CN102421420A - 用于跨膜递送的药物系统 - Google Patents

Abstract

描述了可用于通过上皮膜吸收治疗活性剂的非侵入性药物递送系统。所述非侵入性药物递送系统用可离子化的、离子化的金属、过渡金属、或含金属载体递送治疗活性剂。所述非侵入性药物递送系统还可以具有可调节pH的载体，其通过在给药位置改变所述非侵入性药物递送系统的pH而促进治疗剂的吸收。还公开了用于对所给药的治疗活性剂进行pH扫描以提供一致的和可重现的活性剂吸收的方法。某些制剂利用低剂量的活性剂而不改变活性剂当前的或先前的形式。

Description

用于跨膜递送的药物系统

技术领域

本发明涉及用于通过患者的上皮膜吸收治疗活性剂的非侵入性系统和方法。本系统还涉及用于非侵入性转运治疗活性剂的金属络合载体的生产方法，以及由此生产的新的系统，和利用本文中所生产的系统进行治疗的方法。

发明背景

变态反应的突然发作引发可能导致过敏性休克的一连串生理变化。糖尿病患者失去适当的胰岛素水平可以引起糖尿病性昏迷。常规的治疗是用适当的治疗剂进行即时治疗。然而，通常的理解是，有效量治疗剂的快速给药对于控制或预防疾病或病况来说可能与治疗剂本身相比同样重要。

在上述过敏性休克和糖尿病的情况中，必须立即且通过注射给予治疗。除了大多数人(尤其是儿童)对自行注射的明显排斥之外，还有其它潜在的困难，诸如注射器或注射用器械的破坏、药物内容物的过期、以及最通常的情况是，由于注射用递送系统携带不便而无法得到。此外，在诸如心肌梗塞或癫痫发作的急性状况期间必需给予口服药物的情况中，患者有可能生理上不能够摄取药物，或可能在治疗剂的摄入和吸收到血流之间没有足够的时间来允许治疗剂提供治疗利益如症状的减少或缓解。本领域中对于提供治疗剂的快速或更直接释放的更方便、更少侵入性的、优选非侵入性治疗系统存在需求。

至今尚未成功地开发出即时的、非侵入性的快速释放系统。开发这种非侵入性释放的递送系统的主要障碍在于，已有的技术经常引起递送剂与治疗活性剂的结合(所述的结合通常形成无法预料的新的和不同的试剂，所述新的和不同的试剂经常具有与原始治疗活性剂不同的新的性能和安全性特征)以及对于原始适应征是有效的治疗。

开发非侵入性递送系统的另一个主要的障碍是药理学活性剂的不受控制的和不一致的递送。经常由低的或高度可变的活性剂生物利用度水平导致非最佳的患者治疗结果。许多口服递送系统表现出在胃肠道(GI)中的吸收差，并因此需要提高剂量。随着剂量增加，还典型地观察到相关毒性的水平增加。

开发非侵入性递送系统的另一个问题在于这些系统在转运分子方面并不成功，尤其是对于非常小或非常大的分子。实际上，常规技术已经表现出在跨膜转运约1到约500千道尔顿(kD)的活性剂时有困难。

开发非侵入性递送系统的另一个缺点是活性剂的给药对哺乳动物膜降解的依赖。膜的降解可以导致患者严重的刺激、溃疡和不适。对于后续的给药，递送装置(贴剂、凝胶等)的置放必须重新定位以便允许先前的吸收位置愈合。

另外，现有技术的非侵入性经口递送制剂通常表现出只有由患者恰当地给药时才有效。然而，数据显示舌下型制剂经常被不恰当地给药。例如，患者可能不能理解舌下涉及使药物在舌头下面溶解，以及不能理解对于某些剂量而言这种方式的吸收比简单的咀嚼和吞咽更有效。

用于促进DNA进入哺乳动物细胞的一些非侵入性制剂，诸如在美国专利6,624,149中描述的那些，没有实施在阳离子性的脂质之外使用过渡金属增强剂。其它的现有技术制剂，诸如在美国专利申请公开2008/0242595中描述的那些，使活性剂胰岛素共价结合于维生素B12。胰岛素与维生素B12的这种结合产生了既不同于维生素B12也不同于胰岛素的新的治疗活性剂。

因而，在立即释放药物领域需要改进的非侵入性制剂。更具体地，需要可以使活性剂以有效量递送而不导致降解或治疗活性有其它损失的递送系统。

发明内容

根据本发明的原理，提供了用于非侵入性递送系统的方法、组合物、和系统。在一个实施方案中，提供了用于通过跨细胞膜的吸收来递送活性剂的非侵入性递送系统(例如，片剂、贴剂或洗剂)。所述非侵入性递送系统包括：(a)有效量的活性剂；和(b)用于促进跨细胞膜的活性成分吸收的至少一种载体，所述细胞膜优选粘膜或上皮膜，所述的载体选自以下：(i)通过离子相互作用与活性剂可逆络合的金属络合载体；或(ii)将非侵入性递送系统的pH从第一pH调节到第二pH的pH-调节载体。

