CN102427822A - 治疗炎症性关节炎的组合物和方法 - Google Patents
治疗炎症性关节炎的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102427822A CN102427822A CN2010800216345A CN201080021634A CN102427822A CN 102427822 A CN102427822 A CN 102427822A CN 2010800216345 A CN2010800216345 A CN 2010800216345A CN 201080021634 A CN201080021634 A CN 201080021634A CN 102427822 A CN102427822 A CN 102427822A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- arsenic trioxide
- synoviocytes
- cells
- rheumatoid arthritis
- arthritis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 55
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 claims description 40
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 claims description 28
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 claims description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 23
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 33
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 19
- -1 for example Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 15
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 10
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 9
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 9
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 8
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 5
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 5
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940118135 JNK inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 5
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 4
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 4
- MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N Z-Val-Ala-Asp(OMe)-CH2F Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C(=O)CF)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 4
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 3
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000005754 Cytokine Receptor gp130 Human genes 0.000 description 2
- 108010006197 Cytokine Receptor gp130 Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPCIXZONVNODH-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O ZDPCIXZONVNODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- DLVOSEUFIRPIRM-KAQKJVHQSA-N Hydrocortisone cypionate Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCC1CCCC1 DLVOSEUFIRPIRM-KAQKJVHQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940105576 disalcid Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- QPEUVQOIQCTLBQ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonyloxymethylbenzene Chemical compound FS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 QPEUVQOIQCTLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003331 hydrocortisone cypionate Drugs 0.000 description 1
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127255 pan-caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229940078279 trilisate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0655—Chondrocytes; Cartilage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/40—Regulators of development
- C12N2501/48—Regulators of apoptosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
治疗或预防类风湿性关节炎或其他类型的炎症性关节炎的一种或更多种症状的方法，涉及向受影响的患者施用含有有效量三氧化二砷的组合物。包含三氧化二砷的组合物可以口服地施用，例如，作为溶液、悬浮液、糖浆、乳剂、片剂或胶囊剂。
Description
发明领域
当前的公开一般地涉及利用三氧化二砷治疗类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的方法的领域。
发明背景
类风湿性关节炎（RA）是与全身的炎症性表现相关的自体免疫性关节病。在RA中，滑膜关节的内衬，滑膜是异常的。存在着急性炎性细胞在滑膜中的浸润，其经历过度生长，引起关节的渗漏。增生的滑膜还可能导致邻近的软骨和骨的侵蚀，引起关节破坏。最终结果是关节炎症、渗漏、关节和邻近韧带的破坏、关节变形以及最后功能的损失。RA是最常见的炎症性关节疾病，在世界上影响了基本上所有的群体。它是严重的世界范围的健康难题。
传统的RA治疗集中于使用抗炎性药物来抑制关节炎症和细胞因子的产生。免疫调节药物也可能是有效的，包括免疫抑制药物，例如皮质类固醇、甲氨蝶呤和环孢霉素（Tarner,
et al., Nat. Clin. Pract. Rheumatol., 3:336-45（2007））。也可以使用其他疾病调修药物，包括青霉胺和金。
RA的病理是复杂的，没有被完全确定。然而，许多细胞因子，包括白细胞介素（IL）-6、IL-15、IL-17和肿瘤坏死因子已经与引起关节和全身性炎症相联系（Tarner,
et al., Nat. Clin. Pract. Rheumatol., 3:336-45（2007））。涉及RA病理的细胞因子信号转导途径包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）途径、分裂素活化的蛋白激酶（MAPK）途径、Janus激酶（JAK）途径、以及转录作用的信号转导物和激活物（STAT）途径。TNF-α途径的重要的下游分子是转录因子核因子kappa B（NFκB）。这些途径在RA特征性的滑膜增殖以及随后的关节破坏中起到重要的作用。（Tarner, et al., Nat. Clin. Pract.
Rheumatol., 3:336-45（2007））。
近来，还已经显示的是滑膜在关节炎症中起到活跃作用。成纤维细胞样滑膜细胞是滑膜的最重要的细胞成分。滑膜细胞是RA中观察到的炎症的起始和增殖所必需的，调节软骨破坏以及急性和慢性炎症（Lipsky, N.
Engl. J. Med., 356:2419-20（2007））。滑膜细胞的重要性由以下发现进一步显示，其中功能性滑膜有缺陷的小鼠模型对实验性关节炎有抗性（Amano, et al., Genes
Dev., 17:2436-49（2003）；Lee, et al., Science, 315:1006-10（2007））。
推测地涉及RA病理的两个关键途径的靶向显示了这可能是潜在的治疗策略（Choy,
et al., N. Engl. J. Med., 344:907-16（2001））。用英夫利昔单抗（infliximab），一种针对TNF-α的嵌合单克隆抗体治疗，引起了关节炎症的显著改善，停止了关节破坏的发展（Lisky, et al., N.
