SE533126C2 - Metod och system för magnetisk resonanstomografi, samt användning därav. - Google Patents

Description

25 30 533 125 2 tiska resonansförsök för undersökning av utbytesprocesser. Förfarandena, kända som diffusionsutbytesspektroskopi och relaxationsutbytesspektroskopi, utnyttjar två oberoende ökande relaxations-/diffusionsviktningsblock som är separerade av en mixningstid, och signalanalys genom användande av tvådimensionell invers Laplace-transformering. En allvarlig nackdel med denna metod är emellertid den överdrivna fordringen på instrumenttid för inhämtandet av den stora mängden data som krävs för den två-dimensionella inversa Laplaceanalysen, vilket sålunda gör metoden opraktisk för studier på människor som har begränsat tålamod.

Fram till idag är sammanfattningsvis de för närvarande tillgängliga diffusions-NMR-metoderna för skattning av utbyteshastigheter antingen mycket tidskrävande (Callaghan) eller förlitar sig på kurvanpassning med en- dast svagt beroende mellan de skattade parametrarna och informationen i experimentell data (Kärger). Andra kända metoder som skulle kunna använ- das för erhållande av utbytestiderna är invasiva metoder, såsom observatio- ner av diffusionen av en markörmolekyl med hjälp av ljusspridning, mikro- skopi, absorptionsspektroskopi och röntgenstrålning. Detta är inte bara svårt att använda in vivo på grund av de toxikologiska riskerna, utan man kan heller aldrig försäkra sig om att vävnaden och kroppsvätskorna är opåverkade av den införda markören.

Emellertid beskriver PCT-ansökan WO2008/147326 ett förfarande som löser de ovan beskrivna problemen. Förfarandet enligt PCT-ansökan WO2008/147326 innefattar utsändning av en radiofrekvenspulssekvens mot ett objekt som utsätts för ett magnetiskt fält, varvid nämnda objekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn skilt från noll, utsändning av en gradientpulssekvens mot nämnda objekt, detektering av en magnetisk resonanssignal från nämnda objekt som svarar mot nämnda utsända radio- frekvenspulssekvens, och bearbetning av nämnda magnetiska resonans- signal.

Vidare kännetecknas förfarandet enligt PCT-ansökan WO2008/147326 av att nämnda gradientpulssekvens innefattar ett filterblock (ett första diffu- sionsviktnlngsblock) som är konfigurerat för minskning av åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter för nämnda objekt, och ett diffu- 10 15 20 25 30 533 125 3 sionskodningsblock (ett andra diffusionsviktningsblock) som infaller vid en förutbestämd tid efter utsändandet av nämnda filterblock, och att nämnda bearbetning innefattar jämförelse av en del av nämnda magnetisk resonans- signal med en del av en förutbestämd magnetisk resonanssignal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid delen av nämnda förutbestämda magnetisk resonanssignal antingen är användardefinierad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens.

Förfarandet enligt PCT-ansökan WO2008/147326 har flera fördelar.

Den allmänna lösningen i enlighet med uppfinningen i PCT-ansökan WO2008/147326 är att den nyttjar en sekvens av gradientpulser som ett filter för ett diffusionsförsök. Därmed kan identiska molekyler analyseras separat och särskiljas baserat på hur begränsad deras diffusion är. Utbyteshastig- heten mellan olika utrymmen är en viktig parameter som är erhållbar genom användning av föreliggande uppfinning i enlighet med vissa specifika utföringsformer. Vidare tillhandahåller uppfinningen i FCT-ansökan WO2008/147326 ett nytt kontrastsätt för MRl-studier av material, såsom vävnad, där utbyteshastigheten varierar som en funktion av position.

Andra fördelar med uppfinningen enligt PCT-ansökan WO2008/147326 är vidare kortare behövd total försökstidsvaraktighet, vilket i sig möjliggör användning av uppfinningen in vivo, t ex som ett hjälpmedel för kontrast i magnetisk resonanstomografi (MRI), i vissa fall det obefintliga behovet av bakgrundsinformation från andra försök, såsom formen på eller diffusions- koefficienten av den studerade molekylen, för erhållande av ett pålitligt utbyteshastighetsresultat och möjligheten att tillhandahålla en bild där kontrasten beror på skillnaderna i utbyteshastighet.

Det finns emellertid även problem med förfarandet och protokollen som beskrivs i PCT-ansökan WO2008/147326 och med Callaghans protokoll.

Ett sådant problem är det faktum att dessa protokoll ej är tillämpliga på alla MRI-instrument. En del av de MRl-bildläsare av standardtyp som an- vänds idag kan ej inhämta tillräckligt med data för tillåtande av användning av exempelvis förfarandet enligt WO2008/147326, såsom för en global två- komponentanpassning eller ILT-analys. 10 15 20 25 30 533 125 4 Ett annat problem med klinisk MRI är de i allmänhet höga brus- nivåerna. På grund av den omfattande datainhämtningen enligt WO2008/147326 kan brus i själva verket vara ett stort problem.

Ett syfte med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för lVlRl, vilket förfarande är tillämpligt på ett väldigt brett urval av MRl-bild- avläsare, såsom de kliniska fullkropps-MRl-bildavläsarna av standardtyp som används idag. Ett annat syfte med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för MRl som ej påverkas av brus i någon större utsträckning.

Sammanfattning av uppfinningg De ovan beskrivna syftena löses med ett förfarande för magnetisk resonanstomografi eller kärnmagnetisk resonansspektroskopi innefattande utsändande av en radiofrekvens- och gradientpulssekvens mot ett objekt som är utsatt för ett magnetiskt fält, varvid nämnda objekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn skilt från noll; kodning, detektering och inhämtande av en magnetisk resonanssignal från nämnda objekt svarande mot nämnda utsända radiofrekvens- och gradient- pulssekvens, varvid radiofrekvens- och gradientpulssekvensen innefattar ett första viktningsblock, ett mixningsblock med varaktighet tm och ett andra vikt- ningsblock; varvid kodning, detektering och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till initial avkllngning av signalintensiteten I med ökande styrka hos minst ett av det första viktningsblocket och det andra viktningsblocket, varvid variationen hos den initiala signalavklingningshastig- heten med tm analyseras för erhållande av den skenbara utbyteshastigheten AXR.