所述递送系统的优选实施方案至少包括有效量的与金属络合载体发生离子相互作用(或离子性结合)的活性剂，以及pH调节载体。各实施方案可以另外包括用于促进活性剂跨膜转运的额外的试剂。优选地，金属络合的载体包括金属成份，最优选维生素B12金属络合物或叶绿酸。在更优选的实施方案中，维生素B12与钴结合，经常被称为钴胺素。

在其它实施方案中，非侵入性递送系统可以包括至少一种金属络合载体，所述金属络合体载体包括以下的至少一种：可离子化的过渡金属、离子化的过渡金属、可离子化的含金属化合物或络合物、或离子化的含金属化合物或络合物在可选的实施方案中，非侵入性递送系统至少包括可离子化的或离子化的盐，或者所述系统至少包括氨基酸、蛋白质、肽、糖、清洁剂、或其组合。优选地，氨基酸是精氨酸。在某些实施方案中，非侵入性递送系统至少包括pH缓冲剂。在优选实施方案中，非侵入性递送系统的pH调节载体包括酸性组分和碱性组分。

某些另外的实施方案涉及治疗哺乳动物(优选人类受试者)的疾病或病况的方法，包括给予非侵入性递送系统的步骤，所述非侵入性递送系统包括有效量的活性剂和至少一种金属络合载体或至少一种pH调节载体，优选金属络合载体和pH调节载体同时存在，其中所述至少一种金属络合载体或至少一种pH调节载体通过离子相互作用与活性剂可逆地络合并优选促进活性剂的跨膜吸收。

在特定的实施方案中，所述方法包括确定对于转运而言期望的pH水平和/或与活性剂有关的pH水平。可以对所述pH调节载体和/或递送系统的影响pH的其它组分进行调节以提供一个pH扫描，以便获得对于优化活性剂而言期望的或必需的pH。在一些实施方案中，所述至少一种金属络合载体或至少一种pH调节载体经皮给药或通过粘膜给药如舌下给药。在可选的实施方案中，pH调节载体以足以使非侵入性递送系统的pH从第一pH值改变到第二pH值的量提供，以便促进活性剂的跨膜吸收。在另一个实施方案中，金属络合载体包括包括以下的至少一种：可离子化的或离子化的过渡金属或含金属化合物，优选其在跨膜时改变氧化态以便促进活性剂的跨膜吸收。

在另外的实施方案中，非侵入性递送系统可以至少包括离子化的盐、或可容易地离子化的盐，其中所述离子化的盐或可容易地离子化的盐为非侵入性系统提供与上皮膜的离子强度相等的离子强度，以便促进活性剂的跨膜吸收。

本文中公开的系统和方法证明，可以在递送系统中向活性剂加入多种独特的和新颖的助剂，尤其是组合使用，以影响实现增强的活性剂的跨膜吸收。优选活性剂与递送系统的载体离子结合。更优选地，活性剂与递送系统之间的相互作用是可逆的。某些实施方案，诸如Wet Induction Sublingual Entry System^TM(WISE)(Protein DeliverySolutions，LLC，Lantana，FL)，可以包括所述系统和方法以便通过使用可以优选调节pH和离子强度以及更优选调节允许活性剂快速吸收的其它因素的各种载体来增强和/或控制未被改变的活性剂的吸收。金属络合载体可以包括pH调节试剂，其允许系统在递送位置提供系统的“pH扫描”以便使活性剂的吸收最大化。

尽管口服剂型可以采取允许患者经口服用的任何形状，优选提供回飞棒形或马蹄形的舌下经口形式，其借助患者目视识别提示增强应用，所述目视识别提示用于实现剂型在口腔中的正确放置。舌下药物的剂型的正确放置会增加药物的溶解和吸收。