Engl. J. Med., 343:1594-602（2000））。用tocilizumab，一种针对IL-6受体（IL-6R）的抗体治疗，引起了RA患者中症状的显著的控制（Smolen, et al., Lancet, 371:987-97（2008））。
然而，英夫利昔单抗的使用已经与肺结核（Keane, et al., N. Engl. J. Med.,
345:1098-104（2001））和其他机会性感染包括卡氏肺囊虫病（Harigai,
et al., N. Engl. J. Med., 357:1874-6（2007））以及脑弓形体病（Young, et al., N. Engl. J. Med., 353:1530-1（2005））相关联。tocilizumab治疗的患者碰巧也具有严重的感染（Nishimoto, et al., Ann. Rheum Dis.,（2008））。这些药物也是昂贵的。此外，由于它们是静脉内地给予的，它们对于患者是昂贵的和麻烦的。
因此，本发明的目的是提供用于抑制类风湿性关节炎中滑膜细胞的生长和活性的组合物和方法。由于滑膜细胞还在其他炎症性关节炎中起到重要的致病作用，本发明的另一个目的是提供用于抑制其他炎症性关节炎中滑膜细胞的生长和活性的组合物和方法。
本发明的又一个目的是提供用于治疗炎症性关节炎的组合物和方法。
发明概述
已经发现的是，As2O3降低与类风湿性关节炎相关的滑膜细胞的生长。通过将gp130靶向溶酶体中破坏，As2O3引起gp130水平的降低，gp130是 IL-6受体复合物的成分，从而破坏滑膜细胞中自分泌IL-6环路。提供了使用 As2O3 抑制或降低滑膜细胞生长的方法。还提供的是使用含有As2O3的组合物治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的方法。
具体地，当前的应用提供了以下的实施方式：
实施方式1. 一种治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的方法，包括向需要它的受试者以有效量施用包含三氧化二砷的组合物，来降低或治疗类风湿性关节炎的一种或更多种症状。
实施方式2. 一种降低或抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡的方法，包括使滑膜细胞与有效地降低或抑制它们的增殖或促进它们的细胞凋亡的量的三氧化二砷接触。
实施方式3. 一种降低细胞中IL-6受体的细胞表面表达的方法，包括使所述细胞与通过将IL-6受体靶向溶酶体而有效地促进IL-6受体降解的量的三氧化二砷接触。
实施方式4. 实施方式3的方法，其中所述IL-6受体在滑膜细胞中表达。
实施方式5. 实施方式2或4的方法，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎的患者中。
实施方式6. 实施方式2或4的方法，其中所述滑膜细胞处在患有炎症性关节炎的患者中。
实施方式7. 实施方式5的方法，其中所述三氧化二砷口服地施用给所述患者。
实施方式8. 实施方式5的方法，其中所述三氧化二砷向滑膜关节局部地施用。
实施方式9. 实施方式1的方法，进一步包括施用甾族的或非甾族的抗炎症试剂。
实施方式10. 一种用于治疗受试者中类风湿性关节炎或其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的药物组合物，包括抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡有效量的三氧化二砷，以及任选地，药学上可接受的赋形剂。
实施方式11. 实施方式10的药物组合物，其中所述三氧化二砷处于用于口服施用的药学上可接受的载体中。
实施方式12. 实施方式10的药物组合物，其中所述三氧化二砷处于用于向滑膜关节局部施用的药学上可接受的载体中。
实施方式13. 实施方式10-12的任一项的药物组合物，其中所述三氧化二砷以1到10 mg的量存在。
实施方式14. 实施方式13的药物组合物，其中所述三氧化二砷以5到10 mg的量存在。
实施方式15. 实施方式10的药物组合物，处于用于口服施用的单位剂型中，其中所述单位剂型选自由溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、片剂和胶囊构成的组。
实施方式16. 三氧化二砷在制备用于治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的药物中的用途。
实施方式17. 三氧化二砷在制备用于降低或抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡的药物中的用途。
实施方式18. 三氧化二砷在制备用于降低细胞中IL-6受体的细胞表面表达的药物中的用途。
实施方式19. 实施方式18的用途，其中所述IL-6受体在滑膜细胞中表达。
实施方式20. 实施方式17或19的用途，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎的患者中。
附图的简要描述
附图1A是线形图，显示了通过MTT分析评估的，当处理24（-●-）、48（-▲-）或72（-■-）小时时，浓度提高的三氧化二砷（As2O3）对MH7A细胞的生长的作用。数据表示为细胞生存力（%）作为As2O3浓度（μM）的函数。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（# = P<0.001）。
附图1B是柱形图，显示了不存在或存在5 μM As2O3的情况下细胞凋亡的百分比，在碘化丙锭（PI）和膜联蛋白-V染色之后MH7A细胞的FACS分析所测定的。
附图1C是线形图，显示了存在（-●-）或不存在（-■-）pan-胱天蛋白酶（pan-caspase）抑制物Z-VAD-FMK（25 μM）的情况下，以及在存在浓度提高的As2O3的情况下72小时MH7A细胞的生存力，通过MTT分析评估的。数据表示为细胞生存力（%）作为As2O3浓度（μM）的函数。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（** = P<0.01）。
附图2A是柱形图，显示了在存在浓度提高的IL-6的情况下72小时MH7A细胞的生存力，通过MTT分析评估的。数据表示为细胞生存力（%）作为 IL-6浓度（ng/ml）的函数。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）。
附图2B是柱形图，显示了在存在浓度提高的抗-IL-6
Ab的情况下6天MH7A细胞的生存力，通过MTT分析评估的。数据表示为细胞生存力（%）作为抗-IL-6 Ab浓度（μg/ml）的函数。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（** = P<0.001）。
附图2C是线形图，显示了当处理24小时时浓度提高的As2O3对gp130表达的作用，通过Western印迹评估的。数据表示为gp130表达（%）作为As2O3浓度（μM）的函数。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（# = P<0.001；** = P<0.01）。