I jämförelse med tidigare protokoll som beskrivs iWO2008/147326 krävs lägre signaldämpning för att få informationen om utbyte. l fallet med diffusionsviktning innebär lägre signaldämpning att motsvarande lägre värden kan användas på diffusionsviktningsparametern b och gradientamplituden G.

Protokollet kan sålunda implementeras på vilken klinisk MRl-bildavläsare som helst och inte endast på de modernaste med väldigt hög maximal gradient- styrka (>40mT/m). Lägre signaldämpning innebär också att signalen är mindre påverkad av brus. 10 15 20 25 30 533 'låt-S Kort beskrivning av ritninqarna F ig. 1 visare den allmänt kända generella pulssekvensen för diffu- sionsviktad kärnmagnetisk resonans (NMR) eller magnetisk resonans- tomografi (MRl).

Fig. 2 visar en schematisk bild av en pulssekvens för kodning av NMR eller MRl för molekylärl utbyte mellan komponenter med snabb och långsam diffusion.

Fig. 3 visar data från försök som utförts på olika lösningar och celler med förfarandet enligt föreliggande uppfinning.

Generell grund för föreliggande upbfinninq Den generella grunden för föreliggande uppfinning beskrivs i PCT- ansökan WO2008/147326 som härmed med hänvisning infogas i sin helhet.

Nedan beskrivs denna generella grunden i korthet.

Diffusionsviktad NMR och MRl Den allmänt kända generella pulssekvensen för diffusionsviktad kärn- magnetisk resonans (NMR) eller magnetisk resonanstomografi (MRl) visas i fig. 1. Ett diffusionsviktningsblock (DW-block) infogas före detektionsblocket, och därigenom induceras en molekylärrörelseberoende dämpningen av inten- siteten i varje frekvenskanal för NMR, eller för varje pixel i MRl. DW-blocket består i allmänhet av ett par av gradientpulser, som vanligtvis är rektangulära, trapetsformade, eller sinusformade, vilka gradientpulser separeras av en återfokuserande 180°:s radiofrekvenspuls (RF-puls) som inverterar fasskiftet som inducerats av de tidigare anbringade gradientpulserna. Den första och den andra gradientpulsen anges som den avfokuserande respektive den åter- fokuserande pulsen. Den enklaste verkningsfulla gradientformen visas i för- storingen i tig. 1. Detektionsblocket för NMR omfattar vanligtvis upptagning av tidsdomänsignalen under fri precession, vilken efter Fouriertransformering (FT) ger ett NMR-spektrum. För MRl-tillämpningar består detektionsblocket av en enkel eller en serie gradient- eller RF-ekon, vilka uppå FT ger 1D-, 2D-, eller 3D-bilder. Vanliga detektionsscheman innefattar, men är e] begränsade till, ekoavbildning i planet, snabba spinnekon, spiralavbildøning, propeller- avbildning, etc. 10 15 20 533 125 6 Signaldämpningen hos DW-blocket återges vanligtvis genom utnyttjande av diffusionssensibiliseringsvariabeln b och självdiffusions- koefficienten D enligt I = I0e"'D (1) där I är den detekterade signalintensiteten och lo är signalintensiteten vid gradientstyrkan noll. För beräkning av b-värdet används l 1' 2 b: yz ï jrG(t”)dt" dt' (2) fo få vilket för rektangulära gradientpulser räknas ut som b = (WGÖÜA ~ 5/3), (3) där y är den magnetogyríska kvoten, G är amplituden hos gradientpulserna, å är varaktigheten hos gradientpulserna och A är separationen mellan fram- kanterna av gradientpulserna.

D är relaterad till den medelkvadratiska förflyttningen genom = 2D! (4) där tär tidsintervallet över vilket diffusionen mäts. l gränsen när gradientpulserna är korta, då molekylförflyttningar under pulsen är obetydlig ijämförelse med förflyttningarna under tiden mellan pulserna och de strukturella längdskaloma hos systemet, så kan skattas från signaldämpningen inducerad av DW-blocket genom användning av 1 = 10e"2“2q2<”> (s) där q är vågvektorn hos magnetiseringshelixen som inducerats av av- fokuseringsgradientpulsen. Värdet på q ges av arean pà avfokuserings- gradientpulsen genom uttrycket fi/ vilket är lika med = få 211 (7) för rektangulära gradientpulser.

För system med Gaussisk diffusion är ekvation 5 fortfarande giltig om den skattade syftar på förflyttningen som äger rum under en effektiv diffusionstid td som ges av rd = A - å/ 3 (8) 10 15 lJl till! ÉJJ 7 för rektangulära gradientpulser. Även för system med icke-Gaussisk diffusion kan skattas från den initiala, låg-q-, dämpningen av signalen under för- utsättning att korta gradientpulser definieras enligt ovan. l fallet med gradient- pulser med ändlig längd kan man definiera en skenbar medelkvadratisk för- flyttning och motsvarande skenbar dlffusionskoefficient D(å,A) från den initiala, låg-G-, avklingningen av E = I/lo: =_¿1. a1n1;(G,ß,A) W 61113, 0.62 (9) och 2011:? DÜ, A) = (1 0) Diffusion i en sfärisk cell För ett fluidum med bulkdiffusionskoefficient De, innestängd i en sfärisk kavitet med radie r, kan det enligt W02008/147326 visas att är lika med = 4 w W, a: (aårz - 2) ___l______ za: D¿~_ 2 + 2644005 + ze-aåßoA _e-a,§,1J,,(A-5) _ e-ujßogflr) (11) x M (aåDoåï där am är rötterna av , 1 . amFJ3/2(dmf)-~í./3/2(amf)=0.

Genom att göra en serieutveckling av exponentialfunktionerna i ekvation 11, kan följande gränsuppföranden erhållas: w 1 __ e-afpou z(5= 0,A)2 = 4 __-;-_ < > °° 1 aZD 5-1 + vil” z att = 2 = s r ° < ( °°) > axaârz _2)>< (ašpoâï (14) 2 =2D0A (15) 2 O)2>=-5~f2. 10 15 20 533 125 8 4 4 z sr olssr 2:44 az z 1 Doåmlamr (amr -2) D05 ( 7) De begränsade och icke-begränsade fallen sammanfaller vid kort td.