附图简述

通过以下详细说明并结合附图使本发明另外的特征、性质、和各种优点更加显而易见，其中同样的附图标记代表同样的部件，其中

图1是本发明的一个实施方案的递送系统的示例性图示；

图2是本发明一个实施方案的递送系统的示例性图示的另一视图；

图3是本发明的一个实施方案的递送系统的示例性组成的示意图；

图4是本发明一个实施方案的递送系统的示例性组成的图解；

图5是本发明一个实施方案的示例性多层递送系统的截面图；和

图6是本发明一个实施方案的另一个示例性多层递送系统的截面图。

优选实施方案的详细说明

本发明公开了通过细胞膜对哺乳动物(优选人类)提供一种或多种活性药理学成分(即，“活性剂”)的有效给药的非侵入性递送系统和方法。在优选实施方案中，递送系统包括载体的混合物，其与活性剂形成离子相互作用。令人惊讶的是，载体与其它成分的组合增强活性剂(优选以未经降解的形式)的跨细胞膜或生物膜的吸收。由于利用了各种成分(在本文中可互换地称为“助剂”)，所述系统和方法可以调节pH、离子强度、以及影响膜的渗透性的其它因素，所述pH、离子强度、以及影响膜的渗透性的其它因素允许或增强活性剂(优选为未被改变的、药学有效的和治疗有效的状态)的快速吸收。此外，本发明的各实施方案在侵入性蛋白质递送和治疗活性剂活性剂的改善的生物利用度两方面提供新的解决方案。这种递送系统的高效率与治疗活性剂的近乎立即生物利用性相结合，允许降低剂量并由此降低相关毒性水平。

本发明系统的某些实施方案涉及给药方法和制备用于未被改变的治疗活性剂通过细胞膜的非侵入性膜内转运的具有一个或多个载体的递送系统的方法，所述载体优选金属络合载体、pH调节载体、或其组合。在优选实施方案中，所述系统和方法包括与pH调节载体组合的金属络合载体，其在递送位置提供系统的“pH扫描”以便使活性剂的吸收最大化。

本发明系统提供优于常规治疗的许多优点。例如，优选的实施方案提供更容易给药的递送系统，其允许有此需要的患者进行治疗，不是以注射剂的形式，而是以经口自行给药(优选舌下给药)的剂量的形式，诸如片剂、薄膜或液体。经口给药会增强药物取得以及提高药物的使用容易度，产生更大的使用率并提高患者的接受性，尤其对于儿科患者群。一个另外的利益在于制剂稳定性的提高，尤其对于具有生物学和化学不稳定的分子诸如蛋白质的制剂而言。本发明的递送系统还可适应用于各种各样的活性成分，因为所述递送系统可处理最高1000kD的活性成分。优选实施方案能够跨膜转运小于约0.01kD的分子和大于约200kD的分子。

对于本文中的目的，术语“非侵入性递送系统”或“非侵入性系统”包括促进或提供活性剂(优选为生理学未被改变的状态)的跨细胞膜吸收的一种或多种制剂。所述非侵入性系统可以通过在哺乳动物膜内部编程孔、通道和/或细胞间通道提供未被改变的活性剂跨哺乳动物膜的转运，以便促进吸收。优选地，活性剂通过膜的转运是被动的，诸如通过扩散、易化扩散和/或渗透作用。在某些实施方案中，转运是主动的，包括原发性主动转运和/或继发性主动转运。

如本文中使用的，“孔编程”是指调节膜的孔以便促进吸收的能力。优选地，孔编程可以根据需要随每种活性剂而各不相同。此外，优选的是，尽管使用了孔编程，膜的完整性保持基本上不变。

如本文中使用的，术语“膜”是指选择性的细胞屏障，其是选择性可渗透的且控制物质进出细胞的移动。膜通常包括蛋白质和脂质。另外，膜包括细胞电势。膜包括所有的细胞膜，优选动物、更优选哺乳动物，且最优选人类的细胞膜。对于膜可以没有限制，包括结缔组织膜和上皮膜。结缔组织膜的实例包括滑膜。上皮膜的实例包括皮肤、粘膜和浆膜。膜可以是干燥的或潮湿的膜。另外的哺乳动物膜的实例(人类以及其它哺乳动物)包括肠系膜、真皮膜、表皮膜、血脑屏障、鞘间膜、直肠膜、眼膜、鼻孔间膜和鼓膜(tempanic membrane)。

系统的各实施方案可以提供生理学活性剂到血流的递送而不通过胃肠道。优选的实施方案允许活性成分进入特定的器官，诸如在真皮应用时进入皮肤以及在舌下应用时进入血流。在某些实施方案中，递送系统提供活性剂的靶向递送。例如，直接提供到血液中会使活性剂在不被通过胃肠道直接送到肝脏的情况下被得到。“首过”解毒作用的消除允许降低治疗活性剂的剂量，减少源于肝脏解毒作用的代谢副产物的毒性，以及增加治疗活性剂的递送速度。

本发明的实施方案意在对有需要的动物给药，尤其是哺乳动物，更尤其是人类受试者。因此，对于本文中的目的，术语“患者”或“受试者”是指由于治疗、预防、或防病的原因(优选由医学或临床专业人员开处方)而需要活性剂的个体。患者可以是指哺乳动物，包括但不限于人、猴、鼠、牛、绵羊、狗、猫、山羊等。患者有可能是指成年人或儿童。