附图2D是线形图，显示了当处理0、3、6、12或24小时时5 μM的As2O3对gp130表达的作用，通过Western印迹评估的。数据表示为gp130表达（%）作为时间（小时）的函数。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（** = P<0.01）。
附图2E是柱形图，显示了当处理0、3、6、12或24小时时，5 μM As2O3对gp130的表达的作用，通过定量聚合酶链式反应（Q-PCR）评估的。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）。
附图3A是柱形图，显示了溶酶体抑制物NH4Cl（2.5 mM）对5 μM As2O3的gp130表达抑制的作用。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（* = P<0.05）。
附3B是线形图，显示了在用100 μM As2O3处理0、4或6小时之后从MH7A细胞免疫沉淀（IP）的gp130的水平。针对gp130的抗体用于总细胞溶胞产物的免疫沉淀（IP），随后是用抗遍在蛋白抗体FK1和FK2的Western印迹分析。使用非免疫性兔血清（NIS）的IP充当对照。As2O3-诱导的gp130遍在化由FK2显示，FK2识别单体和聚合的遍在化的蛋白质，FK1没有显示，FK1识别聚合的遍在化的蛋白质。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（* = P<0.05；# = P<0.001）。
附图4A是线形图，显示了当用5 μM的As2O3处理MH7A细胞0、3、6、12或24小时后JNK的磷酸化，通过Western印迹测定的。值代表平均信号密度±SEM（n = 3）（* = P<0.05；** =
P<0.01）。
附图4B是柱形图，显示了在存在或缺少JNK抑制物SP600125（30 μM）的情况下和在存在0、30或100 μM As2O3的情况下超过24小时MH7A细胞的生存力，通过MTT分析评估的。数据表示为细胞生存力（%）。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（** = P<0.01）。
附图5A是柱形图，显示了溶酶体抑制物NH4Cl（2.5 mM）对5 μM As2O3的JNK磷酸化的活化的作用。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（* = P<0.05）。
附图5B是线形图，显示了MH7A细胞用0.5 μg/ml 抗-IL-6 Ab处理24小时对JNK的磷酸化的影响，通过Western印迹测定的。误差线代表使用Dunnett’s
post-tests的单向ANOVA（n=3）（* = P<0.05）。
附图5C是柱形图，显示了JNK抑制物SP600125（30 μM）对5 μM As2O3的丝氨酸-46上p53的磷酸化的影响，通过Western印迹测定的。误差线代表使用Dunnett’s post-tests的单向ANOVA（n=3）（* = P<0.05）。
附图6A是线形图，显示了当处理24小时时浓度提高的As2O3对NFκB表达的作用，通过Western印迹评估的。数据表示为作为As2O3浓度（μM）的函数的NFκB表达（%）。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（# = P<0.001；** =
P<0.01）。
附图6B是线形图，显示了当处理0、6、12或24小时时，5 μM As2O3对NFκB的表达的影响，通过Western印迹评估的。数据表示为作为时间（小时）的函数的NFκB表达（%）。误差线代表平均值的标准误差（SEM）（n=3）（# = P<0.001；** =
P<0.01）。
发明的详细说明
I. 包含三氧化二砷的组合物
A. 三氧化二砷
三氧化二砷在急性骨髓性白血病的难治的早幼粒细胞（M3）亚型的治疗中是非常有用的。口服三氧化二砷（As2O3）对于复发的急性早幼粒细胞白血病是高度有效的。（Au, et al., Blood, 112:3587-90（2008））口服As2O3引起QT间隔时间的较少的延长，因而是治疗白血病的安全得多的药物。近来，还展现了的是，口服As2O3产生心脏中最小的QT延长，意味着对于延长的使用它是安全的（Siu,
et al., Blood, 108:103-6（2006））。
B. 组合物
以下递送系统是用于施用As2O3的组合物的代表。
1. 胃肠外的组合物
可注射的药物递送系统包括药学上可接受的溶液、悬浮液、凝胶、微球体和植入物。一般地，这些将是蒸馏水、磷酸盐缓冲盐水或用于静脉内或皮下注射的其他载体的形式。
2. 肠内的组合物
口服递送系统包括溶液、悬浮液和固体剂型，例如片剂（例如，压制片剂、糖包被的片剂、膜包被的片剂和肠溶包被的片剂）、胶囊剂（例如，硬或软的明胶或非明胶胶囊）、发泡药和扁囊剂。这些可以含有赋形剂，例如粘合剂（例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其他纤维素材料和淀粉）、稀释剂（例如，乳糖和其他糖类、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料）、崩解剂（例如，淀粉聚合物和纤维素材料）以及润滑剂（例如，硬脂酸酯和滑石粉）。固体剂型可以使用本领域公知的包被物和技术来包被。
口服液体剂型包括溶液、糖浆、悬浮液、乳剂、酏剂（例如，水醇的溶液）以及用于可重建的递送系统的粉剂。组合物可以含有一种或更多种载体或赋形剂，例如，悬浮剂（例如，胶、zanthans、纤维素塑料和糖类）、湿润剂（例如，山梨醇）、增溶剂（例如，乙醇、水、PEG、甘油和丙二醇）、表面活性剂（例如，十二烷基硫酸钠、Spans、TWEENs和十六烷基吡啶）、乳化剂、防腐剂、和抗氧化剂（例如，对羟苯甲酸、维生素E和C、以及抗坏血酸）、抗结块试剂、包被试剂、螯合剂（例如，EDTA）、香味素、着色剂，以及其组合。
3. 外用(topical)组合物
穿粘膜的递送系统包括贴片、片剂、栓剂、阴道栓剂、凝胶和乳膏剂，可以含有赋形剂例如增溶剂和增强剂（例如，丙二醇、胆汁盐和氨基酸）以及其他载体（例如，聚乙二醇、脂肪酸酯和衍生物，以及亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素和透明质酸）。
真皮的递送系统包括，例如，水性和非水性的凝胶、乳膏剂、多重乳剂、微乳剂、脂质体、软膏剂、水性和非水性的溶液、洗液、气雾剂、烃基质和粉剂，可以含有赋形剂例如增溶剂、渗透增强剂（例如，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸）以及亲水性聚合物（例如，聚卡波非和聚乙烯吡咯烷酮）。在一个实施方式中，所述药学上可接受的载体是脂质体或穿表皮的增强剂。
II. 处理方法
A. 类风湿性关节炎的处理
