BRPI1007117B1

BRPI1007117B1 - método para a formação de imagem de ressonância magnética ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear

Info

Publication number: BRPI1007117B1
Application number: BRPI1007117-2A
Authority: BR
Inventors: Topgaard Daniel
Original assignee: Cr Dev Ab
Priority date: 2009-05-22
Filing date: 2010-04-22
Publication date: 2019-11-05
Also published as: US20120062229A1; CA2761017A1; SE533126C2; AU2010250136A1; EP2438454A4; BRPI1007117B8; EP2438454B1; JP5714569B2; US8810244B2; WO2010134870A1; KR101709806B1; SE0950363A1; AU2010250136B2; JP2012527298A; KR20120019483A; CN102428383B; CA2761017C; EP2438454A1; CN102428383A; BRPI1007117A2

Abstract

método para a formação de imagem de ressonância magnética ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear, sistema para a formação de imagem de ressonância magnética ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear, estação médica de trabalho e uso de um método a presente invenção refere-se a um método para a formação de imagem de ressonância magnética ou de espectroscopia de ressonância magnética nuclear que compreende a emissão de uma sequência de pulsos de radiofrequência e de gradiente na direção de um objeto que está sendo submetido a um campo magnético, sendo que o dito objeto compreende uma molécula que tem um átomo com um spin nuclear que difere de o, e compreende ainda a codificação, a detecção e a obtenção de um sinal de ressonância magnética do dito objeto, que corresponde à dita sequência de pulsos de radiofrequência e de gradiente emitida, sendo que a sequência de pulsos de radiofrequência e de gradiente compreende um primeiro bloco de ponderação, um bloco de mistura com duração tm e um segundo bloco de ponderação, e em que a codificação, a detecção e a aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto são limitadas à diminuição inicial da intensidade do sinal i com força crescente de pelo menos um dentre o primeiro bloco de ponderação e o segundo bloco de ponderação, e em que a variação da taxa inicial de diminuição do sinal com tm é analisada para obter a taxa de troca aparente axr.

Description

MÉTODO PARA A FORMAÇÃO DE IMAGEM DE RESSONÂNCIA

MAGNÉTICA OU ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção pertence de maneira geral ao campo de ressonância magnética nuclear e da formação de imagem de ressonância magnética.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A Difusão por Ressonância Magnética Nuclear(NMR) vem sendo utilizada há mais de quarenta anos para determinar os coeficientes de autodifusão, que podem ser interpretados em termos do tamanho agregado, da permeabilidade do meio através do qual as moléculas estão se movendo, e dos eventos de ligação que ocorrem entre a espécie de difusão e as moléculas maiores ou a matriz porosa. As técnicas de difusão por NMR mais comuns são baseadas em um bloco de codificação de difusão que compreende pares de pulsos de gradiente de campo magnético para etiquetar o sinal de radiofrequência de NMR para os deslocamentos que ocorrem durante o tempo entre os pulsos. As técnicas de difusão por NMR e os métodos de análise são aplicados não somente in vitro, mas também no contexto da formação de imagens médicas de ressonância magnética (MRI) para a detecção de condições patológicas tais como acidente vascular cerebral, distúrbio de desmineralização, e tumores isquêmicos. Em alguns casos, especialmente para o acidente vascular cerebral, o contraste da imagem baseado na difusão é mais informativo do que os modos mais clássicos de contraste baseados nas taxas de relaxamento nuclear R1 e R2. A taxa de troca de água entre compartimentos com diferentes características relaxamento/difusão é um marcador útil potencial para condições patológicas no tecido. As experiências de difusão por NMR executadas como uma função da difusão podem ser analisadas com o modelo de Kãrger para estimar a taxa de troca (Kãrger, J. H. Pfeifer, and W. Heink. 1988. Principies and applications of self-diffusion measurements by nuclear magnetic resonance. Adv. Magn. Reson. 12:1-89). A análise é prejudicada pela fraca dependência do sinal de NMR na taxa de troca.

As publicações P.T. Callaghan, e I. Furó, Diffusion-diffusion correlation and exchange as a signature for local order and dynamics. J. Chem. Phys. 120 (2004) 4032-4038 e K.E. Washburn, e P.T. Callaghan, Tracking pore to pore Exchange using relaxation exchange spectrosocpy. Phys. Rev. Lett. 97 (2006) 175502, descrevem experiências de ressonância magnética nuclear bidimensional para o exame de processos de troca. Os métodos, conhecidos como espectroscopia de troca por difusão e espectroscopia de troca por relaxamento, empregam dois blocos de ponderação de relaxamento/difusão independentemente incrementados separados por um tempo de mistura, e a análise de sinal utilizando a transformada de Laplace inversa bidimensional. No entanto, um grave inconveniente são as demandas não ordenadas no tempo do instrumento para adquirir a grande quantidade de dados requeridos para a análise inversa bidimensional de Laplace, desse modo tornando o método pouco prático para estudos de indivíduos humanos com paciência limitada.

Resumidamente, até o presente os métodos de NMR com difusão atualmente disponíveis para estimar taxas de troca são muito demorados (Callaghan) ou então baseados no ajuste em curva apenas com uma dependência fraca entre os parâmetros estimados e a informação nos dados experimentais (Kãrger). Outros métodos conhecidos que poderíam ser utilizados para obter os tempos de troca são métodos invasivos, tais como observações da difusão de uma molécula de marcador por meio da dispersão da luz, da microscopia, da espectroscopia de absorção, e raios X. Isto é não apenas difícil de utilizar in vivo devido aos riscos de toxicologia, mas não poderia ser jamais assegurado que os o tecido e os fluidos corpóreos não sejam afetados pelo marcador introduzido.