对于本文中的目的，术语“活性剂”是指为了治疗利益而被给药的任何分子。活性剂优选是药理学活性剂。活性剂可以是生理学活性的。活性剂可以是指，但不限于，药物，包括大分子药物、小分子药物、生物药物(也称为“生物制品”)、大的生物药物、小分子生物药物、营养制品、遗传物质(包括DNA和RNA，优选经过分离或纯化的)、重组的核酸载体(例如，质粒、粘粒等)、疫苗、蛋白质、肽、激素、有机或无机的分子、纳米粒子(例如，纳米碳、纳米金刚石(nanodiamonds)、硅、硫酸盐/亚硫酸盐技术)或其任何组合。蛋白质/肽的实例可以包括抗体(MAbs)、糖基化的分子、融合蛋白、蛋白质片段、甾醇和生物类化合物(bioidentical compounds)以及多种的氨基酸组合。适合的活性剂的另外的实例在本文中提供。

可以使用一种或多种活性剂。活性剂的组合可以同时或顺序提供，优选以任何顺序。活性剂的大小可以为约0kD到大约500kD或更大。本领域技术人员可以优选将约0到约20kD的活性剂的这种制剂用于非侵入性递送，而其它技术人员优选使用该用于约2到约200kD、或约200kD到约500kD或更大的活性剂的制剂。在一些实施方案中，活性成分可以最大为约1000kD。

对于本文中的目的，“未经改变的”治疗活性剂是指在转运时是未变化的或未被改变的活性剂。未变化的治疗活性剂是没有经历分子的或不可逆的变化的活性剂。优选地，活性剂没有经历在化学结构、性能、或活性方面的任何不可逆变化。更优选地，本公开中的活性剂以其原始状态被跨膜转运。更优选的是，所述系统保持(或至少没有显著降低)活性剂的药学和/或治疗效果，在一些实施方案中，所述递送系统为有需要的患者提供有效量的活性剂。例如，未被改变的活性剂没有被糖基化仅是为了吸收的目的(其中治疗剂不能被糖基化)。作为另一个实例，所述未被改变的活性剂不与另一个分子缀合以便被吸收(其中治疗活性剂通常不与另一个分子缀合)。仍作为另一个实例，未被改变的活性剂没有被裂解为较小部分或碎片以便成功地被吸收(活性剂完整无损地被吸收)。

在优选实施方案中，系统的载体与活性剂不发生共价键合。在最优选的实施方案中，活性剂和非侵入性系统通过离子相互作用结合在一起。活性剂与非侵入性递送系统的相互作用不需要且优选避免可能降低活性剂治疗功效的结合或新实体的形成。优选所述系统不改变治疗剂的化学计量或生理学功能，并由此使活性剂的生理学治疗效果得以保持。

如本文中使用的，术语“有效量”被包括在上述剂量数量和剂量频率时间表之内，特别是在涉及对需要治疗处理的一种或多种病况进行预防、治疗、或处理时。有效量可以随受试者、疾病以及活性剂而变化，但是通常是本领域中已知的或可以通过常规试验进行确定或优化。

对于本文中的目的，“防病”可以是防止疾病的症状、延迟疾病症状的发作、或减轻随后发展的疾病症状的严重程度。术语“预防”在本文中是指由于给予治疗(例如，预防剂或治疗剂)、或给予疗法的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)而抑制病症在受试者中的发展或发作，或预防病症的一种或多种症状在受试者中的复发、发作、或发展。对于本文中的目的，“治疗”或“处理”可以指疾病症状的完全消除或疾病症状严重程度的降低。

对于本文中的目的，术语“基本上”意在包括与绝对状态的偏差，例如，绝对状态的约90％，优选约95％，更优选约99％。在优选实施方案中，术语“基本上”是指绝对状态的99.9％，或甚至99.99％。

对于本文中的目的，术语“pH扫描”是指系统通过从酸性pH到碱性pH、或从碱性pH到酸性pH而改变制剂周围的直接环境的能力。pH扫描在与哺乳动物膜上的孔、通道和/或细胞间通道有关的递送区域产生紧密的pH控制。结果，这种pH扫描保持了对于活性剂转运而言最佳的环境，同时优选避免未络合状态的试剂在正常生物学功能作用下的降解。优选地，pH扫描在膜的转运位置、或基本上在膜的转运位置是有效的。

对于本文中的目的，术语“直接环境”是指将制剂直接给药处的区域、或基本上接近的区域。优选地，直接环境就是处于给药制剂的给药位置。优选地，直接环境既包括制剂又包括将制剂给药并可与患者接触时的给药位置。直接环境可以允许制剂直接地与膜相互作用，以允许系统促进吸收。例如，直接环境可以允许使用通过毛细作用从给药位置吸取的水分将施用到给药位置的脱水制剂水合。在另一个实例中，直接环境可以允许pH调节试剂通过在吸收位置促进酸性组分与碱性组分的相互作用来促进吸收。在一些实施方案中，直接环境在所给药的系统制剂的约0-5cm或更小的范围内。