包含As2O3的组合物以有效量施用给患有RA的个体来抑制或降低滑膜细胞的增殖、抑制或降低滑膜细胞中IL-6受体的细胞表面表达，或以有效量来处理或降低发生类风湿性关节炎的一种或更多种症状的风险。包含As2O3的公开的组合物可以治疗性地或预防性地施用。
包含As2O3的公开的组合物的治疗有效量是指有效延迟发展、加快症状缓解、诱导症状缓解、加强症状缓解、加快恢复、提高可选择的治疗剂的效力或降低对其的抗性或这些的组合的量。治疗有效量可以是在降低症状的严重度、降低急性发作的严重度、减低症状的量、降低疾病相关症状的发生率、降低症状的潜伏期、改善症状、降低次级症状、降低次级感染、延长患者存活、或这些的组合方面有效的。
包含As2O3的组合物的预防有效量是指延迟症状的发作、阻止疾病的复发、降低复发发作的量或频率、提高症状发作之间的潜伏期、或它们的组合的有效量。
以下的实施例使用MH7A作为RA滑膜的模型，因为MH7A保持了 成纤维细胞样滑膜细胞的大部分生物学性质，包括表面免疫表型和对细胞因子的应答（Miyazawa,
et al., J. Biochem., 124:1153-62（1998））。MH7A细胞的细胞信号转导和基因表达模式也类似于原代RA滑膜细胞（Kitano, et al., Arthritis Rheum., 54:742-53（2006））。使用这个模型，发现的是，As2O3对抑制类风湿性关节炎的发生中涉及的成纤维细胞滑膜细胞的增殖是有效的。
以下的实施例也展现了，通过IL-6和IL-6受体两者的表达所显示的，在MH7A细胞中自分泌IL-6循环起作用，以及IL-6中和显著地抑制MH7A细胞增殖。IL-6通过与IL-6受体复合物结合来发出信号，IL-6受体复合物包含80-kDa的IL-6结合蛋白（IL-6受体α）和130 kDa的信号转导物gp130（Naka and Kishimoto, Arthritis Res., 4:154-6（2002））。
实施例还展现了，通过IL-6和IL-6受体两者的表达所显示的，在MH7A细胞中自分泌IL-6循环起作用，以及IL-6中和显著地抑制MH7A细胞增殖。IL-6通过与IL-6受体复合物结合来发出信号，IL-6受体复合物包含80-kDa的IL-6结合蛋白（IL-6受体α）和130 kDa的信号转导物gp130（Naka and Kishimoto, Arthritis Res., 4:154-6（2002））。实施例展现了，As2O3处理引起转录后gp130细胞表面表达的时间和剂量依赖性的降低。通过使用特异性抑制物，实施例显示了，As2O3介导的gp130降低受到溶酶体的调节，不受蛋白酶体或胱天蛋白酶系统的调节。实施例还显示了，gp130降解由单-遍在化所启动，单-遍在化是一种提供生物信号的过程，引起对于溶酶体中的降解的受体分选（Marmor and Yarden, Oncogene,
23:2057-70（2004））。
B. 施用方法
包含As2O3的组合物可以在与类风湿性关节炎相关的症状开始之前、期间或之后施用。本领域普通技术人员已知的任何可接受的方法可以用于向受试者施用所公开的包含As2O3的组合物。
施用可以是局部的(localized)（即，向特定的区域、生理学系统、组织、器官或细胞类型）或全身性的。包含As2O3的组合物可以通过不同的途径，例如，口服、胃肠外和外用的途径来施用。包含As2O3的组合物还可以直接向关节，特别是滑膜关节施用。选择的特定施用途径将取决于一些因素，例如，特定的组合物、要治疗的受试者的状态的严重度，以及诱导有效的免疫反应所需的剂量。在优选的实施方式中，包含As2O3的组合物口服地施用。As2O3的实际口服剂量从约0.5 mg到约1到10 mg，一般地约5到10 mg，取决于年龄，如果受试者和他们的肾脏有功能。As2O3通过肾脏分泌，因而必需根据肾脏的功能调整As2O3剂量，当患者的肾脏功能受损时降低剂量。
包含As2O3的组合物的有效水平理想地可以在单次施用之后获得。在某些情况下，有益地是施用两次或更多次剂量的包含As2O3的组合物。
C. 组合治疗
包含As2O3的组合物可以单独地或与一种或更多种其他治疗或预防试剂组合地施用，或可以与外科的、放射的或其他疗法组合以实现处理。例如，包含As2O3的组合物可以与一种或更多种抗炎症试剂组合施用。
抗炎症试剂可以是非甾族的、甾族的，或其组合。非甾族抗炎症试剂的代表性的实施例包括，无限制地，昔康类，例如，吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康；水杨酸类，例如，阿司匹林、disalcid、扑炎痛、曲利塞特、safapryn、solprin、二氟尼柳和芬度柳；乙酸衍生物，例如，双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、clindanac、奥昔平酸、联苯乙酸和酮咯酸；芬那酯类，例如，甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸；丙酸衍生物，例如，布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、indopropfen、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和tiaprofenic；吡唑类，，例如，保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和三甲保泰松。也可以采用这些非甾族抗炎症试剂的混合物。
甾族抗炎性药物的代表性的实例包括，无限制地，皮质类固醇类，例如氢化可的松、羟基-曲安西龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、戊酸氟米松特、fluosinolone丙酮化合物、氟新诺龙酯、flucortine butylesters、氟可龙、乙酸氟泼尼定（氟泼尼立定）、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、双醋酸difluorosone、fluradrenolone、氟氢可的松、双醋酸diflurosone、fluradrenolone丙酮化合物、甲羟松、amcinafel、安西非特、倍他米松和其酯的平衡物、氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、clocortelone、clescinolone、二氯松、diflurprednate、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸氯地米松、曲安西龙和其混合物。
实施例
实施例1. As2O3的MH7A细胞增殖抑制作用
材料和方法：
成纤维细胞样滑膜细胞
MH7A
细胞系
MH7A购自Riken BioResource Center（Tsukuba, Japan）。细胞在37℃、5 % CO2下维持在补充有10%热灭活的胎儿牛血清（FBS；Invitrogen）的RPMI1640（Invitrogen ,
Carlsbad , CA , USA）中。
试剂和抗体
试剂包括As2O3和二甲基亚砜（DMSO）（Sigma, St.
