灰度或彩色图像。作为一个例子，AXR可以提供红色水平，ADC提供绿色水平并且西格玛提供蓝色水平。

由于在临床MRI扫描器上有限的梯度长度，难以获取足够高的b值的数据来允许如上所述的两部分整体拟合或者ILT分析。临床MRI的另一个问题通常是高噪声水平。当使用根据本发明的扩散加权块时，在这种情况下可以根据下式将限制对I_n(b)的初始斜度的分析。

$\underset{\mathrm{linb}\&RightArrow;0}{I_n\left(b\right)}=I_{0,n}{e}^{-b<D_n>}---\left(33\right)$

其中<D_n>给出有效衰减速率，P_n(D)的平均值为：

$<D_n>=\frac{\underset{0}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}{\mathrm{DP}}_n\left(D\right)\mathrm{dD}}{\underset{0}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}{P}_n\left(D\right)\mathrm{dD}}.---\left(34\right)$

根据下式双位置交换<D_n>以指数方式接近<D₀>的平衡值

$<D_n>=<D_0>-\left(<D_0>-<D_1>\right)e^{-{\mathrm{kt}}_{m,n}}---\left(35\right)$

在式(35)中的表达式由式(28)推导。

因而，根据本发明的一个具体实施方式，当使用扩散加权块时，第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中根据下式取编码、检测以及获取磁共振信号的极限：

$\underset{\mathrm{limb}\&RightArrow;0}{I_n\left(b\right)}=I_{0,n}{e}^{-b<D_n>}---\left(36\right)$

其中，变量b指的是b₁或b₂，并且<D_n>是表观扩散系数。

进一步的，根据本发明的再一具体实施方式，根据下式通过扩散系数分布P_n(D)的平均值给出自扩散系数<D_n>：

$<D_n>=\frac{\underset{0}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}D{P}_n\left(D\right)\mathrm{dD}}{\underset{0}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}{P}_n\left(D\right)\mathrm{dD}}---\left(37\right)$

根据本发明的再一实施方式，<D_n>随t_m，n的变化根据下式依赖于交换速率k：

$<D_n>=<D_0>-\left(<D_0>-<D_1>\right)e^{-{\mathrm{kt}}_{m,n}}---\left(38\right)$

其中<D₀>是在平衡处的<D_n>并且<D₁>是在t_m，n＝0处的<D_n>。

甚至对于多位置交换，式(36)和式(38)是对在t_m的NMR信号的演进的好的近似。与在传统的DW MRI中使用的表观扩散系数(ADC)的概念类似，在多位置情况下k的值应当被认为是表观交换速率(AXR)，其具有潜力成为在MRI内的对比度的有价值的模型。为了分析实验数据，式(33)和式(35)被重写为

I_n(b)＝I_0，nexp{-ADC·[1-σexp(-AXR·t_m，n)]·b}      (39)

其中ADC＝<D₀>并且

$\mathrm{\&sigma;}=\frac{<D_0>-<D_1>}{<D_0>}..---\left(40\right)$

σ被限制在范围0＜σ＜1内。对于宽P(D)和有效的DW滤波器得到σ的较大值。

根据上述公开内容，根据本发明的一个具体实施方式，对多位置交换进行编码、检测和获取。根据另一个具体实施方式，对于多位置交换的表观交换速率(AXR)根据下式计算：

I_n(b)＝I_0，nexp{-ADC·[1-σexp(-AXR·t_m，n)]·b}      (41)

其中ADC＝<D₀>并且

$\mathrm{\&sigma;}=\frac{<D_0>-<D_1>}{<D_0>}.---\left(42\right)$

其中σ被限制在范围0＜σ＜1内。

本发明可以用于不同的物体，诸如例如沸石、脂质体、泡囊或者生物细胞。

进一步的，当使用扩散加权块时，限定这些块的参数可以以不同的配置组织。根据本发明的一个具体实施方式，第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中下述中的一个是有效的：