天然的哺乳动物膜典型地具有约2到约10的pH。在优选实施方案中，可以发生pH扫描使得经过扫描的范围为1、2、3、或更大的pH值。更优选地，pH扫描可以在从约2到约10的pH范围内。在其它实施方案中，pH扫描可以在从约10的pH到约2的pH范围内。pH扫描可以发生为使得经过扫描的范围跨过整个pH范围或其多个部分。例如，pH扫描可以使pH从约6提高到约7，从约7提高到约8，或从约6.5提高到约8.5。可选的实例可以包括使pH从约8降低到约7、从约7.5降低到约6、或从约8.5降低到约6.5的pH扫描。优选pH扫描可以随着制剂在吸收位置的溶解或在相对快速的时间内发生。pH扫描还可以给药之后的约1到约10分钟或更短时间内发生。在可选的实例中，pH扫描可以在给药之后的约1到约360秒、优选约1到约180秒、或优选约1到约120秒、更优选约1到约90秒、更优选约1到60秒、且最优选约1到约30秒发生。在最优选的实施方案中，pH扫描可以充分进行，以允许活性剂的完全吸收或基本上完全吸收。

对于本文中的目的，术语“金属络合载体”是指与活性成分络合的可离子化的或离子化的过渡金属或含金属化合物，例如转运分子，其可由能够促进活性剂跨膜转运的氨基酸、肽、蛋白质、糖、和/或清洁剂组成。金属络合物可以称为这种化合物，即，他们是与大分子相互作用以促进生物学过程的含金属的辅助因子。用于本发明的实施方案的金属络合物可以包括卟啉、金属蛋白质、和金属酶。金属络合载体可以包括维生素B12及其各种形式如氰钴胺素、腺苷钴胺素、羟钴胺、和优选的钴胺素。另一个金属络合载体可以包括叶绿素或可包括铜的叶绿素络合物。

对于本文中的目的，术语“络合”或“复合”是指递送系统的两种或更多种组分通过离子的或氢键的相互作用被结合在一起，其允许递送系统跨膜递送未被改变的活性剂。

对于本文中的目的，术语“pH调节载体”是指至少包括酸性组分或碱性组分的络合物。优选地，pH调节载体可以包括酸性组分和/或碱性组分。在给药之前，可以将酸性组分与碱性组分隔开。酸性组分可在给药时与碱性组分直接接触。pH调节载体可以通过促进为优化给药位置的吸收状况而进行的pH扫描来促进活性剂跨膜吸收。

非侵入性递送系统的实施方案包括以下六类成分的不同组合：

成分A：可离子化的或离子化的过渡金属或含金属化合物；

成分B：离子化的或可容易地离子化的盐；

成分C：容易地但是可逆地结合于成分A和B的氨基酸、肽、蛋白质、糖、和/或清洁剂；

成分D：用于优化混合物pH的缓冲溶液、膜或粉末；

成分E：治疗活性剂；和

成分F：固体或液体递送混合物，其在对患者给药时提供对于活性成分的吸收而言最佳的经过调节的pH。

在一些实施方案中，制剂可以包括所有的成分A-F，或仅包括任何组合形式的所述成分的子集(例如，A到E，B到F、A+C+E+F等)。可将成分A到F合并形成用于非侵入性跨膜递送未被改变的活性剂的一个示例性制剂。某些化合物和/或组合物可以分类到多个成分类中。因此，一个成分可能同时被分类为成分A和成分F。系统的变化允许络合物内成分A-F有规定的变化，以便产生通过哺乳动物膜非侵入性递送药理学活性剂的最佳动力学，其又允许基于临床参数用于专门应用。

如本文中使用的，成分A和F被称为系统的“载体”。某些实施方案包括与成分A或成分F相结合的成分C和E。优选的实施方案至少包括成分A、F、和D。一些实施方案可以包括成分C、E、A和F。在优选实施方案中，成分A是维生素B12，最优选钴胺素。在另一个优选实施方案中，成分C是精氨酸。优选的系统包括至少一种载体。更优选的系统包括与pH调节载体相结合的金属络合载体。优选地，这些成分通过离子相互作用与活性剂相互作用。成分B和D是可选的。

对于优选实施方案，将包含活性剂的递送系统制造为干燥粉末或膜的过程可以简单地包括将上述成分A到F混合，如本领域技术人员所理解的。优选地，根据公认安全的操作将各成分混合在一起。另外，将包含活性剂的递送系统制造为洗剂的过程可以包括将上述成分A到E混合，其中成分F是经过缓冲且对于成分跨过哺乳动物膜的有效转运而言经过优化的溶液，如本领域技术人员所理解的。