No entanto, o pedido de patente PCT W02008/147326 apresenta um método que soluciona os problemas apresentados acima. O método de acordo com o pedido de patente PCT WO2008/147326 compreende a emissão de uma sequência de pulsos de rádio-frequência na direção de um objeto que está sendo submetido a um campo magnético, em que o dito objeto compreende uma molécula que tem um átomo com um spin nuclear que difere de 0, a emissão de uma sequência de pulsos de gradiente na direção do dito objeto, a detecção de um sinal de ressonância magnética do dito objeto que corresponde à dita sequência de pulsos de rádio-frequência emitidos, e o processamento do dito sinal de ressonância magnética.

Além disso, o método de acordo com o pedido de patente PCT WO2008/147326 é caracterizado em que a dita sequência de pulsos de gradiente compreende um bloco de filtro (primeiro bloco de ponderação por difusão) configurado para reduzir pelo menos uma parte da distribuição de coeficientes de difusão do dito objeto, e um bloco de codificação de difusão (um segundo bloco de ponderação por difusão) que ocorre em um tempo predeterminado depois da emissão do dito bloco de filtro, e o dito processamento compreende a comparação de uma parte do dito sinal de ressonância magnética com uma parte de um sinal de ressonância magnética predeterminado, resultando um sinal comparado, em que a parte do dito sinal de ressonância magnética predeterminado é definida pelo usuário ou então resulta de uma sequência de pulsos de gradiente previamente aplicada. 0 método de acordo com o pedido de patente PCT WO2008/147326 tem diversas vantagens. A solução geral de acordo com a invenção do pedido de patente PCT W02008/147326 é que ela utiliza uma sequência de pulsos de gradiente como um filtro em uma experiência de difusão. Desse modo, as moléculas idênticas podem ser analisadas separadamente e diferenciadas com base em quão restringida é a sua difusão. A taxa de troca entre vários compartimentos é um parâmetro importante que pode ser obtido ao utilizar a presente invenção de acordo com algumas realizações específicas. Além disso, a invenção de acordo com o pedido de patente PCT WO2008/147326 oferece um novo modo de contraste para estudos de MRI de materiais, tais como tecidos, onde a taxa de troca varia como uma função da posição.

Além disso, outras vantagens com a invenção de acordo com o pedido de patente PCT WO2008/147326 são a duração do tempo da experiência geral encurtado, que dessa maneira permite que a invenção seja utilizada in vivo, por exemplo, como um meio para o contraste na formação de imagem de ressonância magnética (MRI), em alguns casos a necessidade inexistente quanto a informações antecedentes de outras experiências, tais como o formato ou o coeficiente de difusão da molécula estudada, a fim de obter um resultado confiável da taxa de troca, e a possibilidade de obter uma imagem onde o contraste seja dependente das diferenças na taxa de troca.

No entanto, também há problemas com o método e os protocolos apresentados no pedido de patente PCT WO2008/147326 e com protocolo de Callaghan.

Um de tais problemas é o fato que estes protocolos não são aplicáveis em todos os instrumentos de MRI. Alguns dos scanners de MRI padrão atualmente utilizados não podem adquirir dados suficientes para permitir, por exemplo, que um método de acordo com o pedido de patente W02008/147326 seja aplicado, tal como para um ajuste de dois componentes global ou a análise de LIT.

Um outro problema com a MRI clínica consiste nos níveis de ruído elevados em geral. Devido à aquisição de dados grandes de acordo com o pedido de patente WO2008/147326, o ruído pode de fato ser um grande problema.

Um objetivo da presente invenção consiste na provisão de um método para MRI, em que o método é aplicável a uma gama muito larga de scanners de MRI, tais como os scanners de MRI de corpo inteiro clínicos padrão atualmente utilizados. Um outro objetivo da presente invenção consiste na provisão de um método para MRI que não é amplamente afetado pelo ruído.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

Os objetivos apresentados acima são atingidos por um método para a formação de imagem de ressonância magnética ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear que compreende a emissão de uma sequência de pulsos de rádio-frequência e de gradiente na direção de um objeto que está sendo submetido a um campo magnético, em que o dito objeto compreende uma molécula que tem um átomo com um spin nuclear que difere de 0; a codificação, detecção e aquisição de um sinal de ressonância magnética do dito objeto que corresponde à dita sequência de pulsos de rádio-frequência e de gradiente, em que a sequência de pulsos de rádio-frequência e de gradiente compreende um primeiro bloco de ponderação, um bloco de mistura com um duração tm e um segundo bloco de ponderação; em que a codificação, a detecção e a aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto são limitadas à diminuição inicial da intensidade do sinal I com força crescente de pelo menos um dentre o primeiro bloco de ponderação e o segundo bloco de ponderação, em que a variação da taxa de diminuição inicial do sinal com tm é analisada para obter a taxa de troca aparente AXR.

Em comparação com o protocolo precedente descrito no pedido de patente WO2008/147326, é necessária menos atenuação do sinal para obter a informação sobre a troca. Para o caso da ponderação da difusão, menos atenuação de sinal significa que podem ser utilizados valores correspondentemente menores do parâmetro de ponderação da difusão b e a amplitude de gradiente G. O protocolo pode desse modo ser implementado em qualquer scanner de MRI clínico e não somente nos mais modernos com intensidade máxima de gradiente muito elevada (> 40 mT/m). Menos atenuação de sinal também significa que o sinal é menos afetado pelo ruído.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a sequência de pulsos geral geralmente conhecida do pulso para a ressonância magnética nuclear ponderada de difusão (NMR) ou a formação de imagem de ressonância magnética (MRI). A Figura 2 mostra uma figura esquemática de uma sequência de pulsos para codificar NMR ou MRI para a troca molecular entre componentes com difusão rápida e lenta. A Figura 3 mostra dados nas experiências executadas em soluções e células diferentes com o método de acordo com a presente invenção.