-b₁处于开或关模式，b₂固定且t_m固定；

-b₂处于开或关模式，b₁固定且t_m固定；

-b₁处于开或关模式，b₂固定且t_m变化；

-b₂处于开或关模式，b₁固定且t_m变化；

-b₁固定，b₂变化且t_m变化，其由b₁等于零，t_m固定且b₂变化的系列补充；或者

-b₂固定，b₁变化且t_m变化，其由b₂等于零，t_m固定且b₁变化的系列补充。

术语“处于开或关模式”在本文意思是处于开或关模式的参数可以在这样的情况下只有两种值，或者零，即关，或别的值，即开。在b₁处于开或关模式、b₂和t_m固定的情况下，通过根据(2×1×1)进行一系列尝试(即两个尝试)，根据本发明实现差图像和由此获得关于是否存在交换的信息是可能的。

作为另一个例子，在b₁处于开或关模式、b₂固定并且t_m变化的情况下，根据本发明实现一系列差图像和由此获得交换速率(k_i+k_e)是可能的。

作为再一个例子，在b₁固定、b₂变化并且t_m变化的情况下，和然后b₁＝0、t_m固定并且b₂变化的补充系列，根据本发明从提供交换速率(k_i+k_e)和部分X_i，0的全双峰匹配实现交换速率k_i是可能的。

根据本发明的另一个具体实施方式，提供了一种方法，其中使用非对称的脉冲对或梯度调制来提高滤波器效率。但是在扩散加权块的结尾，有效梯度调制的时间积分应当估计为零。

根据本发明的一个具体实施方式，进行数值优化来提高滤波器效率。

根据本发明的再一个具体实施方式，提供一种用于磁共振成像或者核磁共振光谱的系统，包括：

射频和梯度脉冲单元，其用于向受到磁场影响的物体发射射频和梯度脉冲序列，其中所述物体包括具有核自旋非0的原子的分子；

检测器单元，其用于检测来自所述物体的对应于所述发射的射频和梯度脉冲序列的磁共振信号；其中所述射频和梯度脉冲序列包括第一加权块、具有持续时间t_m的混合块和第二加权块；

其中

所述检测器单元被提供用于检测，通过增加所述第一加权块和所述第二加权块中的至少一个的强度将所述检测限制到所述信号强度I的初始衰减，以便可以分析初始信号衰减速率随t_m的变化来得到表观交换速率AXR。

根据另一个具体的实施方式，根据本发明提供了一种系统，其中第一加权块是具有弛豫加权τ₁的第一弛豫加权块，并且所述第二加权块是具有弛豫加权τ₂的第二弛豫块，并且其中通过增加τ₁或者τ₂将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到所述信号强度I的初始衰减来得到表观弛豫速率R；

或者其中

所述第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且所述第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中通过增加b₁或b₂将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到所述信号强度I的初始衰减来得到表观扩散系数ADC；

以便以后可以分析所述表观弛豫速率R或者所述表观扩散系数ADC随t_m的变化来得到所述表观交换速率AXR。

进一步的，根据另一具体实施方式，根据以上所述的系统还包括图像生成单元，其被配置成基于所述磁共振信号生成图像。

根据另一个实施方式，提供了一种医疗工作站，其包括用于执行根据本发明的方法的装置。

进一步的，根据具体实施方式，提供了根据本发明的方法、系统或者医疗工作站的应用，所述医疗工作站作为诊断疾病或者疾患的诊断工具，用于研究在体内的活细胞的新陈代谢或者用于研究医疗药物通过细胞膜的跨膜扩散。

虽然以上已经结合具体实施方式说明了本发明，但是不旨在将其限制到本文阐述的具体形式。相反地，本发明只通过所附的权利要求来限制，并且在这些所附的权利要求的范围内，上面的具体实施方式以外的其他实施方式同样是可能的。