优选的实施方案包括用于治疗活性剂的非侵入性转运的金属络合载体。在这种实施方案中，向活性剂加入至少1微克的可离子化的或离子化的过渡金属或含金属化合物以产生非侵入性药物。在优选实施方案中，成分A是可离子化的或离子化的过渡金属或含金属化合物，其起到转运活性剂跨过吸收位置的膜的功能且在储存期间使制剂稳定化。不束缚于理论，这些可离子化的或离子化的过渡金属或含金属化合物可以随着它们跨越过膜而轻易改变氧化态，以便促进转运。

在其它实施方案中，可以将成分A与成分B、C、D和/或F组合。令人惊讶的和出乎意料的发现是，各材料(例如，成分B、C、D和/或F)的混合物可以促进金属/含金属化合物(即，成分A)对活性剂(即，成分E)的结合，以实现生理学活性剂跨过膜的有效转运。还令人惊讶的和出乎意料的是，包括各材料(B、C、D和/或F)的混合物的系统的某些制剂有助于金属络合载体的最佳pH和离子浓度。

与治疗活性剂络合的金属络合载体以比原始递送方式(例如，通过肌内(IM)或皮下(SC)注射、经口和/或经鼻递送)低的剂量表现出相似的功效，并显示降低的毒性，这可能是与治疗活性剂水平的降低有关或与对肝脏代谢的需要减少有关、或是两种原因的组合。也就是说，通过金属络合载体转运的活性剂的较低剂量表现出与使用高得多剂量的相同活性剂的常规给药的活性剂血清水平相似的血清水平。因此，利用金属络合载体的制剂是与常规递送方式相比更有效的活性剂转运装置。

不束缚于理论，认为通过口自然摄入的金属被快速地直接吸收到血流中。因此，与金属络合并例如舌下给药的物质会更有效率地通过舌下膜并进入血液，而无需不可逆的修饰。相反，如果将金属络合载体咽下，则金属络合物被消化分解。消化液和生物制品会影响活性剂，使其经历降解。金属络合物可以通过离子相互作用来形成。优选地，金属络合载体与活性剂之间的相互作用是离子性的和可逆的。

可以将常规的元素周期表的1A、2A到3B到8B族元素的任何金属以不同的氧化态用于本文中公开的制剂内。在特定的实施方案中，可以使用元素钪(SC)、钛(Ti)、钒(V)、铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌(Zn)、镓(Ga)、锗(Ge)、和钇(Y)、锆(Zr)、铌(Nb)、钼(Mo)、锝(Tc)、钌(Ru)、铑(Rh)、钯(Pd)、银(Ag)、镉(Cd)、铟(In)、锡(Sn)、锑(Sb)、和镧(La)、铪(Hf)、钽(Ta)、钨(W、)铼(Re)、铱(Ir)、铂(Pt)、金(Au)、汞(Hg)、铊(Tl)、铅(Pb)、铋(Bi)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)。优选使用钴。

成分A的量为约0mg到约1000mg。在一些实施方案中，单个制剂内的具体的成分A剂量可以包括但不限于约0.001、0.005、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、和1000mg。在其它实施方案中，成分A可以占组合物总重量的约0.01到95％，诸如0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或约95％，但不限于此。

优选的实施方案还可以包括用于非侵入性转运治疗活性剂的pH调节载体，如成分F。在一个实施方案中，制剂至少包括固体或液体的递送混合物，其通过提供酸性组分和碱性组分来提供经过最佳调节的pH以促进活性剂跨过膜的转运，所述酸性组分和碱性组分为制剂提供不同的(或可调的)pH。活性剂的吸收随不同患者而不同，因此对于吸收而言最佳的pH值可以不同。对于每种活性成分而言的理想的或实际的pH范围也是本领域技术人员知道的。pH调节载体可以优选“扫描”从碱性pH值到酸性pH值、或从酸性pH值到碱性pH值的pH值。优选地，pH调节载体可以是固体组分(有时候是液体组分)的混合物。在给药之前，可以将酸性组分物理上与碱性组分隔离开。在酸性组分和碱性组分在吸收位置相互作用时，优选pH在一段时间内(例如，1到180秒)从一个pH值变化到另一个pH值(例如，6.7到7.7pH单位)。

如上所述，成分F可以在相同的制剂内同时包括酸性组分和碱性组分，以便促进pH扫描效果。为了防止酸性组分和碱性组分在给药之前反应，一个实施方案在制剂中包括多个不相邻的层。或者，通过在制剂中设计可容易地移动的层来隔离酸性和碱性组分，可以在期望的时间之前避免或限制反应。在一些变体中，所述可容易地移动的层可由防止酸性组分与碱性组分混合的凝胶状或疏水性材料组成。