För de begränsade fallen nås en övre gräns vid lång td och kort å När DW- blocket används som ett filter för att ta bort signalen från de icke-begränsade komponenterna skall âoch A väljas så att skillnaden av ”2 mellan de fria och begränsade komponenterna maximeras, under det att 6 och A hålls mycket kortare än den karakteristiska tiden för utbyte mellan komponen- terna. Ekvationerna ovan möjliggör en rationell design av DW-filter.

Molekvlärutbvte mellan extra- och intracellulära komponenter Kvoten mellan antalet molekyler i de intra- och extracellulära utrymmena, n. och ne, ärjämviktskonstanten K: 1<=lï°> . (18) Självdiffusion i de intra- och extracellulära fluiderna äger rum med diffusionskoefficienterna Dm och De. Av praktiska orsaker inkluderas effekterna av blockering av det extracellulära fluidet, som härrör från före- komsten av de sfäriska cellerna, i De. Den effektiva diffusionskoefficienten Di hos den intracellulära fraktionen beror på värdena av 6 och A enligt ekvatio- nerna 10 och 11. Molekylärt utbyte äger rum genom cellmembranen med permeabilitet P. De utåtgående och inåtgående utbyteshastigheterna k; och ke ges av k; = 3P/r (19) och kr k: = E. (20) Utbyteshastigheterna är relaterade till medetuppehållstidema i de intra- och extracellulära faserna, z; och re, via Ã=V& Q=U&_ Genom användning av ett makroskopiskt tillvägagångssätt kan signal- dämpningen under DW-blocket beräknas genom att lösa differential- (21) ekvationen 10 15 533 'i 25 9 ièdíšl = -41rzqzDi- kíMi + keMe (22) då? = -4n2q2De + kiMi - lgMe för magnetiseringarna i de intra- och extracellulära faserna, Mi och Me, under utnyttjande av initialvillkoret __ M0 *Fn-K _ M0 (23) °'°_1+K_' där M0 är den totala magnetiseringen vid jämvikt. Ekvation 22 antar Gaussisk diffusion i de två faserna med diffusionskoefficienterna Di och De. Utbyte mellan de två faserna sker med hastighetskonstanterna k; och ke. l ekvation 22 finns det ingen referens till den mikroskopiska geometrin hos systemet. inom ramen för approximationen för korta gradientpulser är lösningen till ekvation 22 för de intra- och extracellulära magnetiseringarna Mm och Maj vid tiden t1 Mil=l(Mw_ je~ ' 2 ' C + BMiO _keMe,0)e~(Å+Û)A z *'° C 24 M 1:___1_(M D+ BM=,o+kiMso)e-(A-c)A ( ) °= 2 ä c 0 _ BMeO + k¿M¿OJe__(A+C)¿ 2 °f c där A =2f=2q2(Di + De)+ kfšl* B-z 22 - kr* (25) - n q (Di De)+ 2 C = 1/32 + kl-ke Den totala NMR-signalen är proportionell mot summan av M; och Me och kvoten I//o är lika med (Mm + Me,1)/ (Mm + Map).

Följande modifieringar av ekvation 24 utförs för att göra den giltig även för utbyte mellan en sfärisk cell och ett kontinuerligt medium och för gradientpulser av ändlig längd: Di beräknas med ekvationerna 10 och 11 och A i exponentialfunktionerna ersätts med td. Denna modifiering förväntas ha god precision så länge som 6< 10 15 20 25 30 533 'lEE 10 med god precision beskriva diffusionsviktning för vatten i ett packat sediment av jästceller över ett brett spann av värden på å och A. Anpassning av ekvation 24 till experimentell data ger skattningar av tidsskalan för utbyte, men detta tillvägagångssätt är opraktiskt för klinisk tillämpning eftersom de experimentellt observerade signalintensiteternas beroende av utbytestiden är ganska svagt.

DW-filter: borttaqninq av den extracellulära siqnalen Genom användning av den ovan beskrivna modellen och rimliga anta- ganden för värdena på Dm, De, r, K och P är det möjligt att göra ett förnuftigt val av en {å, A, G}-parameteruppsättning som är utformad för borttagning av signalen som härrör från den extracellulära komponenten medan signalen från den intracellulära komponenten behålls. l ett effektivare tillvägagångssätt kan ett iterativt numerisk förfarande användas för erhållande av uppsätt- ningen {5, A, G} som minimerar signalen från den extracellulära komponenten för en given dämpning av den intracellulära komponenten.

Numeriska förfaranden kan användas enligt WO2008/ 147326 för att lösa ekvation 22 när villkoret ö< moduleringen är mer komplicerad än en rektangulär.

Diffusions-diffusionsutbvte En schematisk bild av pulssekvensen för kodning av NMR eller MRI för molekylärt utbyte mellan utrymmen med snabb och långsam diffusion visas i fig. 2. Två diffusionsviktningsblock, DW1 och DW2, vilka separeras av ett mixningsblock med varaktighet tm föregår signaldetektion. Varje DW-blocki fig. 2 lyder under samma restriktioner och kan analyseras på ett liknande sätt som DW-blocket i fig. 1. Tidspunkterna to, t1, t; och tg indikeras i figuren. För var och en av dessa tidspunkter t,,, kan man skatta amplituderna hos de intracellulära, extracellulära, och totala magnetiseringarna Mm, Mem respektive Mn = Mm + Man. Ändringen hos magnetiseringarna under tidsperioden mellan to och t1 ges av ekvation 24.