附图的详细说明

图1示出编码用于分子扩散的NMR光谱或者MR图像的脉冲序列的示意图。信号强度通过位于信号检测前的扩散加权块DW衰减。DW块包括一对具有持续时间σ和幅值G的梯度脉冲，其具有相反的有效极性。Δ是在梯度脉冲的起始点之间的时间。在DW块的起始和末尾的时间点被分别标记为t₀和t₁。扩散加权b通过式(3)提供。

图2示出编码用于在具有慢扩散和快扩散的部分之间的分子交换的NMR光谱或者MR图像的脉冲序列的示意图。两个扩散加权块DW₁和DW₂通过具有持续时间t_m的混合块分离。每一个DW块与在图1中示出的展开图类似。使用式(3)可以计算用于每一个块的扩散加权b。利用式(24)、(26)、和(24)可以分别计算在时间点t₀-t₁、t₁-t₂和t₂-t₃之间的细胞内和细胞外的磁化强度M_i和M_e的演进。

图3示出利用根据本发明的方法在不同的溶液和细胞内执行的实验数据。在所有的图形a-f中示出了归一化的MR信号强度与DW₂扩散加权块的扩散加权b之间的关系。实验数据被示出为具有下面的含义的符号：圆形(数据系列n＝0：DW₁扩散加权b₁＝0，t_m＝29.0ms，其对应于t_m＝∞)，正方形(数据系列n＝1：b₁＝2.76·10⁹sm^-2，t_m＝29.0ms)，三角形(数据系列n＝2：b₁＝2.76·10⁹sm^-2，t_m＝128.0ms)，以及菱形(数据系列n＝3：b₁＝2.76·10⁹sm^-2，t_m＝328.0ms)。线表示产生ADC、AXR和σ的估计的式(36)的全模型拟合的结果。调查的样本是(a)聚(乙二醇)水溶液，(b)酵母细胞，(c)MCF-10A健康的乳房细胞，(d)和(e)MCF-7具有雌激素受体的癌变的乳腺细胞，以及(f)SK-BR-3没有雌激素受体的癌变的乳腺细胞。

与在WO2008/147326中说明的之前的协议相比，需要较小的信号衰减来获得关于交换的信息，其意味着可以使用对应的较低的b和G值。该协议因此可以在任何临床MRI扫描器上实施。较小的信号衰减还意味着该信号受到噪声的影响较小。

Claims (18)

1.一种用于磁共振成像或者核磁共振光谱的方法，包括：

向受到磁场影响的物体发射射频和梯度脉冲序列，其中所述物体包括具有核自旋非0的原子的分子；

编码、检测以及获取来自所述物体的对应于所述发射的射频和梯度脉冲序列的磁共振信号，其中所述射频和梯度脉冲序列包括第一加权块、具有持续时间t_m的混合块和第二加权块；

其特征在于，

通过增加所述第一加权块和所述第二加权块中的至少一个的强度，将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到所述信号的强度I的初始衰减，其中分析所述初始信号衰减速率随t_m的变化来得到表观交换速率AXR。

2.如权利要求1所述的方法，其中

所述第一加权块是具有弛豫加权τ₁的第一弛豫加权块，并且所述第二加权块是具有弛豫加权τ₂的第二弛豫块，并且其中通过增加τ₁或者τ₂将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到所述信号的强度I的初始衰减来得到表观弛豫速率R；

或者其中

所述第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且所述第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中通过增加b₁或b₂将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到所述信号的强度I的初始衰减来得到表观扩散系数ADC；

并且其中，其后分析所述表观弛豫速率R或者所述表观扩散系数ADC随t_m的变化来得到所述表观交换速率AXR。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中AXR用于产生图像对比度。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且所述第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中根据下式限制所述磁共振信号的编码、检测以及获取：