ANTECEDENTES GERAIS DA PRESENTE INVENÇÃO

Os fundamentos gerais da presente invenção são apresentados no pedido de patente PCT WO2008/147326, pedido esse que é aqui incorporado em sua totalidade a título de referência.

Abaixo, este fundamento geral será descrito resumidamente.

NMR E MRI PONDERADOS COM DIFUSÃO A sequência de pulsos geral geralmente conhecida para a ressonância magnética nuclear ponderada de difusão (NMR) ou a formação de imagem de ressonância magnética (MRI) é mostrada na Figura 1. Um bloco de ponderação de difusão (DW) é inserido antes do bloco de detecção, induzindo desse modo uma atenuação dependente do movimento molecular da intensidade em cada canal de frequência para NMR, ou para cada pixel em MRI. 0 bloco DW consiste geralmente em um par de pulsos de gradiente, que é mais geralmente de formato retangular, trapezoidal ou sinusoidal, separados por um pulso de rádio-frequência (RF) a 180° de refocalização que inverte a troca de fase induzida pelos pulsos de gradiente previamente aplicados. O primeiro e o segundo pulsos de gradiente são denotados como pulsos de desfocalização e refocalização, respectivamente. A forma de gradiente eficaz mais simples é mostrada na expansão na Figura 1. O bloco de detecção para NMR envolve normalmente o registro do sinal de domínio temporal durante a precessão livre, que, depois da transformação de Fourier (FT), resulta em um espectro de NMR. Para aplicações de MRI, o bloco de detecção consiste em um único eco ou uma série de ecos de gradiente ou de RF, que, com FT, resulta em imagens 1D, 2D ou 3D. Os esquemas de detecção comuns incluem, mas não sem ficar a eles limitados, a formação de imagem planar de eco, ecos de spins rápidos, formação de imagem em espiral, formação de imagem de hélice, etc. A atenuação de sinal do bloco DW é normalmente relatada ao utilizar a variável de sensibilização de difusão b variável e o coeficiente D por (1) onde i é a intensidade do sinal detectado e Io é a intensidade do sinal em zero. 0 valor b é calculado por (2) que, para os pulsos de gradiente retângula é avaliado para (3) onde γ é a relação magnetogírica, G é a amplitude dos pulsos de gradiente, δ é a duração dos pulsos de gradiente, e Δ é a separação entre as bordas anteriores dos pulsos de gradiente. D está relacionado ao deslocamento quadrado médio <Z2> através de (4) onde t é o intervalo de tempo no qual a difusão é medida.

No limite dos pulsos de gradiente curtos, onde os deslocamentos moleculares durante o pulso são insignificantes quando comparados aos deslocamentos durante o tempo entre os pulsos e as escalas de extensão estruturais do sistema, <Z2> pode ser estimado a partir da atenuação de sinal induzida pelo bloco DW ao utilizar (5) onde q é o vetor da onda da hélice de magnetização induzida pelo pulso de gradiente de desfocalização. O valor de q é fornecido pela área do pulso de gradiente de desfocalização por (6) que é igual a (7) para pulsos de gradiente retangulares.

Para sistemas com difusão de Gauss, a Equação 5 ainda é válida se o <Z2> estimado se referir ao deslocamento que ocorre durante um tempo de difusão eficaz td fornecido por (8) para pulsos de gradiente retangulares. Mesmo para sistemas com difusão que não de Gauss, <Z2> pode ser estimado A partir da estimativa iniciai, õaixo-q, cio sinal sob a condição de pulsos de gradiente curtos tal como definido acima. Para o caso de pulsos de gradiente com comprimento finito, é possível definir um deslocamento quadrado médio aparente <Ζ(δ,Δ)2> e o coeficiente de difusão aparente correspondente D(δ,A) a partir da diminuição inicial, baixa G de E = I/Io: (9) (10) DIFUSÃO EM UMA CÉLULA ESFÉRICA

Para um fluido com o coeficiente de difusão nominal Do confinado em uma cavidade esférica com raio r, (ζ(δ,Δ)2) de acordo com o pedido de patente WO2008/147326, pode ser mostrado como sendo (11) onde am são as raízes de (12) Ao fazer uma expansão em série dos exponenciais na Equação (11), os seguintes comportamentos limitadores são obtidos: (13) (14) (15) (16) (17) Os casos restritos e não-restritos coincidem em um td curto. Para o caso restrito, um limite superior é alcançado a um td longo e um δ curto. Quando o bloco DW é utilizado como um filtro para remover o sinal dos componentes não-restritos, δ e Δ devem ser escolhidos de modo a maximizar ■ a diferença de <Ζ(δ,Δ)2>ν2 entre os componentes livres e restritos, enquanto δ e Δ são mantidos e Δ muito mais curtos do que o tempo característico para a troca entre os componentes. As equações acima tornam um desenho racional de filtros de DW possível.

TROCA MOLECULAR ENTRE COMPONENTES EXTRA- E INTRACELULARES A relação entre o número de moléculas nos compartimentos intra- e extracelulares, ni e ne, é a constante de equilíbrio K: (18) A auto-difusão nos fluidos intra- e extracelulares ocorre com os coeficientes de difusão Dizo e De. Para fins de conveniência, os efeitos da obstrução do fluido extracelular originário da presença das células esféricas são incluídos em De. 0 coeficiente de difusão eficaz Di da fração intracelular depende dos valores de δ e Δ de acordo com as Equações (10) e (11) . A troca molecular ocorre através da membrana da célula com permeabilidade P. As taxas de troca externa e internas, ki e ke, são fornecidas por k^yP/r (19) e (20) As taxas de troca são relacionadas aos tempos de i residência médios nas fases intra- e extracelulares, Ti e xe, através de (21) Utilizando uma aproximação macroscópica, a atenuação de sinal durante o bloco DW pode ser calculada ao resolver a equação diferencial (22) para as magnetizações nas fases intra- e extracelulares, M± e Me, utilizando a condição inicial (23) onde Mo é a magnetização total no equilíbrio. A Equação (22) supõe a difusão de Gauss nas duas fases com os coeficientes de difusão Di e De. A troca entre as duas fases ocorre com as constantes ki e ke. Na Equação (22) , não há nenhuma referência à geometria microscópica do sistema. Dentro da aproximação de pulso de gradiente curto, a solução para a Equação (22) para as magnetizações intra- e extracelulares, Mi,i e Me,i no tempo tx é (24) onde (25) 0 sinal de NMR total é proporcional à soma de Mi e Me e a razão I/Io é igual a (Mi,i + Me,i)/ (Mi,0 + Me,0) .