Om kärnrelaxationsprocesser försummas är verkan av mixningsblocket omfördelning av magnetiseringen mellan de intra- och extracellulära kompo- nenterna, medan den totala storleken på den totala magnetiseringen bevaras, 10 15 20 25 30 533 125 11 det vill säga i M2 = M1. De relativa bidragen till den totala magnetiseringen efter mixningstiden kan visas vara Mig ___ Mgo _ Mto _ Mn e-(k,+k.)1.., M2 M0 M0 A41 Me,2 = Meß __íMe,0 _ Mel e-(kfi/Qym M, M0 M0 M, Utvecklingen av magnetiseringarna M; och Me under DW2-blocket, tidsperio- den mellan t; och t3, ges återigen av ekvation 24. Sålunda kan Mm och Meß beräknas genom tillämpning av ekvation 24, sedan ekvation 26 och slutligen ekvation 24 igen. De teoretiska uttrycken för signalen efter DW1-mix-DW2- sekvensen kan vara väsentlig för en rationell design av nya protokoll.

Generalisering Analysen ovan har för enkelhets skull fokuserats på utbyte mellan två komponenter: en fritt diffunderande och en begränsad till en sfärisk kavitet med ett permeabelt membran. Fackmannen inser att analysen ovan, och protokollen som presenteras nedan, kan generaliseras till relaxation istället för diffusion, och till andra geometrier, antal komponenter och gradient- moduleringsscheman.

Callaghans protokoll Samma generella pulssekvens som den som visas i fig. 2 introdu- cerades tidigare av Callaghan (Callaghan, Furö. J. Chem. Phys. 2004, 120, 4032). Förfarandet enligt Callaghan utförs på följande vis: 1) Håll 61 = å, A1= A2, och tm konstant, variera G2 och G2 oberoende av varandra (typiskt i 16x16=256 separata steg), och utför en 2D invers Laplacetransform. Förekomsten av ”korstoppar” i det så erhållna 2D diffusions-diffusionsutbyteskorrelationsspektrat indikerar utbyte på tidsskalan av tm. 2) Repetera protokollet beskrivet i 1) för en serie tm (typiskt 4 eller 8, vilket sålunda ger 16x16x8=2048 separata steg). En numerisk skattning av (kwke) erhålls genom analys av variationen av volymen hos korstopparna som en funktion av tm.

Nya protokoll enlidt WO2008/147326 i iämförelse med Callaghan Protokollen enligt WO2008/147326 skiljer sig från de som introducerats av Callaghan på sättet som parametrarna som beskriver varje DW-block 10 15 20 25 30 533 125 12 varieras och sättet som data analyseras på, vilket därigenom leder till försöks- tider som är storleksordningar lägre för samma informationsinnehåll. Denna reduktion i försökstid är avgörande för den praktiska implementeringen i en klinisk uppställning. I WO2008/147326 föreslås följande protokoll: 1) Hitta en uppsättning av (61, A1, G1} för reduktion av den extracellu- lära komponenten så mycket som möjligt utan att påverka den intracellulära komponenten (t ex genom en kvalificerad gissning eller ett numeriskt förfaran- de). Hitta en uppsättning av {62, A2, G2} för total reduktion av den extracellu- lära komponenten medan som mycket så möjligt av den intracellulära beva- ras. Välj en förnuftig mixningstid tm baserat på den förväntade utbyteshastig- heten och kärnrelaxationstiderna. Ta upp bild 1 genom utnyttjande av para- metrarna {å1, A1, Gmtm, 62, A2, G2} och bild 2 med (61, A1, G1=0, tm, 62, A2, G2}.

Skillnadsbilden som erhålls genom subtraktion av bild 1 från bild 2 ger signal- intensitet endast om det finns molekylärt utbyte på tidsskalan som definieras av försöksvariablerna. Detta protokoll ger samma information som Callaghan 1) ovan på mer än 100 gånger kortare försökstid. 2) Upprepa protokollet som beskrivs i 1) för en serie tm. En numerisk skattning av ki+ke erhålls genom analys av variationen hos signalintensiteten som en funktion av tm. Det här protokollet ger åter igen samma information som Callaghan 2) ovan på mer än 100 gånger kortare försökstid. 3) Upprepa ett protokoll med (61, A1, Gmtm, 62, A2, G2} för en serie av G2 och tm (typiskt 16x7=116 separata steg). Komplettera med en serie av G2 vid det minsta värdet av tm och använd G1 = 0 (typiskt 16 steg). Denna senare serie förbättrar noggrannheten hos de skattade parametrarna enligt WO2008/147326. Analys enligt följande avsnitt ger skattningar på kr, ke och K.

Datautvärdering Medan datautvärderingen som krävs för protokollen 1) och 2) är trivial - att ta skillnaden mellan två bilder respektive exponentiell anpassning till en serie av skillnadsbilder - så är utvärderingen av protokoll 3) något mindre rättfram. Den mer avancerade analysen är mer än väl befogad av skattningen av parametrar som är direkt relaterade till den cellulära mikrostrukturen och dynamiken, istället för de mer fenomenologiska parametrarna hos de nya protokollen 1) och 2) och Callaghans protokoll. 10 15 20 25 533 'lEE 13 Exempelvis är det för vatten ijästcellssediment en tydlig skillnad mellan en långsam (intracellulär) och en snabb (extracellulär) komponent i ett diagram över NMR-signaler som funktion av b, definierad i ekvation 2, när DW1-blocket stängs av (G1 = O), Denna dataserie är ekvivalent med vad som skulle erhållas med oändligt lång tm. En sådan mätning är omöjlig att utföra i praktiken eftersom signalen skulle reduceras under brusnivån på grund av kärnrelaxationsprocesser. Den snabba komponenten försvinner när DW1- blocket slås på (G1 = 0,30 Tm'1). Ökning av tm leder till återuppdykning av den snabba komponenten på bekostnad av den långsamma komponenten. Denna observation är en otvetydig indikation på molekylärt utbyte mellan de intra- och de extracellulära komponenterna.