$\underset{\mathrm{limb}\&RightArrow;0}{I_n\left(b\right)}=I_{0,n}{e}^{-b<D_n>}$

其中，变量b指的是b₁或b₂，并且<D_n>是表观扩散系数。

5.如权利要求4所述的方法，其中根据下式<D_n>随t_m，n的变化依赖于交换速率k：

$<D_n>=<D_0>-(<D_0>-<D_1>)e^{-{\mathrm{kt}}_{m,n}}$

其中<D₀>是在平衡处的<D_n>，并且<D₁>是在t_m，n＝0处的<D_n>。

6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中进行所述编码、检测以及获取以用于多位置交换。

7.如权利要求6所述的方法，其中根据下式计算用于多位置交换的所述表观交换速率(AXR)：

I_n(b)＝I_0，nexp{-ADC·[1-σexp(-AXR·t_m，n)]·b}

其中ADC＝<D₀>，并且

$\mathrm{\&sigma;}=\frac{<D_0>-<D_1>}{<D_0>}$

其中σ限制在范围0＜σ＜1内。

8.如上述任一项权利要求所述的方法，其中所述物体是沸石、脂质体、泡囊或者生物细胞。

9.如上述任一项权利要求所述的方法，其中所述第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且所述第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中下述中的一个是有效的：

-b₁处于开或关模式，b₂固定且t_m固定；

-b₂处于开或关模式，b₁固定且t_m固定；

-b₁处于开或关模式，b₂固定且t_m变化；

-b₂处于开或关模式，b₁固定且t_m变化；

-b₁固定，b₂变化且t_m变化，其由b₁等于零、t_m固定且b₂变化的系列补充；或者

-b₂固定，b₁变化且t_m变化，其由b₂等于零、t_m固定且b₁变化的系列补充。

10.如上述任一项权利要求所述的方法，其中使用非对称的脉冲对或梯度调制来提高滤波器效率。

11.如上述任一项权利要求所述的方法，其中进行数值优化来提高滤波器效率。

12.一种用于磁共振成像或者核磁共振光谱的系统，包括：

射频和梯度脉冲单元，其用于向受到磁场影响的物体发射射频和梯度脉冲序列，其中所述物体包括具有核自旋非0的原子的分子；

检测器单元，其用于检测来自所述物体的对应于所述发射的射频和梯度脉冲序列的磁共振信号，其中所述射频和梯度脉冲序列包括第一加权块、具有持续时间t_m的混合块和第二加权块；

其特征在于，

所述检测器单元被设置为用于检测，通过增加所述第一加权块和所述第二加权块中的至少一个的强度而将所述检测限制到所述信号的强度I的初始衰减，以便可以分析所述初始信号衰减速率随t_m的变化来得到表观交换速率AXR。

13.如权利要求12所述的系统，其中

所述第一加权块是具有弛豫加权τ₁的第一弛豫加权块，并且所述第二加权块是具有弛豫加权τ₂的第二弛豫块，并且其中通过增加τ₁或者τ₂将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到所述信号的强度I的初始衰减来得到表观弛豫速率R；

或者其中

所述第一加权块是具有扩散加权b₁的第一扩散加权块，并且所述第二加权块是具有扩散加权b₂的第二扩散块，并且其中通过增加b₁或b₂将编码、检测以及获取来自所述物体的磁共振信号限制到所述信号的强度I的初始衰减来得到表观扩散系数ADC；

以便其后可以分析所述表观弛豫速率R或者所述表观扩散系数ADC随t_m的变化来得到所述表观交换速率AXR。

14.如权利要求12或13所述的系统，还包括图像生成单元，该图像生成单元被配置成基于所述磁共振信号生成图像。

15.一种医疗工作站，包括用于执行根据所述权利要求1-11中的任一项的方法的装置。

16.如权利要求1-11中的任一项的方法、如权利要求12-14中的任一项的系统、或者如权利要求15的医疗工作站的作为诊断疾病或疾患的诊断工具的用途。

17.如权利要求1-11中的任一项的方法、如权利要求12-14中的任一项的系统、或者如权利要求15的医疗工作站的用于研究体内活细胞的新陈代谢的用途。

18.如权利要求1-11中的任一项的方法、如权利要求12-14中的任一项所述的系统、或者如权利要求15的医疗工作站的用于研究医疗药物通过细胞膜的跨膜扩散的用途。

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