As seguintes modificações da Equação (24) são feitas para que ela também seja válida para a troca entre uma célula esférica e um meio contínuo e com pulsos de gradiente de comprimento finito: Dx é calculado com as Equações (10) e (11) e Δ nos exponenciais sendo substituídos com td. Esta modificação deve ser exata contanto que δ << τε, τθ.Α expressão derivada pode, por exemplo, descrever com exatidão a ponderação de difusão para a água em um sedimento compactado de células de levedura em uma ampla gama de valores de δ e Δ. P ajuste da Equação (24) aos dados experimentais resulta em estimativas da escala de tempo para a troca, mas esta abordagem não é prática para a aplicação clínica, uma vez que a dependência das intensidades de sinal experimentalmente observadas no tempo de troca é bastante fraca.

FILTRO DE DW: REMOÇÃO DO SINAL EXTRACELULAR

Utilizando o modelo apresentado acima e suposições razoáveis sobre os valores de Di<0, De, r, K e P, é possível fazer uma escolha criteriosa do conjunto de parâmetros de {δ, Δ, G} designado a remover o sinal que origina do componente extracelular enquanto é mantido o sinal intracelular. Mais eficientemente, um procedimento numérico iterativo pode ser utilizado para encontrar o conjunto {δ, Δ, G} que minimiza o sinal do componente extracelular para uma determinada atenuação do sinal intracelular.

Os métodos numéricos podem ser utilizados de acordo com o pedido de patente W02008/147326 para resolver a Equação (22) quando a condição δ << ie, τε não é satisfeita ou se a modulação de gradiente for mais complicada do que uma modulação retangular.

TROCA DE DIFUSÃO-DlFUSÃO

Um quadro esquemático da sequência de pulsos para codificar NMR ou MRI para a troca molecular entre componentes com difusão rápida e lenta é ilustrado na Figura 2. Dois blocos de ponderação de difusão, DW1 e DW2, separados por um bloco de mistura com uma duração tm, precedem a detecção do sinal. Cada bloco DW na Figura 2 obedece as mesmas restrições e pode ser analisado de uma maneira similar àquela do bloco DW na Figura 1. Os pontos no tempo t0, tx, t2 e t3 são indicados na figura. Para cada um destes pontos no tempo tn, é possível estimar as amplitudes das magnetizações intracelular, extracelular e total Mi<n, Me,n e Mn = Mi,n + Me,n, respectivamente. A mudança das magnetizações durante o período de tempo entre t0 e tx é fornecida pela Equação (24).

Negligenciando os processos de relaxamento nuclear, o efeito do bloco de mistura consiste na redistribuição da magnetização entre os componentes intra- e extracelulares, enquanto é preservada a magnitude global da magnetização total, isto é M2 = Mi. As contribuições relativas à magnetização total após o tempo de mistura podem ser mostradas como iguais a (26) A evolução das magnetizações M± e Me durante o bloco DW2, o período de tempo entre o t2 e t3, é fornecida outra vez pela Equação (24) . Desse modo, Mí,3 e Me,3 podem ser calculados pela aplicação da Equação (24), a seguir da Equação (26), e finalmente da Equação (24) outra vez. A expressão teórica para o sinal depois da sequência DWi-mix-DW2 pode ser essencial para um desenho racional de novos protocolos.

GENERALIZAÇÃO A análise acima, para fins de simplificação, foi focalizada em uma troca entre dois componentes: um que de difunde livremente e um confinado em uma cavidade esférica com uma membrana permeável. Os técnicos no assunto irão deduzir que a análise acima, e os protocolos a serem apresentados abaixo, podem ser generalizados para o relaxamento em vez da difusão, e outras geometrias, número de componentes, e esquemas de modulação de gradiente.

PROTOCOLOS DE CALAGHAN A mesma sequência de pulsos geral que aquela mostrada na Figura 2 foi introduzida previamente por Calaghan (Calaghan, Furó. J. Chem. Phys. 2004, 120, 4032). 0 método de acordo com Calaghan é executado da seguinte maneira: 1) Manter δΐ = δ2, Δ1 = Δ 2, e tm constantes, variar G1 e G2 independentemente (tipicamente em 16x16 = 256 etapas separadas), e executar uma transformação de Laplace inversa 2D. A presença de "picos transversais" no espectro de correlação 2D da troca de difusão-difusão obtido dessa maneira indica uma troca na escala temporal de tm. 2) Repetir o protocolo descrito em 1) para uma série de tm (tipicamente 4 ou 8, desse modo resultando 16x16x8 = 2.048 etapas separadas). Uma estimativa numérica de (ki + ke) é obtida pela análise da variação do volume dos picos transversais como uma função de tm.