För dataanpassningssyften är det enligt WO2008/147326 lämpligt att skriva om ekvationerna 24 och 26 som I" (b) = IW, (Åflfiflmi + X emo-w ' ) (27) där XL» = Xw _ (Xto “ XLJe-ktm" (28) och XW, =1-X,.,,,_ (29) l ekvationerna 27-29 ovan och alla ekvationer nedan är de observer- bara storheterna och variablerna l,,(b), Xjm, Xem, P,.(D), , tmm för data- serier med olika tm märkta med index n. Såsom motiveras ovan behandlas serien n = O med G1 = 0 som en serie med tm = oo. Dataserierna märkta med n = 1 avser tm = O. I ekvation 27 hänvisar b till DWZ-blocket. Ersättning av ekvation 24 med en biexponentialfunktion såsom i ekvation 27 är en approxi- mation som kan förväntas vara bra så länge som z; och re är mycket längre än 6 och A i varje DW-block. Ekvation 27 tillsammans med ekvationerna 28 och 29 anpassas till hela mängden med experimentell data genom använd- ning av Di, De, k, XLO,Xi_1 och mängden iom som justerbara parametrar.

Systemparametrarna K och k; är relaterade till de anpassade parametrarna k och XW genom i-X, K _ Xm 0 (m) och 10 15 20 25 30 E33 'lEE 14 kí= kg 1+K _ (31) En global anpassning enligt WO2008/147326, såsom beskrivs ovan, ger de mest noggranna resultaten för de skattade parametrarna.

För system som är mer komplicerade än jästcellssediment kan den biexponentiala funktionen i ekvation 27 bytas ut mot andra multiexponentiella uttryck. Alternativt kan man relatera signalen l,,(b) till en diffusionskoefficients- fördelning P,,(D) genom 1,.(b)= :PÄDFJJDÜ (32) P,,(D) kan skattas från den experimentella l,,(b) genom användning av en invers Laplacetransforrnalgoritm (lLT-algoritm). Variationen hos amplituderna för de olika komponenterna i den erhållna P,,(D) som funktion av tm kan analy- seras för utbyte genom användning av ekvationer analoga med ekvation 28.

Dessvärre är ILT-algoritmer beryktade för sin instabilitet, vilket ibland leder till vilt fluktuerande positioner för topparna i P,,(D). Enligt WO2008/'l47326 löstes detta problem med en skräddarsydd ILT-algoritm där toppositionerna (men ej amplituderna) tvingades vara konstanta för alla serier med olika tm. införandet av villkoret med fixa toppositioner för alla P,,(D) förbättrar noggrannheten för de skattade parametrarna. För varje P,,(D) utvärderas XW, genom integration av arean hos topparna som svarar mot de intra- och extracellulära kompo- nenterna. I ett följande steg skattas k, Xjo och Xr; genom anpassning av ekvation 28 till data. De skattade parametrarna överensstämmer bra med resultaten från det tidigare beskrivna globala anpassningsförfarandet. lLT- förfarandet för analys är mer generellt än den globala anpassningen, men för att förbättra den numeriska stabiliteten behövs fler datapunkter och därmed längre försökstid.

Beskrivning av specifika utföringsformer enliqt föreliggande gppfinning Såsom kan noteras från sammanfattningen av uppfinningen ovan avser förfarandet enligt föreliggande uppfinning kodning, detektering, och inhämtande av en magnetisk resonanssignal från nämnda objekt genom begränsning till initial avklingning av signaiintensiteten I. Enligt föreliggande uppfinning kan detta åstadkommas genom användning av olika sorters viktningsblock före och efter mixningsblocket (d.v.s. det första och det andra 10 15 20 25 30 'EEE 15 viktningsblocket). Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålls därför ett förfarande enligt uppfinningen, varvid det första viktningsblocket är ett första relaxationsviktningsblock med relaxationsviktning n och det andra viktnlngsblocket är ett andra relaxations- block med relaxationsviktning rg, och varvid kodning, detektering och inhäm- tande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den initiala avklingningen av signalintensiteten /med ökande n eller rg, för erhållande av den skenbara relaxationshastigheten R; eller varvid det första viktningsblocket är ett första diffusionsviktningsblock med diffu- sionsviktning b1 och det andra viktningsblocket är ett andra diffusionsblock med diffusionsviktning bg, och varvid kodning, detektering och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den ini- tiala avklingningen av signalintensiteten /med ökande bi eller bz, för erhållan- de av den skenbara diffusionskoefficienten ADC; och varvid variationen av den skenbara relaxationshastigheten R eller den skenbara diffusionskoefficienten ADC med tm därefter analyseras för er- hållande av den skenbara utbyteshastigheten AXR. l fallet med relaxationsviktningsblock enligt föreliggande uppfinning kan dessa definieras av relaxationsviktningsvariablerna n och rg istället för b1 och b; som i fallet med diffusionsviktningsblock. Relaxationshastigheten R kan syfta på vilken som helst av de välkända kärnrelaxationshastigheterna R, (longitudinell eller spinn-gitter), R; (tvärgående eller spinn-spinn), eller Ru, (spinn-gitter i den roterande ramen).

Enligt föreliggande uppfinning kan den erhållna skenbara utbytes- hastigheten AXR användas för generering av bildkontrast. Det är viktigt att inse att inte enbart huvudparametern AXR, utan också a(sigma) förklarad nedan, ADC och uppsättningen av 10,, själva eller i kombination kan användas för generering av en bild i gråskala eller färg. Exempelvis kan AXR ge nivån av rött, ADC nivån av grönt och sigma nivån av blått.

På grund av den begränsade gradientstyrkan hos kliniska MRI- bildavläsare är det svårt att inhämta data för tillräckligt höga värden på b för möjliggörande av en global tvåkomponentsanpassning eller ll_T-analys som 10 15 20 533 425 16 beskrivs ovan. Ett annat problem med klinisk MRl är de generellt sett höga brusnivåerna. När man arbetar med diffusionsviktningsblock enligt före- liggande uppfinning kan man i sådana situationer begränsa analysen till den initiala lutningen av I,,(b), enligt In (b) = I0,,,e"b lim b->O (33) där den effektiva avklingningshastigheten ges av , medelvärdet av P,,(D): :lßfzxßldv (Un) = :Iirgnayua (34) För tvålägesutbyte närmar sig jämviktsvärdet exponentiellt enligt (DJ = (DJ - ( - )f'“"“" (35) Uttrycket i ekvation 35 följer från ekvation 28.

Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är därför, när diffusionsviktningsblock används, det första viktningsblocket ett första diffusionsviktningsblock med diffusionsviktning b1 och det andra viktnings- blocket ett andra diffusíonsblock med diffusionsviktning bg, och varvid begränsning av kodning, detektering och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen görs enligt följande: Åïšít ”t” W (36) där variabeln b syftar på antingen b1 eller b; och är den skenbara diffusionskoefficienten.

Vidare, enligt ytterligare en annan utföringsform av föreliggande uppfinning ges självdiffuslonskoefficienten av medelvärdet av diffusionskoefficientfördelningen P,,(D) enligt följande: ïwgrnyun (Du) = *°;.r-*__~ (37) (lawriß Enligt ytterligare en annan utföringsform av föreliggande uppfinning beror variationen av med tm” på utbyteshastigheten k enligt följande: <ßl>=<1>0>-<<1>@>~)f*'~«~ (33) 10 15 20 25 533 'IEEE 17 i vilken är vid jämvikt och är vid tm, = 0. Även för multilägesutbyte är ekvation 36 tillsammans med ekvation 38 en god approximation för utvecklingen av NMR-signalen med tm. l analogi med konceptet med den skenbara diffusionskoefficienten (ADC) som an- vänds i konventionell DW MRl så skall värdet på k som används i multiläges- fallet ses som en skenbar utbyteshastighet (AXR) som har potentialen att bli ett värdefullt kontrastsätt i MRl. För analysen av experimentell data skrivs ekvation 33 kombinerat med ekvation 35 om enligt 1,, (b) = 10,” exp {-ADC - [l - aexp(-AXR - tmm b} (39) där ÅDC = OCh _ " i” <4°> är begränsat till intervallet 0 < o < 1. Stora värden på oerhålls för breda P(D) och effektiva DW-filter. l linje med beskrivningen ovan, enligt en specifik utföringsform av före~ liggande uppfinning utförs kodningen, detekteringen och inhämtandet för multilägesutbyte. Enligt en annan specifik utföringsform beräknas den sken- bara utbyteshastigheten (AXR) för multilägesutbyte enligt följande: 1,, (b) = 10,, exp {-ADC- [1- aexp(-AXR« :,,,,")]- b} (41) där AD>C ï och _ (Di - Dr> f” <ßi> <4” varvid aär begränsat till intervallet 0 < cr< 1.

Föreliggande uppfinning kan användas för olika objekt, såsom t ex en zeolit, en liposom, vesikel eller en biologisk cell.

Vidare, när olika diffusionsviktningsblock används kan parametrarna som definierar dessa block vara organiserade i olika konfigurationer. Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är det första viktningsblocket ett första diffusionsviktningsblock med diffusionsviktning b1 och det andra viktningsblocket ett andra diffusionsblock med diffusionsviktning bg, och varvid ett av följande är giltigt: - bf är i på- eller avtillstånd, b; är fix och tm är fix; - b2 är i på- eller avtillstånd, b1 är fix och tm är fix; - b, är i på- eller avtillstånd, b; är fix och tm varieras; 10 15 20 25 30 533 'H25 18 - bg är i på- eller avtillstånd, b1 är fix och tm varieras; - b1 är fix, b; varieras och tm varieras, vilket kompletteras av en serie där b1 är lika med noll, tm är fix och b; varieras; eller - b; är fix, b1 varieras och tm varieras, vilket kompletteras av en serie där bg är lika med noll, tm är fix och b1 varieras.

Med termen ”i på- eller avtillstånd” menas här att en parameter som är i på- eller avtillstånd i sådana fall endast kan anta två värden, antigen noll, det vill säga av, eller något annat, det vill säga på. l fallet då b1 är i på- eller avtillstånd och b; och tm är fixa, är det enligt föreliggande uppfinning möjligt att uppnå en skillnadsbild och därmed information avseende om det finns ett utbyte eller ej genom att endast göra en serie med försök enligt (2x1x1), det vill säga två försök. l ett annat exempel, i fallet då bj är i på- eller avtillstånd, b; är fix och tm varieras, är det enligt föreliggande uppfinning möjligt att uppnå en serie med skillnadsbilder och därmed utbyteshastigheten (k, + ke). l ytterligare ett exempel, i fallet då b1 är fix, b; varieras och tm varieras, och som sedan kompletteras av en serie där b1 är lika med noll, tm är fix och b; varieras, är det enligt föreliggande uppfinning möjligt att uppnå utbytes- hastigheten k; från en global bimodal anpassning som ger utbyteshastigheten (kr + ke) och fraktionen Xml.

Enligt en annan specifik utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålls ett förfarande varvid ett asymmetriskt pulspar eller gradient- modulering används för att öka filtereffektiviteten. Tldsintegralen av den effektiva gradientmoduleringen skall emellertid vara lika med noll i slutet av diffusionsviktningsblocket.

Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning utförs en numerisk optimering för att öka filtereffektiviteten.

Enligt ytterligare en annan utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålls ett system för magnetisk resonanstomografi eller kärnmagnetisk resonansspektroskopi, innefattande en radiofrekvens- och en gradientpulsenhet för utsändande av en radiofrekvens- och gradientpulssekvens mot ett objekt som är utsatt för ett 10 15 20 25 30 l-.fi f -s É-Ü “så h? m 19 magnetiskt fält, varvid nämnda objekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn skilt från noll; en detektorenhet för detektering av en magnetisk resonanssignal från nämnda objekt svarande mot nämnda utsända radiofrekvens- och gradient- pulssekvens; varvid radiofrekvens- och gradientpulssekvensen innefattar ett första viktningsblock, ett mixningsblock med varaktighet tm och ett andra viktnings- block; varvid detektorenheten tillhandahålls för detektering av den initiala avklingningen av signalintensiteten I med ökande styrka hos minst ett av det första viktnings- blocket och det andra viktningsblocket, så att variationen av den initiala signalavklingningshastigheten med tm kan analyseras för erhållande av den skenbara utbyteshastigheten AXR.