Louis, MO，USA）、氯化铵（NH4Cl）（Amresco, Solon, OH, USA）、蛋白酶体抑制物MG115、pan-胱天蛋白酶抑制物Z-VAD-FMK、JNK抑制物SP600125和它的阴性对照（Merck, Darmtadt, Germany）和重组人类IL-6（Peprotech, Rocky Hill, NJ, USA）。初级抗体包括兔抗IL-6受体α（IL-6Rα）和gp130（C-20）抗体（Santa-Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA , USA）、兔-IL-6抗体（Merck）、兔抗-磷酸化的JNK（Thr183/Tyr185）、抗-胱天蛋白酶3、抗-β-肌动蛋白和抗NFκB抗体（Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA），以及小鼠抗-遍在蛋白抗体FK1和FK2（Biomol, Plymouth
Meeting, PA, USA）。次级抗体包括辣根过氧化物轭合的山羊抗-兔IgG和兔抗-小鼠IgG（Invitrogen）。
MTT
分析
通过MTT分析评估细胞增殖（GE
Healthcare, Piscataway, NJ, USA）（Cheung et al., Cancer
Lett., 246:122-8（2007））。细胞（96孔平板中2×104个细胞/反应孔）孵育过夜，之后用对照或试剂处理2-6天。处理的细胞然后与MTT标记溶液（10 μL/反应孔）孵育。在4小时孵育之后，裂解细胞，在37℃下formazan晶体溶解过夜。在570 nm（μ-quantTM 微板光谱仪,
Bio-Tek Instruments Inc., VT, USA）检测Formazean信号。获得的数据通过KC junior软件（BLD
Science, Garner, NC, USA）分析。
Western
印迹分析
进行Western印迹分析（Pang
et al., Gastroenterology, 132:1088-103（2007））。细胞裂解和蛋白质采集根据标准方案进行。蛋白质样品（一般30 μg）通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）在12%分辨凝胶中分离，电转移到硝化纤维膜上（400
mA 2小时）。在用含有5%无脂奶的Tris-缓冲盐水-TWEEN（TBS-T）在室温下阻断30分钟之后，膜与初级抗体和具有5%牛血清白蛋白的TBS-T在4℃孵育过夜。膜然后用TBS-T洗涤三次，在室温下与1:2000辣根过氧化酶轭合的次级抗体（Amersham-Pharmacia Biotechnology, Piscataway, NJ,
USA）孵育1小时。免疫反应性条带使用SuperSignal
West Pico化学发光底物（Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA）用化学发光来检测，显现在X射线底片上。条带信号的密度定量使用ImageJ
1.36b软件（National Institutes of Health, USA）进行。所有实验一式三份进行。
膜联蛋白
V
细胞凋亡分析
对于细胞凋亡分析，1×106个细胞在10-cm平板中孵育过夜，之后用对照或试剂处理24小时。细胞然后胰蛋白酶化，用冰冷的磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤两次，重悬浮在500 μL结合缓冲液中，在冰上与FITC轭合的膜联蛋白-V和碘化丙锭（PI）（Immunotech；Fullerton,
CA, USA）孵育10分钟。细胞凋亡的细胞（膜联蛋白-V-阳性，PI-阴性）在合适的补色下通过流式细胞术（Epics,
Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA）一式三份地计数。数据分析通过WinMDI
2.8软件（The Scripps Research Institute, La
Jolla, CA, USA）进行。
结果：
As2O3诱导了MH7A细胞的剂量和时间依赖性抑制作用（附图1A），50%抑制浓度是约5 μM。流式细胞计分析确认了，细胞生长的抑制作用是由细胞凋亡的诱导所介导的。MH7A细胞与As2O3（5 μM）孵育0-24小时，用碘化丙锭（PI）和膜联蛋白-V染色以区分细胞凋亡的细胞和死亡的细胞。在代表性的分析中，13%的对照细胞是 膜联蛋白-V阳性、碘化丙锭阴性的（细胞凋亡的），2.36%是 膜联蛋白-V阳性、碘化丙锭阳性的（死亡的），而38.2%的处理的细胞是膜联蛋白-V阳性、碘化丙锭阴性的（细胞凋亡的），5.76%是膜联蛋白-V阳性、碘化丙锭阳性的（死亡的）。FACS分析的结果显示了在As2O3处理之后细胞凋亡细胞的提高。
Western印迹分析显示了，As2O3诱导了胱天蛋白酶3的剂量和时间依赖性的活化。胱天蛋白酶3被胱天蛋白酶抑制物Z-VAD-FMK（25 μM）的抑制显著地降低了，但是不能完全地改善As2O3的细胞毒性效应（附图1B）。结果意味着，MH7A中As2O3诱导的细胞毒性同时涉及胱天蛋白酶依赖性和胱天蛋白酶独立性的途径。
实施例2. IL-6中和抗体的MH7A细胞增殖抑制作用
材料和方法：
逆转录聚合酶链式反应（ RT-PCR ）总RNA使用TRIzol（Invitrogen）制备。进行逆转录PCR（RT-PCR）（Cheung, et al., Cancer
Lett., 246:122-8（2007））。根据厂家的说明书，用SuperscriptTM III第一链合成系统（Invitrogen）逆转录RNA。反应混合物含有1.2 μL的cDNA、18 μL的Platinum® PCR
Supermix（Invitrogen）和200
nM每对引物。对于每组引物，退火温度和进行的扩增循环数在下表中列出。
表1. RT-PCR的引物和条件。
免疫印迹分析
用gp130遍在化进行免疫印迹分析。MH7A细胞与100 μM As2O3孵育0、4或6小时。针对gp130的抗体用于总细胞溶胞产物的免疫沉淀（IP），随后是用抗遍在蛋白抗体FK1和FK2的Western印迹分析。非免疫性兔血清（NIS）的IP充当对照。
定量的
RT-PCR
根据厂家的说明书，用Assays-on –
Demand™ 基因表达系统（AssayID :
Hs00174360_m1, PE Biosystems, Foster City , CA, USA）进行GP130的定量RT-PCR（Q-PCR）。反应混合物含有2 μL cDNA、10 μL TaqMan® Universal PCR主混合物、1 μL Assay-on –
demand™ 基因表达分析混合物和无RNase的水到体积20 μL。用ABI Prism 7700序列检测器（PE