NOVOS PROTOCOLOS DE ACORDO COM O PEDIDO DE PATENTE WQ2008/147326 EM COMPARAÇÃO COM CALAGHAN

Os protocolos de acordo com o pedido de patente WO2008/147326 diferem daqueles introduzidos por Calaghan na maneira que os parâmetros descrevem cada bloco DW são variados e na maneira de analisar os dados, conduzindo desse modo a ordens de magnitude de tempo de experiência mais curto para o mesmo teor de informação. Esta redução no tempo de experiência é crucial para a implementação prática em uma configuração clínica. No pedido de patente WO2008/147326, os seguintes protocolos são sugeridos: 1) Encontrar um conjunto de {δχ, Δχ, Gx} para reduzir o componente extracelular tanto quanto possível sem afetar o componente intracelular (por exemplo, por uma suposição educada ou por um procedimento numérico). Encontrar um conjunto de {δ2, Δ2, G2} para reduzir completamente o componente extracelular enquanto é mantido tanto quanto possível do componente intracelular. Escolher um tempo de mistura tm razoável com base na taxa de troca prevista e nos tempos de relaxamento nuclear. Registrar a imagem 1 utilizando os parâmetros {δχ, Δ1ζ Gx, tra, δ2, Δ2, G2} e a imagem 2 com {δι, Δχ, Gx=0, tm, δ2, Δ2, G2}. A imagem da diferença obtida ao subtrair a imagem 1 da imagem 2 resulta na intensidade do sinal somente se houver uma troca molecular na escala temporal definida pelas variáveis experimentais. Este protocolo fornece a mesma informação que Calaghan 1) acima a mais de cem vezes o tempo de experiência mais curto. 2) Repetir o protocolo descrito em 1) para uma série de tm. Uma estimativa numérica de ki+ke é obtida pela análise da variação de tm da intensidade do sinal como uma função de tm. Uma vez mais, este protocolo fornece a mesma informação que Calaghan 2) acima a mais de cem vezes o tempo de experiência mais curto. 3) Repetir um protocolo com {δ2, Δχ, Gx, tm, δ2, Δ2, G2} para uma série de G2 e tm (tipicamente 16x7 = 116 etapas separadas) . Complementar com uma série de G2 ao menor valor de tm e utilizando Gx = 0 (tipicamente 16 etapas) . Esta última série aumenta a exatidão dos parâmetros estimados de acordo com o pedido de patente WO2008/147326. A análise de acordo com a seguinte seção resulta em estimativas de ki, ke e K.

AVALIAÇÃO DOS DADOS

Embora a avaliação dos dados requerida para os protocolos 1) e 2) seja trivial - tirando a diferença entre duas imagens e o ajuste exponencial a uma série de imagens da diferença, respectivamente - a avaliação do protocolo 3) é um tanto menos direta. A análise mais avançada é mais do que bem justificada pela estimativa dos parâmetros que são relacionados diretamente à microestrutura celular e à dinâmica, em vez dos parâmetros mais fenomenológicos dos novos protocolos 1) e 2) e dos protocolos de Calaghan.

Por exemplo, para a água em um sedimento de célula de levedura há uma clara diferença entre um componente lento (intracelular) e rápido (extracelular) em um gráfico de sinal de NMR versus b, definido na Equação (2) , quando o bloco DWX é desativado (Gi = 0) . Esta série de dados é equivalente ao que seria obtido com tm infinitamente longo. Tal medição é impossível de executar na prática, uma vez que o sinal seria reduzido abaixo do nível de ruído por causa dos processos de relaxamento nuclear. O componente rápido desaparece ao ativar o bloco DWi (Gi = 0,30 Tm"1) . O tm crescente conduz ao reaparecimento do componente rápido a custo do componente lento. Esta observação é uma indicação não ambígua da troca molecular entre os componentes intra- e extracelulares.

Para finalidades de ajuste dos dados, de acordo com o pedido de patente WO2008/147326 é conveniente reescrever as Equações (24) a (26) como (27) (28) (29) Nas Equações (27)-(29) acima e todas as Equações abaixo, os elementos observáveis e variáveis In(b) , Xi,n, Xe,n, Pn(D)<Dn>, tm,n para a série de dados com tm diferente são etiquetados com o índice n. Tal como justificado acima, a série n = 0 com Gi = 0 é tratada como uma série com tm = °o. A série de dados etiquetada com η = 1 refere-se a tm = 0. Na Equação (27), b refere-se ao bloco DW2. A substituição da Equação (24) com um biexponencial tal como na Equação (27) é uma aproximação que se espera seja boa contanto que n e xe sejam muito mais longos do que δ e Δ em cada bloco DW. A Equação (27) com as Equações (28) e (29) são ajustadas ao conjunto inteiro de dados experimentais utilizando Di, De, k, Xi/0, Χί,ι e o conjunto de I0,n como parâmetros ajustáveis. Os parâmetros do sistema K e kx estão relacionados aos parâmetros de ajuste k e Xi,0 através de (30) e (31) Um ajuste global de acordo com o pedido de patente WO2008/147326, tal como descrito acima, acarreta os resultados mais exatos dos parâmetros estimados.

Para os sistemas que são mais complicados do que os sedimentos de células de levedura, a função biexponencial na Equação (27) pode ser substituída com outras expressões multiexponenciais. Alternativamente, é possível relacionar o sinal In(b) a uma distribuição do coeficiente de difusão Pn(D) através de (32) Pn(D) pode ser estimado a partir de In(b) experimental utilizando um algoritmo de transformação de Laplace inversa (LIT). A variação das amplitudes dos vários componentes em Pn(D) obtidos como uma função de tm pode ser analisada para a troca utilizando equações análogas à Equação (28). Infelizmente os algoritmos de LIT são notórios quanto à sua instabilidade, conduzindo a posições algumas vezes descontroladamente flutuantes dos picos em Pn(D). De acordo com o pedido de patente WO2008/147326, este problema foi resolvido por um algoritmo de LIT customizado onde as posições de pico (mas não as amplitudes) foram reforçadas para serem constantes para toda a série com tm diferente. A imposição da restrição de posições de pico fixas para todo Pn(D) aumenta a exatidão dos parâmetros estimados. Para cada Pn(D), Xi.n é avaliado ao integrar as áreas dos picos que correspondem aos componentes intra- e extracelulares. Em uma etapa subsequente, k, Xi/0, e ΧΧ;Χ são estimados ao ajustar a Equação (28) aos dados. Os parâmetros estimados concordam favoravelmente com os resultados do procedimento apropriado global previamente descrito. O método de LIT de análise é mais geral do que o ajuste global, mas, a fim de melhorar a estabilidade numérica, mais pontos de dados e consequentemente um tempo de experiência mais longo é requerido.