Enligt en annan specifik utföringsform tillhandahålls ett system enligt föreliggande uppfinning, varvid det första viktningsblocket är ett första relaxationsviktningsblock med relaxationsviktning 11 och det andra viktningsblocket är ett andra relaxations- block med relaxationsviktning ra och varvid kodningen, detekteringen och inhämtandet av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den initiala avklingningen av signalintensiteten /med ökande n eller rg, för erhållande av den skenbara relaxationshastigheten R; eller varvid det första viktningsblocket är ett första diffusionsviktningsblock med diffu- sionsviktning b1 och det andra viktningsblocket är ett andra diffusionsblock med diffusionsviktning bg, och varvid kodning, detektering och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den initiala avklingningen av signalintensiteten I med ökande b1 eller b2, för er- hållande av den skenbara diffusionskoefficienten ADC; så att variationen av den skenbara relaxationshastigheten R eller den sken- bara difiusionskoefficienten ADC med tm därefter kan analyseras för erhållande av den skenbara utbyteshastigheten AXR. 10 15 20 25 30 533 'lEE 20 Dessutom, enligt en annan specifik utföringsform, innefattar systemet enligt ovan vidare en bildskapande enhet anordnad för skapande av en bild baserat på nämnda magnetiska resonanssignal.

Enligt en annan utföringsform tillhandahålls en medicinsk arbetsstation innefattande organ för utförande av förfarandet enligt föreliggande uppfinning.

Dessutom, enligt specifika utföringsformer, tillhandahålls användning av förfarandet, systemet eller den medicinska arbetsstationen enligt före- liggande uppfinning, som ett diagnostiskt redskap för diagnostisering av en sjukdom eller störning, för studier av metabolism hos levande celler in vivo eller för studier av transmembrandiffusionen av ett medicinskt läkemedel genom cellmembranen.

Trots att föreliggande uppfinning har beskrivits ovan med hänvisning till specifika utföringsformer är den inte avsedd att vara begränsad till den speci- fika form som framställts häri. Rättare sagt så begränsas uppfinningen endast av de bifogade kraven, och andra utföringsformer än de specifika ovan är lika möjliga inom ramen för dessa bifogade krav.

Detaljerad beskrivning av ritningarna Fig. i visar en schematisk bild av en pulssekvens för kodning av ett NMR-spektrum eller en MR-bild för molekylär diffusion. Signalintensiteten dämpas av ett diffusionsviktningsblock, DW, som föregår signaldetektering.

DW-blocket består av ett par av gradientpulser med varaktighet 6 och ampli- tud G, vilka har den motsatta effektiva polariteten. A är tiden mellan början av gradientpulserna. Tidspunkterna i början och slutet av DW-blocket är märkta med to respektive t1. Diffusionsviktningen b ges av ekvation 3.

Fig. 2 visar en schematisk bild av en pulssekvens för kodning av NMR- spektrurnet eller MR-bilden för molekylärt utbyte mellan komponenter med långsam och snabb diffusion. Två diffusionsviktningsblock, DW1 och DW2, separeras av ett mixningsblock med varaktighet tm. Varje DW-block liknar förstoringen som visas i fig. 1. En diffusionsviktning b kan beräknas för varje block genom användning av ekvation 3. Utvecklingen av de intra- och extra- cellulära magnetiseringarna Mi och Me mellan tidspunkterna to - t1, tj - t; och t; - t3 kan beräknas med ekvation 24, 26 respektive 24. 10 15 20 533 'lÉE 21 Fig. 3 visar data från försök som utförts på olika lösningar och celler med förfarandet enligt föreliggande uppfinning. Normaliserad MR-signa|- intensitet som funktion av diffusionsviktningen b för DWZ-diffusionsviktnings- block visas i samtliga grafer a-f. Experimentell data visas som symboler med följande innebörder: cirklar (dataserie n = 0: DW1-diffusionsviktning bi = 0, tm = 29,0 ms vilket svarar mot tm = w), kvadrater (dataserie n = 1: bi = 216-109 sm-ñ :m = 29,0 ms), :riangiar (dataserie n = 2: b, = 276-109 små fm = 128,0 ms), och diamanter (dataserie n = 3: b1 = 276-109 sm'2, tm =328,0 ms). Linjerna indikerar resultatet från en global modellanpassning av ekvation 36 som ger skattningar av ADC, AXR och a. De undersökta proverna är (a) Vattenhaltig poly(etylenglykol)lösning, (b) Jästceller, (c) friska MCF-1OA- bröstceller, (d) och (e) MCF-7-cancerbröstceller med östrogenreceptorer och (f) SK-BR-3-cancerbröstceller utan östrogenreceptorer.

I jämförelse med tidigare protokoll som beskrivs i WO2008/147326 så krävs lägre signaldämpning för att erhålla informationen om utbyte, vilket betyder att motsvarande lägre värden på b och G kan användas. Protokollet kan sålunda implementeras på vilken klinisk MRI-bildavläsare som helst.

Lägre signaldämpning betyder också att signalen är mindre påverkad av brus.

Claims (18)

10 15 20 25 30 22 PATENTKRAV

1. Förfarande för magnetisk resonanstomografi eller kärnmagnetisk resonansspektroskopi, innefattande utsändande av en radiofrekvens- och gradientpulssekvens mot ett objekt som är utsatt för ett magnetiskt fält, varvid nämnda objekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn skilt från noll; kodning, detektering och inhämtande av en magnetisk resonanssignal från nämnda objekt svarande mot nämnda utsända radiofrekvens- och gradient- pulssekvens, varvid radiofrekvens- och gradientpuissekvensen innefattar ett första viktningsblock, ett mixningsblock med varaktighet tm och ett andra viktningsblock; kän netecknat av att kodning, detektering och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till initial avklingning av signalintensiteten I med ökande styrka hos minst ett av det första viktningsblocket och det andra viktningsblocket, varvid variationen av den initiala signalavklingningshastig- heten med tm analyseras för erhållande av den skenbara utbyteshastigheten AXR.