在其它变体中，可能有利的是“编程”制剂的溶解，使得随着制剂溶解，制剂从酸性pH值进展为碱性pH值。另外，溶解的片剂或其它递送载体可以从碱性pH值进展为酸性pH值。在任一情况中，制剂提供使药物或其它活性成分的吸收最优化的pH范围，从而促进治疗活性剂的快速递送。优选地，目标pH对应于制剂的活性剂的最佳pH值范围。

优选pH扫描的作用机理可以减轻膜(或组织的)正常PH的影响，所述正常PH可预防或以其它方式阻止递送系统的吸收。pH扫描可进一步减轻活性剂的pH的影响，所述活性剂的pH又可以潜在地阻止使用非侵入性递送系统的吸收。如通过制剂所实现的pH值的改变会提供快速的且优选一致的活性剂递送。

酸性组分可以包括可以提高酸度的可药用赋形剂。在制剂内使用的酸性组分可以包括但不限于柠檬酸、醋酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、异抗坏血酸、富马酸、葡糖酸肌苷酸、乳酸、苹果酸、草酸、果胶酸、磷酸、山梨酸、丙酸、和酒石酸钾、或其任何组合。另外的实例包括酒石酸氢钾、柠檬酸钠/柠檬酸、磷酸盐和混合物、硼砂盐、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)甲基胺、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、二甲基次胂酸、有机磺酸衍生物、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、各种氨基酸、以及在吸收期间提供离子强度或确定的pH扫描范围的其它化合物。

优选酸性组分的量对应于特定活性剂期望的pH所需要的酸度的量或与之对应的酸度的量。所述量可为约0.01到约1000mg。单个制剂内的具体的酸性成分剂量可以包括但不限于约0.05、1、2、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、和约1000mg。酸性组分可以但不限于占组合物总重量的约0.05到95％，诸如组合物总重量的0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或95％。优选地，成分F的量对于有效地或充分地进行pH扫描来说是足够的。

碱性组分可以包括可以提高碱度的可药用赋形剂。在制剂内使用的碱性组分可以包括但不限于碳酸氢钠或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾、酒石、上述各种酸的盐、有机胺、各种金属碳酸盐、以及叶绿素和/或去金属化的叶绿素、或其任何组合。另外的碱可以包括酒石酸二钾、有机胺、吡啶、嘧啶、哒嗪、喹唑啉、喹喔啉、喹唑啉、嘌呤、和其它含氮有机碱。在上述的碳酸盐的情况中，可观察到轻微的泡腾作用，这有助于帮助患者意识到片剂溶解完成。

优选地，碱性组分的量对应于活性剂所需的碱度的量。所述量可为约0.01到约1000mg。单个制剂内的具体的碱性成分剂量可以包括但不限于约0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、和约1000mg。碱性组分可以但不限于占组合物总重量的0.01到95％，诸如组合物总重量的约0.01、0.02、0.5、1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或约95％。

优选地，可以向制剂加入成分B以便为制剂提供稳定性，组分B是离子化的或可容易地离子化的盐。更优选地，盐可以有助于制剂的不同组分之间的离子相互作用的形成，由此使制剂稳定化。优选地，盐还可以保护制剂免于氧化，以及帮助防止诸如细菌、霉菌、或酵母菌的微生物引起的污染。结果，制剂可不需要冷藏或专门的环境条件，活性剂的生理学功能可得以保持，和/或制剂可具有延长的贮藏期限。

本发明系统的盐包括但不限于普通的盐类，用于提供活性剂的有效吸收的离子稳定的环境。具体的盐是本领域技术人员已知的。非限制性实例可以包括氯化钠、磷酸盐、苯甲酸、柠檬酸盐、酒石酸盐、硼砂盐、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)甲基胺、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、二甲基次胂酸、有机磺酸衍生物、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、各种氨基酸、和为活性成分的稳定性提供离子强度或确定的pH缓冲范围的其它化合物。

可以调节制剂内各成分的离子强度，以便再现溶液在体内的生理学离子强度，以便促进制剂的跨膜吸收。如本领域技术人员所理解的，溶液的离子强度是该溶液中离子浓度的量度。离子化合物在溶解于水中时解离为离子。溶液中总的电解质浓度可以影响不同盐的解离和/或溶解度。可以使用已知的技术计算不同成分的离子强度，随后可以对各成分进行调节。例如，可以将制剂调节为具有与血液相同的离子强度(约0.154 NaCl)。例如，可以调节盐(成分B)的浓度以便提供具有所需离子强度的本文中公开的制剂。