DESCRIÇÃO DE REALIZAÇÕES ESPECÍFICAS DE ACORDO COM

A PRESENTE INVENÇÃO

Conforme pode ser observado a partir da descrição resumida da invenção acima, o método de acordo com a presente invenção refere-se à codificação, detecção e aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto pela limitação à diminuição inicial da intensidade do sinal I. De acordo com a presente invenção, isto pode ser efetuado pelo uso de tipos diferentes de blocos de ponderação antes e depois do bloco de mistura (isto é, o primeiro e o segundo blocos de ponderação). Portanto, de acordo com uma realização específica da presente invenção, é provido um método de acordo com a invenção, em que o primeiro bloco de ponderação é um primeiro bloco de ponderação de relaxamento com a ponderação de relaxamento τχ e o segundo bloco de ponderação é um segundo bloco de relaxamento com a ponderação de relaxamento τ2, e em que a codificação, a detecção e a aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto são limitadas à i diminuição inicial da intensidade do sinal I com τχ ou τ2 crescente, para obter a taxa de relaxamento aparente R; ou em que o primeiro bloco de ponderação é um primeiro bloco de ponderação de difusão com a ponderação de difusão b3 e o segundo bloco de ponderação é um segundo bloco de ponderação de difusão b2, e em que a codificação, a detecção e a aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto são limitadas à diminuição inicial da intensidade do sinal I com bi ou b2 crescente, para obter o coeficiente de difusão aparente ADC; e em que a variação da taxa de relaxamento aparente R ou do coeficiente de difusão aparente ADC com tm é em seguida analisada para obter a taxa de troca aparente AXR.

No caso dos blocos de ponderação de relaxamento de acordo com a presente invenção, estes podem ser definidos pelas variáveis de ponderação de relaxamento Ti e τ2 em vez de bi ou b2 tal como no exemplo dos blocos de ponderação de difusão. A taxa de relaxamento R pode se referir a qualquer uma das taxas de relaxamento nuclear geralmente conhecidas Ri (longitudinal ou spin-retícula) , R2 (transversal ou spin-spin), ou Rip (spin-retícula no quadro girando).

De acordo com a presente invenção, a taxa de troca aparente obtida AXR pode ser utilizada para gerar o contraste da imagem. Ê importante raciocinar que não somente o parâmetro principal AXR, mas também os próprios σ (sigma) explicado abaixo, ADC, e o conjunto de I0,n poderiam ser utilizados para gerar uma imagem na escala cinza ou em cores. Como um exemplo, AXR pode resultar em nível vermelho, ADC verde e sigma azul.

Devido à intensidade de gradiente limitada em scanners de MRI clínicos, é difícil adquirir dados para valores suficientemente elevados de b para permitir um ajuste de dois componentes global ou a análise de LIT tal como descrito acima. Um outro problema com MRI clínico é em geral os níveis de ruído elevados. Quando se trabalha com os blocos de ponderação de difusão de acordo com a presente invenção, é possível em tal caso limitar a análise à inclinação inicial de In(b), de acordo com (33) onde a taxa de diminuição eficaz é fornecida por <Dn>, o valor médio de Pn(D) : (34) Para a troca de dois sítios <Dn> está se aproximando do valor do equilíbrio <D0> exponencialmente de acordo com (35) A expressão na Equação (35) segue da Equação (28). Portanto, de acordo com uma realização específica da presente invenção, quando se utiliza blocos de ponderação de difusão, o primeiro bloco de ponderação é um primeiro bloco de ponderação de difusão bx e o segundo bloco de ponderação é um segundo bloco de ponderação de difusão b2, e em que a limitação da codificação, detecção e aquisição do sinal de ressonância magnética é feita de acordo com o seguinte: (36) onde a variável b refere-se tanto a bx quanto a b2 e <Dn> é o coeficiente de difusão aparente.

Além disso, de acordo ainda com uma outra realização específica da presente invenção, o coeficiente de auto-difusão <Dn> é fornecido pelo valor médio da distribuição do coeficiente de difusão Pn(D) de acordo com o seguinte: (37) De acordo ainda com uma outra realização da presente invenção, a variação de <Dn> com tm,n depende da taxa de troca k de acordo com o seguinte: (38) em que <D0> é <Dn> no equilíbrio e <DX> é <Dn> em tm, η = θ · Mesmo para a troca de múltiplos sítios, a Equação (36) com a Equação (38) é uma boa aproximação para a evolução do sinal NMR com tm. Em analogia com o conceito do coeficiente de difusão aparente (ADC) que é utilizado em DW MRI convencional, o valor de k deve no caso de múltiplos sítios ser considerado como uma taxa de troca aparente (AXR) que tem o potencial de se transformar em um modo valioso de contraste em MRI. Para a análise de dados experimentais, a Equação (33) com Equação (35) são reescritas como (39) (40) é limitado à faixa 0 < σ < 1. Os valores grandes de σ são obtidos para P(D) amplo e filtros de DW eficientes.