2. Förfarande enligt krav 1, varvid det första viktningsblocket är ett första relaxationsviktningsblock med relaxa- tionsviktning r, och det andra viktningsblocket är ett andra relaxationsblock med relaxationsviktning rg, och varvid kodningen, detekteringen och inhäm- tande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den initiala avklingningen av signalintensiteten I med ökande 11 eller rg, för er- hållande av den skenbara relaxationshastigheten R; eller varvid det första viktningsblocket är ett första diffusionsviktningsblock med diffu- sionsviktning b1 och det andra viktningsblocket är ett andra diffusionsblock med diffusionsviktning bg, och varvid kodning, detektering och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den ini- 10 15 20 25 '325 23 tiala avklingningen av signalintensiteten /med ökande b1 eller bg, för er- hållande av den skenbara diffusionskoefficienten ADC; och varvid variationen av den skenbara relaxationshastlgheten R eller den skenbara diffusionskoefficienten ADC med tm därefter analyseras för er- hållande av den skenbara utbyteshastigheten AXR.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, varvid AXR används för generering av bildkontrast.

4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, varvid det första viktningsblocket är ett första diffusionsviktningsblock med diffusionsviktning b; och det andra viktningsblocket är ett andra diffusionsblock med diffusionsviktning bg, och varvid begränsning av kodning, detektering och inhämtande av den magne- tiska resonanssignalen utförs enligt följande: 1,, (b) = IO,ne'b lim b ->0 där variabeln b syftar på antingen b1 eller b; och är den skenbara diffusionskoefficienten.

5. Förfarande enligt krav 4, varvid variationen av med tm, beror på utbyteshastigheten k enligt följande: __. -ktmm “ _ ( _ i vilken är vid jämvikt och är vid tm, = 0.

6. Förfarande enligt något av kraven 1-5, varvid kodningen, detekteringen och inhämtandet utförs för multilägesutbyte.

7. Förfarande enligt krav 6, varvid den skenbara utbyteshastigheten (AXR) för multilägesutbyte beräknas enligt följande: 1,, (b) = 10," exp{-A1>c - [1- aexpçAxR- zmfl)]- b} där ADC = och (DO) "' (Dol Ö: 10 15 20 25 30 533 125 24 varvid a är begränsat til intervallet O < cr< 1.

8. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid objektet är en zeolit, en liposom, vesikel eller en biologisk cell.

9. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid det första viktnings- blocket är ett första diffusionsviktningsblock med diffusionsviktning b, och det andra viktningsblocket är ett andra diffusionsblock med diffusionsviktning bg, och varvid ett av följande är giltigt: ~ b1 är i på- eller avtillstånd, b; är fix och tm är fix; - bg är i på- eller avtillstånd, b, är fix och tm är fix; - b1 är i på- eller avtillstånd, b; är fix och tm varieras; ~ b; är i på- eller avtillstånd, b1 är fix och tm varieras; - b1 är fix, b; varieras och tm varieras, vilket kompletteras av en serie där b1 är lika med noll, tm är fix och b; varieras; eller - b; är fix, b1 varieras och tm varieras, vilket kompletteras av en serie där b; är lika med noll, tm är fix och b1 varieras.

10. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid ett asymmetriskt pulspar eller gradientmodulering används för att öka filtereffektiviteten.

11. Förfarande enligt något av föregående krav, varvid en numerisk optimering utförs för att öka filtereffektiviteten.

12. System för magnetisk resonanstomografi eller kärnmagnetisk resonans- spektroskopi, innefattande en radiofrekvens- och en gradientpulsenhet för utsändande av en radio- frekvens- och gradientpulssekvens mot ett objekt som är utsatt för ett magne- tiskt fält, varvid nämnda objekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn skilt från noll; en detektorenhet för detektering av en magnetisk resonanssignal från nämnda objekt svarande mot nämnda utsända radiofrekvens- och gradient- puissekvens; 10 15 20 25 30 533 *125 25 varvid radiofrekvens- och gradientpulssekvensen innefattar ett första viktningsblock, ett mixningsblock med varaktighet tm och ett andra viktnings- block; kännetecknat av att detektorenheten är tillhandahàllen för detekterlng som är begränsad till den initiala avklingningen av signalintensiteten /med ökande styrka hos minst ett av det första viktningsblocket och det andra viktningsblocket, så att variatio- nen av den initiala signalavklingningshastigheten med tm kan analyseras för erhållande av den skenbara utbyteshastigheten AXR.

13. System enligt krav 12, varvid det första vlktningsblocket är ett första relaxationsviktningsblock med relaxa- tionsviktning 11 och det andra viktningsblocket är ett andra relaxationsblock med relaxationsviktning rg, och varvid kodning, detektering och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den ini- tiala avklingningen av signalintensiteten /med ökande n eller 12, för erhållan- de av den skenbara relaxationshastigheten R; eller varvid det första viktningsblocket är ett första diffusionsviktningsblock med diffu- sionsviktning b, och det andra viktningsblocket är ett andra dlffusionsblock med diffusionsviktning bg, och varvid kodning, detekterlng och inhämtande av den magnetiska resonanssignalen från nämnda objekt begränsas till den ini- tiala avklingningen av signalintensiteten I med ökande b1 eller bg, för erhållan- de av den skenbara diffusionskoefficienten ADC; så att variationen av den skenbara relaxationshastigheten R eller den sken- bara dlffusionskoefficienten ADC med tm därefter kan analyseras för erhållan- de av den skenbara utbyteshastigheten AXR.

14. System enligt krav 12 eller 13, vidare innefattande en bildskapande enhet anordnad för skapande av en bild baserat på nämnda magnetiska resonans- signal. 10 15 533 125 26

15. Medicinsk arbetsstation innefattande organ för utförande av förfarandet enligt något av kraven 1-11.

16. Användning av ett förfarande enligt något av kraven 1-11, ett system enligt något av kraven 12-14 eller en medicinsk arbetsstation enligt krav 15, som ett diagnostiskt redskap för diagnostisering av en sjukdom eller störning.

17. Användning av ett förfarande enligt något av kraven 1-11, ett system enligt något av kraven 12-14 eller en medicinsk arbetsstation enligt krav 15. för studier av metabolism hos levande celler in vivo.

18. Använd ning av ett förfarande enligt något av kraven 1-11, ett system enligt något av kraven 12-14 eller en medicinsk arbetsstation enligt krav 15, för studier av transmembrandiffusionen av ett medicinskt läkemedel genom cellmembranen.