Biosystems）进行Q-PCR。用50℃的起始设置启动热循环2分钟，随后在95℃的首次变性步骤10分钟，然后是95℃ 15秒（变性）和60℃ 1分钟（退火和延伸）的40个循环。GAPDH用作cDNA输入的内部对照物。对于GAPDH，用50℃ 2分钟的起始步骤进行扩增，首次变性步骤加热到95℃ 10分钟，然后95℃ 20秒（变性）和62℃ 1分钟（退火和延伸）的40个循环。实时PCR扩增数据用ABI Prism 7700序列检测器连续地采集和分析。针对内部对照物标准化的、与对照校准物的相对基因表达通过ΔΔCT方法（ABI user bulletin number 2, PE Biosystem）计算（Cheung, et al., Cancer Lett., 246:122-8（2007））。所有实验一式三份进行。
结果：
为了研究MH7A增殖是否可能是IL-6依赖性的，研究IL-6对细胞增殖的作用。外源的IL-6不提高MH7A细胞的增殖（附图2A）。然后研究IL-6中和抗体对细胞增殖的作用。有趣地，结果表明，IL-6中和引起了MH7A增殖的显著的抑制（附图2B）。As2O3-诱导的gp130遍在化由FK2显示，FK2识别单体和聚合的遍在化的蛋白质，FK1没有显示，FK1识别聚合的遍在化的蛋白质。这些结果展现了，gp130是单-遍在化的。
半定量的逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）确认了IL-6基因在MH7A细胞中活跃地转录。这些结果表明，自分泌IL-6回路可能涉及MH7A的增殖。
实施例3. As2O3转录后地减量调节IL-6受体复合物的gp130
材料和方法：
材料和方法是如上文的实施例1-3中描述的。
结果：
为了研究As2O3的抑制作用是否可以通过IL-6自分泌途径的靶向来介导，首先研究了As2O3对IL-6转录作用的影响。结果显示，As2O3不影响IL-6基因转录作用。然后检查了As2O3对IL-6受体，包括两种亚基IL-6受体α和gp130的作用。Western印迹分析显示了两种亚基都表达。用As2O3处理引起gp130的剂量和时间依赖性的降低，IL-6 α保持不变。半定量的RT-PCR显示了，IL-6受体α和gp130活跃地转录，用As2O3处理对于两种基因的转录没有影响。为了进一步验证这些结果，进行了GP130基因的实时定量聚合酶链式反应。结果确认了，As2O3处理对于GP130基因转录作用没有影响（附图2E）。这些发现意味着，通过在转录后水平上减量调节IL-6受体复合物的gp130成分，As2O3靶向MH7A中的IL-6信号转导途径。
实施例4. As2O3通过溶酶体途径诱导gp130的降解
材料和方法：
材料和方法如上文实施例1-3描述的。
结果：
As2O3介导的gp130转录后减量调节提示了gp130的降解可能被增强。为了解决这个问题，检查了三种蛋白质降解途径，溶酶体、蛋白酶体和胱天蛋白酶依赖性蛋白水解作用。MH7A细胞与溶酶体抑制物2.5 mM NH4Cl的预孵育显著地阻止了gp130的As2O3诱导的降低（附图3A）。另一方面，与蛋白酶体抑制物MG115（10 μM）和胱天蛋白酶抑制物Z-VAD-FMK（25μM）预孵育对As2O3诱导的gp130降低没有作用。这些发现表明，As2O3诱导的gp130降低中涉及溶酶体降解。
实施例5. As2O3诱导gp130的遍在化
材料和方法：
免疫沉淀
通过标准方法进行免疫沉淀（Pang et al., Gastroenterology,
132:1088-103（2007））。细胞用补充有1 mM原钒酸钠和Complete蛋白酶抑制物混合物（Complete；Roche Molecular Biochemicals）的冰冷的PBS洗涤，用缓冲液（50 mM Tris-HCl,
pH : 7.5, 100 mM NaCl, 1% Triton X-100, 4 μg/mL抑肽酶，100 μM苯甲基磺基氟化物，200 μM原钒酸钠，2 μg/mL亮抑酶肽，1mM 二硫苏糖醇 和1X
Complete）在4℃裂解15分钟。采集溶胞产物并离心。分析蛋白质（Bio-Rad Protein Assay Kit, Philadelphia,
PA, USA），调节到1 μg/μL（一般800到1000 μg）。通过与合适的抗体（一般4 μg）或对照非免疫性血清在4℃柔和摇动过夜孵育蛋白质样品，预先形成免疫沉淀。抗体-蛋白质复合物通过与30 μL的rec-Protein G SEPHAROSE珠子®（Invitrogen）在4℃柔和摇动孵育2小时来沉淀。蛋白质G珠子然后用500 μL冰冷的裂解缓冲液洗涤3次。吸出上清液，添加50 μL的2X Laemmli缓冲液。通过在95℃加热10分钟从珠子释放抗体-蛋白质复合物。然后通过Western印迹一式三份地分析免疫沉淀。
结果：
单-遍在蛋白部分向蛋白质的添加允许它分选到溶酶体中，在此它最终被降解。为了研究As2O3是否提高gp130遍在化，来自As2O3处理之前和之后的MH7A细胞的细胞溶胞产物用抗-gp130抗体免疫沉淀，随后用识别聚合-遍在化的蛋白质的抗体FK1，以及同时识别单-遍在化的和聚合-遍在化的蛋白质的FK2来Western印迹。结果显示，仅在FK2的免疫印迹中检出遍在化的gp130（作为高分子量污斑），而用FK1没有。因而，As2O3诱导gp130的单-遍在化。此外，用更久的As2O3处理获得了提高量的遍在化的gp130，表明时间依赖性的单-遍在化（附图3B）。这些发现进一步确认了As2O3诱导gp130的溶酶体降解。
实施例6. IL-6信号转导的抑制涉及c-Jun-末端-N激酶（JNK）的As2O3活化
材料和方法：
材料和方法是如上文实施例1-5所描述的。
结果：
重要的IL-6信号级联之一是MAPK途径，包括JNK的活化（Heinrich, et
al., Biochem. J., 374:1-20（2003））。有趣地，在其他细胞系统中，也已经显示了砷活化JNK（Davison,
et al., Blood, 103:3496-502（2004））。因而，研究了在MH7A细胞中As2O3诱导的IL-6信号转导抑制中可能涉及的JNK活化。As2O3处理引起了JNK磷酸化的显著的提高，因此JNK活化（附图4A）。用JNK抑制物SP600125（30 μM）预处理阻止了As2O3诱导的JNK磷酸化提高。JNK活化是生物学相关的，因为对As2O3诱导的JNK活化的抑制作用显著地阻止了As2O3介导的对MH7A细胞增殖的抑制（附图4B）。
为了检查JNK活化是否与IL-6信号转导的抑制相关，MH7A细胞用溶酶体抑制物NH4Cl（2.5 mM）处理，早先显示了NH4Cl将gp130从As2O3诱导的抑制中拯救出来。在存在NH4Cl的情况下，As2O3诱导的JNK活化几乎被完全地消除（附图5A），表明经由gp130降解的IL-6信号转导途径抑制是JNK活化所必需的。通过用IL-6中和抗体（0.5 μg/mL）处理MH7A细胞直接地展现了这一点。如附图5B中所示，IL-6中和诱导了JNK活化。这些结果表明，IL-6信号转导的破坏是MH7A细胞中JNK活化所需的。
实施例7. As2O3诱导的JNK活化可能通过p53途径诱导生长延滞
材料和方法：
细胞周期分析
如所描述的进行细胞周期分析（Pang et al., J. Pathol.