Em linha com a descrição acima, de acordo com uma realização específica da presente invenção, a codificação, a detecção e a aquisição são feitas para a troca de múltiplos sítios. De acordo com uma outra realização específica, a taxa de troca aparente (AXR) para a troca de múltiplos sítios é calculada de acordo com o seguinte: (41) (42) em que σ é limitado à faixa 0 < σ < 1. A presente invenção pode ser utilizada para objetos diferentes, tais como, por exemplo, um zeólito, um lipossoma, uma vesícula ou uma célula biológica.

Além disso, quando são utilizados blocos de ponderação de difusão, os parâmetros que definem estes blocos podem ser organizados em configurações diferentes. De acordo com uma realização específica da presente invenção, o primeiro bloco de ponderação é um primeiro bloco de ponderação de difusão bi e o segundo bloco de ponderação é um segundo bloco de difusão com a ponderação de difusão b2 e em que um dos seguintes é válido: - bi está no modo ativado ou desativado, b2 é fixo e tm é fixo; - b2 está no modo ativado ou desativado, bi é fixo e tm é fixo; - bi está no modo ativado ou desativado, b2 é fixo e tm é variado; - b2 está no modo ativado ou desativado, bx é fixo e tm é variado; - bi é fixo, b2 é variado e tm é variado, o que é complementado por uma série onde bx é igual a zero, tra é fixo e b2 é variado; ou - b2 é fixo, bx é variado e tm é variado, o que é complementado por uma série onde b2 é igual a zero, tm é fixo e bi é variado. i i I i Pelo termo "no modo ativado ou desativado" entenda-se aqui que um parâmetro no modo ativado ou desativado pode em tal caso ter somente dois valores, zero, isto é, desativado, ou algo mais, isto é, ativado. No caso de bx estar no modo ativado ou desativado, b2 e tm sendo fixos, de acordo com a presente invenção é possível obter uma imagem e desse modo uma informação da diferença a respeito do fato se há ou não uma troca ou não apenas fazendo uma série de experimentações de acordo com (2x1x1) , isto é, duas experimentações.

Como um outro exemplo, no caso de bx estar no modo ativado ou desativado, b2 sendo fixo e tm sendo variado, de acordo com a presente invenção é possível obter uma série de imagens da diferença e desse modo da taxa de troca (ki + ke) .

Ainda conforme um outro exemplo, no caso de bx ser fixo, b2 sendo variado e tm sendo variado, e então uma série complementada onde bx é igual a zero, tm é fixo e b2 é variado, de acordo com a presente invenção é possível obter a taxa de troca ki de um ajuste bimodal global que resulta na taxa de troca (ki + ke) e na fração Xi,0.

De acordo com uma outra realização específica da presente invenção, é provido um método no qual um par de pulsos assimétricos ou a modulação de gradiente é utilizado para aumentar a eficiência do filtro. A integral do tempo da modulação de gradiente eficaz deve, no entanto, ser avaliada em zero no final do bloco de ponderação de difusão.

De acordo com uma realização específica da presente invenção uma otimização numérica é efetuada para aumentar a eficiência do filtro.

De acordo ainda com uma outra realização da presente invenção, é provido um sistema para a formação de imagem de ressonância magnética ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear que compreende uma unidade de pulso de rádio-frequência e de gradiente para emitir uma sequência de pulsos de radiofrequência e de gradiente para um objeto que está sendo submetido a um campo magnético, em que o dito objeto compreende uma molécula que tem um átomo com um spin nuclear que difere de 0; uma unidade de detecção para detectar um sinal de ressonância magnética do dito objeto que corresponde à dita sequência de pulsos de rádio-frequência e de gradiente emitida; em que a sequência de pulsos de rádio-frequência e de gradiente compreende um primeiro bloco de ponderação, um bloco de mistura com uma duração tm, e um segundo bloco de ponderação; a unidade de detecção é provida para a detecção que é limitada à diminuição inicial da intensidade de sinal I com força crescente de pelo menos um dentre o primeiro bloco de ponderação e o segundo bloco de ponderação, de modo que a variação da taxa de diminuição inicial do sinal com tm possa ser analisada para obter a taxa de troca aparente AXR.

De acordo com uma outra realização específica, é provido um sistema de acordo com a presente invenção, no qual o primeiro bloco de ponderação é um primeiro bloco de ponderação de relaxamento com a ponderação de relaxamento τι e o segundo bloco de ponderação é um segundo bloco de relaxamento com a ponderação de relaxamento τ2, e em que a codificação, a detecção e a aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto são limitadas à diminuição inicial da intensidade de sinal I com τχ ou τ2 crescente, para obter a taxa de relaxamento aparente R; ou em que o primeiro bloco de ponderação é um primeiro bloco de ponderação de difusão com a ponderação de difusão bx e o segundo bloco de ponderação é um segundo bloco de difusão com a ponderação de difusão b2, e em que a codificação, a detecção e a aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto são limitadas â diminuição inicial da intensidade do sinal I com aumento de bx ou b2, para obter o coeficiente de difusão aparente ADC; de modo que a variação da taxa de relaxamento aparente R ou o coeficiente de difusão aparente ADC com tm em seguida possa ser analisado para obter a taxa de troca aparente AXR.

Além disso, de acordo com uma outra realização específica, o sistema de acordo com o acima exposto QnmnrAAnHp ainda lima unidade de nriarãn Ho -i marrom rjO^f ÍCn_lT*a.£Ía. para criar uma imagem baseada no dito sinal de ressonância magnética.

De acordo com uma outra realização, é provida uma estação de trabalho médica que compreende um meio para executar o método de acordo com a presente invenção.

Além disso, de acordo com realizações específicas é provido o uso do método, do sistema ou da estação de trabalho médica de acordo com a presente invenção, como uma ferramenta de diagnóstico para diagnosticar uma doença ou um distúrbio, para estudar o metabolismo de células vivas in vivo ou para estudar a difusão da transmembrana de uma droga médica através das membranas da célula.