210:19-25,（2006））。细胞被胰蛋白酶化，用冰冷的PBS洗涤两次，重新悬浮在500 μL PBS中，在冰上用PI染色10分钟（DNA Prep™, Beckman
Coulter）。细胞周期通过流式细胞术测定，通过WinMDI 2.8软件分析数据。
结果：
为了研究As2O3诱导的JNK活化的生长抑制效果是否可能通过胱天蛋白酶-3介导，在As2O3处理之前用JNK抑制物SP600125（30 μM）处理MH7A细胞。JNK抑制作用不影响As2O3诱导的胱天蛋白酶-3活化，表明As2O3诱导的JNK活化中可能涉及引起生长抑制的胱天蛋白酶独立性的途径。这些观察结果与附图1显示的结果一致。由于已知JNK使p53磷酸化，p53的磷酸化是诱导生长延滞中的关键步骤（Wu, Cancer
Biol. Ther., 3:156-61（2004）），检查了As2O3对p53磷酸化的影响。如附图5C中所示，As2O3处理显著地提高了p53在丝氨酸46处的磷酸化，丝氨酸46是促细胞凋亡基因的反式激活的重要位点（Wu, Cancer
Biol. Ther., 3:156-61（2004））。SP600125对JNK活化的抑制作用显著地抑制了As2O3介导的p53磷酸化，确认了p53磷酸化是As2O3诱导的JNK活化的下游效应。细胞周期分析显示了，As2O3处理引起显著的G2M延滞（附图5D）。直方图用于显示用5 μM As2O3处理MH7A细胞24小时的作用，通过用PI标记细胞和流式细胞术来测定的。
实施例8. As2O3抑制JNK的交叉对话（cross-talk）配体核因子kappaB（NFκB）。
材料和方法：
材料和方法是如上文实施例1-7所描述的。
结果：
JNK的另一个重要的交叉对话配体是NFκB（Liu and Lin, Oncogene, 26:3267-78（2007））。NFκB也是关节炎中重要的促炎性因子（Simmonds, et
al., Rheumatology, 47:584-90（2008））。如附图6中所示，NFκB在MH7A中组成型表达。As2O3处理以剂量（附图6A）和时间（附图6B）依赖性方式显著地降低NFκB的水平。
修饰和改变对于本领域技术人员将是明显的，意图被包括在附随的权利要求的范围内。
Claims (24)
1.一种治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的方法，包括向需要它的受试者以有效量施用包含三氧化二砷的组合物，来降低或治疗类风湿性关节炎的一种或更多种症状。
2.一种降低或抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡的方法，包括使滑膜细胞与有效地降低或抑制它们的增殖或促进它们的细胞凋亡的量的三氧化二砷接触。
3.一种降低细胞中IL-6受体的细胞表面表达的方法，包括使所述细胞与通过将IL-6受体靶向溶酶体而有效地促进IL-6受体降解的量的三氧化二砷接触。
4.权利要求3的方法，其中所述IL-6受体在滑膜细胞中表达。
5.权利要求2或4的方法，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎的患者中。
6.权利要求2或4的方法，其中所述滑膜细胞处在患有炎症性关节炎的患者中。
7.权利要求5的方法，其中所述三氧化二砷口服地施用给所述患者。
8.权利要求5的方法，其中所述三氧化二砷向滑膜关节局部地施用。
9.权利要求1的方法，进一步包括施用甾族的或非甾族的抗炎症试剂。
10.一种用于治疗受试者中类风湿性关节炎或其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的药物组合物，包括抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡的有效量的三氧化二砷，以及任选地，药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述三氧化二砷处于用于口服施用的药学上可接受的载体中。
12.权利要求10的药物组合物，其中所述三氧化二砷处于用于向滑膜关节局部施用的药学上可接受的载体中。
13.权利要求10-12的任一项的药物组合物，其中所述三氧化二砷以1到10 mg的量存在。
14.权利要求13的任一项的药物组合物，其中所述三氧化二砷以5到10 mg的量存在。
15.权利要求10的药物组合物，处于用于口服施用的单位剂型中，其中所述单位剂型选自由溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、片剂和胶囊构成的组。
16.三氧化二砷在制备用于治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的药物中的用途。
17.三氧化二砷在制备用于降低或抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡的药物中的用途。
18.三氧化二砷在制备用于降低细胞中IL-6受体的细胞表面表达的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述IL-6受体在滑膜细胞中表达。
20.权利要求17或19的用途，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎的患者中。
21.权利要求17或19的用途，其中所述滑膜细胞处在患有炎症性关节炎的患者中。
22.权利要求20的用途，其中所述三氧化二砷口服地施用给所述患者。
23.权利要求20的用途，其中所述三氧化二砷局部地向滑膜关节施用。
24.权利要求16的用途，进一步包括施用甾族的或非甾族的抗炎症试剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510114235.8A CN104825487A (zh) | 2009-05-18 | 2010-05-17 | 治疗炎症性关节炎的组合物和方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17914709P | 2009-05-18 | 2009-05-18 | |
| US61/179147 | 2009-05-18 | ||
| PCT/CN2010/000690 WO2010133087A1 (en) | 2009-05-18 | 2010-05-17 | Compositions and methods for treating inflammatory arthritis |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510114235.8A Division CN104825487A (zh) | 2009-05-18 | 2010-05-17 | 治疗炎症性关节炎的组合物和方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102427822A true CN102427822A (zh) | 2012-04-25 |
Family
ID=43068694
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510114235.8A Pending CN104825487A (zh) | 2009-05-18 | 2010-05-17 | 治疗炎症性关节炎的组合物和方法 |
| CN2010800216345A Pending CN102427822A (zh) | 2009-05-18 | 2010-05-17 | 治疗炎症性关节炎的组合物和方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510114235.8A Pending CN104825487A (zh) | 2009-05-18 | 2010-05-17 | 治疗炎症性关节炎的组合物和方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10092595B2 (zh) |
| EP (1) | EP2432480B1 (zh) |
| JP (2) | JP6049455B2 (zh) |
| CN (2) | CN104825487A (zh) |
| WO (1) | WO2010133087A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2432480B1 (en) * | 2009-05-18 | 2021-05-05 | The University of Hong Kong | Compositions and methods for treating inflammatory arthritis |
| US11583552B2 (en) | 2021-02-17 | 2023-02-21 | Manoj Maniar | Pharmaceutical formulation of arsenic trioxide |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080193560A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Michael Hwang | Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2147443C1 (ru) * | 1994-10-07 | 2000-04-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Лечебные средства против хронического ревматоидного артрита, содержащие антагонист il-6 в качестве эффективного компонента |
| CN1256096C (zh) * | 2001-09-19 | 2006-05-17 | 台湾东洋药品工业股份有限公司 | 用于治疗皮下肿瘤的局部施用药物组合物 |
| JP2006516957A (ja) * | 2002-11-15 | 2006-07-13 | セントカー・インコーポレーテツド | Ｉｌ−６アンタゴニストの抗血管形成用途 |
| TW200500065A (en) * | 2003-05-21 | 2005-01-01 | Wyeth Corp | Antiarthritic combinations |
| CN1934256A (zh) * | 2004-03-26 | 2007-03-21 | 株式会社洛科摩基因 | 针对滑膜蛋白基因启动子的诱杀核酸 |
| US20060292243A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Shao-Chi Hsin | Arsenic compounds for the treatment of the arsenic-sensitive blast-cell related diseases |
| JP2008255008A (ja) * | 2005-07-19 | 2008-10-23 | Tokyo Medical & Dental Univ | 滑膜細胞増殖抑制剤 |