Embora a presente invenção tenha sido descrita acima com referência a realizações específicas, não se pretende que ela fique limitada à forma específica aqui apresentada. Ao invés disto, a invenção fica limitada somente pelas reivindicações anexas, e outras realizações que não as específicas acima são igualmente possíveis dentro do âmbito destas reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um diagrama esquemático de uma sequência de pulsos para codificar um espectro de NMR ou uma imagem de SR para a difusão molecular. A intensidade do sinal é atenuada por um bloco de ponderação de difusão, DW, precedendo a detecção de sinal. 0 bloco DW consiste em um par de pulsos de gradiente de duração δ e amplitude G, com a polaridade eficaz oposta. Δ é o tempo entre o início dos pulsos de gradiente. Os pontos no tempo no início e no final do bloco DW são etiquetados como t0 e tx, respectivamente. A ponderação de difusão b é fornecida pela Equação (3) . A Figura 2 mostra um diagrama esquemático de uma sequência de pulsos para codificar o espectro de NMR ou uma imagem de MR para a troca molecular entre componentes com difusão lenta e rápida. Dois blocos de ponderação de difusão, DWi e DW2, são separados por um bloco de mistura com a duração tm. Cada bloco DW é similar à expansão mostrada na Figura 1. Uma ponderação de difusão b pode ser calculada para cada bloco utilizando a Equação (3) . A evolução das magnetizações intra- e extracelulares Mi e Me entre pontos no tempo tO - ti, ti - t2, e t2 - t3, pode ser calculada com as Equações (24), (26), e (24), respectivamente. A Figura 3 mostra dados nas experiências executadas em diferentes soluções e células com o método de acordo com a presente invenção. A intensidade de sinal de MR normalizada versus a ponderação de difusão b do bloco de ponderação de difusão DW2 é mostrada em todos os gráficos a-f. Os dados experimentais são mostrados como símbolos com os seguintes significados: círculos (série de dados n = 0: DWx ponderação de difusão bx = 0, tm = 29,0 ms, que corresponde a tm = °o) , quadrados (série de dados n = 1: bx = 2,76.109 sm'2, tm = 29,0 ms), triângulos (série de dados n = 2: bx = 2,76-109 sm’2, tm = 128,0 ms), e losangos (série de dados n = 3: bx = 2,76-109 sm’2, tm = 328,0 ms). As linhas indicam o resultado de um ajuste de modelo global da Equação (36) resultando estimativas de ADC, AXR, e σ. As amostras investigadas são (a) solução aquosa de poli(etileno) glicol, (b) células de levedura, (c) células saudáveis, (d) e (e) células da mama cancerosas MCF-7 com receptores de estrogênio, e (f) células da mama cancerosas SK-BR-3 sem receptores de estrogênio.

Em comparação com o protocolo precedente descrito no pedido de patente WO2008/147326, menos atenuação de sinal se faz necessária para obter a informação sobre a troca, o que significa que valores correspondentemente menores de b e G podem ser utilizados. 0 protocolo pode desse modo ser executado em qualquer scanner de MRI clínico. Menos atenuação de smal também significa que o sinal e menos cu-euciciu peio ruído.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. MÉTODO PARA A FORMAÇÃO DE IMAGEM DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA OU ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR, que compreende a emissão de uma sequência de pulsos de radiofrequência e de gradiente em direção a um objeto que está sendo submetido a um campo magnético, em que o dito objeto compreende uma molécula tendo um átomo com um spín nuclear que difere de 0; a codificação, detecção e aquisição de um sinal de ressonância magnética a partir do dito objeto que corresponde à dita sequência de pulsos de radiofrequência e de gradiente emitida, em que a sequência de pulsos de radiofrequência e de gradiente compreende um primeiro bloco de ponderação, um bloco de mistura com uma duração tm e um segundo bloco de ponderação, em que o primeiro bloco de ponderação é um primeiro bloco de ponderação de difusão com ponderação de difusão bi e o segundo bloco de ponderação é um segundo bloco de difusão com ponderação de difusão b2í caracterizado pelo fato da codificação, detecção e aquisição do sinal de ressonância magnética do dito objeto serem limitadas à diminuição inicial da intensidade do sinal I com bi ou b2 crescentes, em que uma variação da taxa de diminuição inicial do sinal com tm é analisada para obter uma taxa de troca ou uma taxa de troca aparente AXR; em que a intensidade de sinal inicial I em uma série de dados n é dada por: onde a variável b se refere ou a bi ou a b2, e onde em que <Do> é <Dn> em equilíbrio e <Di> é <Dn> em tm,n = 0, tm,n é a duração tm de um bloco de mistura em uma série de dados n; e onde k representa a taxa de troca k ou a taxa de troca aparente (AXR) para uma troca múltiplos sítios.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da AXR ser utilizada para gerar o contraste da imagem.

3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato do objeto ser um zeólito, um lipossoma, uma vesícula ou uma célula biológica.

4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do primeiro bloco de ponderação ser um primeiro bloco de ponderação de difusão com ponderação de difusão b1 e o segundo bloco de ponderação ser um segundo bloco de ponderação de difusão com de difusão b2, e em que um dos seguintes é válido: - b1 está no modo ativado ou desativado, b2 é fixo e tm é fixo; - b2 está no modo ativado ou desativado, b1 é fixo e tm é fixo; - b1 está no modo ativado ou desativado, b2 é fixo e tm é variado; - b2 está no modo ativado ou desativado, b1 é fixo e tm é variado; - b1 é fixo, b2 é variado e tm é variado, o que é complementado por uma série onde b1 é igual a zero, tm é fixo e b2 é variado; ou - b2 é fixo, b1 é variado e tm é variado, o que é complementado por uma série onde b2 é igual a zero, tm é fixo e b1 é variado.