| JP2007176823A (ja) * | 2005-12-27 | 2007-07-12 | Kureha Corp | 関節リウマチ予防用又は治療用組成物、並びにそれらの組成物を含有する関節リウマチ予防又は治療剤及び飲食物 |
| WO2008046299A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-24 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
| MX2009013766A (es) * | 2007-06-20 | 2010-02-01 | Galapagos Nv | Objetivos moleculares y compuestos, y metodos para identificar los mismos, utiles en el tratamiento de enfermedades degenerativas de los huesos y las articulaciones. |
| EP2432480B1 (en) * | 2009-05-18 | 2021-05-05 | The University of Hong Kong | Compositions and methods for treating inflammatory arthritis |
-
2010
- 2010-05-17 EP EP10777291.5A patent/EP2432480B1/en active Active
- 2010-05-17 JP JP2012511124A patent/JP6049455B2/ja active Active
- 2010-05-17 CN CN201510114235.8A patent/CN104825487A/zh active Pending
- 2010-05-17 CN CN2010800216345A patent/CN102427822A/zh active Pending
- 2010-05-17 WO PCT/CN2010/000690 patent/WO2010133087A1/en active Application Filing
- 2010-05-18 US US12/781,970 patent/US10092595B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-15 JP JP2016159143A patent/JP2016190880A/ja active Pending
-
2018
- 2018-08-23 US US16/110,607 patent/US20190046564A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080193560A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Michael Hwang | Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《中华风湿病学杂志》 20051130 张志毅等 三氧化二砷对胶原诱导的关节炎大鼠凋亡及肿瘤坏死因子-alpha白细胞介素-1的作用 650-652页 1-8,14 第9卷, 第11期 * |
| 张志毅等: "三氧化二砷对胶原诱导的关节炎大鼠凋亡及肿瘤坏死因子-α白细胞介素-1的作用", 《中华风湿病学杂志》, vol. 9, no. 11, 30 November 2005 (2005-11-30), pages 650 - 652 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6049455B2 (ja) | 2016-12-21 |
| CN104825487A (zh) | 2015-08-12 |
| US10092595B2 (en) | 2018-10-09 |
| JP2016190880A (ja) | 2016-11-10 |
| US20190046564A1 (en) | 2019-02-14 |
| US20100291234A1 (en) | 2010-11-18 |
| EP2432480B1 (en) | 2021-05-05 |
| EP2432480A4 (en) | 2012-10-17 |
| WO2010133087A1 (en) | 2010-11-25 |
| EP2432480A1 (en) | 2012-03-28 |
| JP2012527408A (ja) | 2012-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Iyengar et al. | CDK4/6 inhibition as maintenance and combination therapy for high grade serous ovarian cancer | |
| EP1957061B1 (en) | Combination comprising at least one amino acid and a pkr inhibitor for use in the treatment of muscle loss | |
| US7678391B2 (en) | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype | |
| Lin et al. | The protective effect of hesperetin in osteoarthritis: an in vitro and in vivo study | |
| Samarpita et al. | Cyanidin prevents the hyperproliferative potential of fibroblast-like synoviocytes and disease progression via targeting IL-17A cytokine signalling in rheumatoid arthritis | |
| Chen et al. | Inhibition of canonical WNT/β-catenin signaling is involved in leflunomide (LEF)-mediated cytotoxic effects on renal carcinoma cells | |
| Han et al. | Hesperidin inhibits lung fibroblast senescence via IL-6/STAT3 signaling pathway to suppress pulmonary fibrosis | |
| Lu et al. | Madecassoside ameliorates bleomycin‐induced pulmonary fibrosis in mice by downregulating collagen deposition | |
| CN113908159A (zh) | 西奥罗尼及其联合用药治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 | |
| US20190046564A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory arthritis | |
| US20080089951A1 (en) | Method for Inhibiting Cancer Using Arsenic Trioxide | |
| US11439631B2 (en) | Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines | |
| WO2016196614A1 (en) | Chloroquine induction of par-4 and treatment of cancer | |
| Guo et al. | Inhibition of autophagy in hepatocarcinoma cells promotes chemotherapeutic agent-induced apoptosis during nutrient deprivation | |
| Han et al. | Oncostatin M promotes infarct repair and improves cardiac function after myocardial infarction | |
| JPS61106521A (ja) | 血管増殖抑制剤 | |
| KR20210060642A (ko) | 성장 관련 질환 및/또는 그것의 임상적 상태를 억제 및/또는 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| Ye et al. | IL-1Ra protects hematopoietic cells from chemotoxicity through p53-induced quiescence | |
| US20230121867A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and conditions by depletion of mitochondrial or genomic dna from circulation | |
| US20200170990A1 (en) | Method for treating schnitzler's syndrome | |
| US20220008402A1 (en) | Increased e-cadherin expression or activity for the treatment of inflammatory diseases | |
| US20230330054A1 (en) | Method for preventing or treating lung infection and lung inflammation | |
| CN111166756B (zh) | 20（S）-人参皂苷-Rg3在逆转胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性中的用途 | |
| Ghionescu et al. | The endoplasmic reticulum degradation-enhancing α-mannosidase-like protein 3 attenuates the unfolded protein response and has pro-survival and pro-viral roles in hepatoma cells and hepatocellular carcinoma patients | |
| Xie et al. | Targeting ATM enhances radiation sensitivity of colorectal cancer by potentiating radiation-induced cell death and antitumor immunity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120425 |