成分B的量可为约0.01到约1000mg。单个制剂内的具体的成分B的剂量可以包括但不限于约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、和约1000mg。成分B可以但不限于占组合物总重量的约0.01到95％，诸如组合物总重量的约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或约95％。

可以向制剂加入成分C(为氨基酸、肽、糖、和/或清洁剂)用以容易地但是可逆地与成分A和B结合。优选地，成分C可以增强金属(即，成分A)在吸收位置的跨膜转运。在优选实施方案中，加入成分C以促进活性剂的转运。在有些情况中，用于成分A的化合物可与成分C的化合物相同。在本发明制剂中的适合的蛋白质、糖、和/或清洁剂的实例包括但不限于叶绿酸、甘氨脱氧胆酸钠(sodium glycodeoxycholate)、叶绿素、维生素B12、氨基酸、以及卟啉环结构，诸如在叶绿素和维生素B12中发现的那些。优选地，维生素B12可以是合成的或天然的形式，包括但不限于钴胺素、氰钴胺素、羟钴胺素和/或甲基钴胺素。制剂可以使用不同形式的维生素B12的混合物。另外甘氨脱氧胆酸钠和其它生物学清洁剂分子也是所考虑的。通过皮肤和粘膜的吸收也可以得到增强，尤其是在与极性的有机助剂诸如甲基磺酰基甲烷(MSM)和/或二甲亚砜(DMSO)一起使用时。

糖可以包括包括天然的或合成的糖。糖还可以包括单糖、二糖或低聚糖。在一些实施方案中，糖可以是糖醇。在其它实施方案中，糖可以包括糖代用品。优选地，糖可以包括葡萄糖、木糖、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、甘露醇、乳糖、和果糖。在一些实施方案中，使用5碳糖。在可选的实施方案中，使用6碳糖。在不同的实施方案中，糖可以是五元环糖或六元环糖。

成分C的量可为约0.01到约1000mg。单个制剂内的具体的成分C的剂量可以包括但不限于约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、和约1000mg。成分C可以但不限于占组合物总重量的约2到95％，诸如组合物总重量的约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或约95％。

可以向制剂加入成分D(为缓冲溶液、膜或粉末)以优化混合物的pH。优选地，成分D在制剂的储存期提供稳定性。成分D的实例包括但不限于酒石酸氢钾、柠檬酸钠/柠檬酸、磷酸盐和混合物、多元醇、和各种对羟基苯甲酸酯。

成分D的量可为约0.01到约1000mg。单个制剂内的具体的成分D的剂量可以包括但不限于约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、和约1000mg。成分D可以但不限于占组合物总重量的约2到95％，诸如组合物总重量的约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或约95％。

成分E包括通过本文中所述的系统而被跨膜转运的治疗活性剂。药理学活性剂可以包括任何种数目和用量的任何分子分子或组合物。优选地，活性剂可以单个地使用或彼此组合使用。

活性剂的类别可以包括镇痛药(对乙酰氨基酚(acetomenaphine)(例如，对乙酰氨基酚(acetomenaphine)、cox-1和/或cox-2抑制剂、布洛芬、利多卡因)、应急药物(肾上腺素、阿托品、17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮(纳曲酮和氟马西尼)、抗心律失常检出器药(胺碘酮、地尔硫卓和阿托品)、脂质调节剂(他汀类、阿托伐他汀)；抗惊厥剂(苯妥英钠、托吡酯和奥卡西平)、抗凝血剂(低分子量肝素、依诺肝素)、维生素和营养增补剂(辅酶Q10)；皮质类固醇(泼尼松)、肿瘤用药(紫杉醇和卡铂)、中枢活性剂(舒马普坦)、微型肽(micropeptides)(Xen 2174)、类风湿用药(依那西普和阿达木单抗)、骨髓兴奋剂(非格司亭和阿法依伯汀)、骨质疏松症用药(特立帕肽)、生长因子(生长激素)、免疫调节剂(丙种球蛋白(gamma globulin))、中枢和外周神经肌肉失调用药(乙酸格拉默(glatiramer acetate))内分泌激素(人生长激素(HGH)、人绒毛促性激素(HCG)类似物)、胰岛素和/或胰岛素类似物)、和血管紧张度调节剂(西地那非)。另外的活性剂实例可以包括PT-141。

示例性的活性剂包括用于治疗感染的药物如抗菌药、抗真菌药和抗生素；用于治疗心血管病的药物，如氯噻嗪(利尿剂)、普萘洛尔(抗高血压药)、肼屈嗪(外周血管扩张剂)、异山梨醇或硝酸甘油(冠状动脉的血管扩张剂)、美托洛尔(β阻断剂)、普鲁卡因胺(抗心率失常药)、氯贝丁酯(降胆固醇药)或香豆素(抗凝血剂)；用于治疗体内病况的药物如结合型雌激素(激素)、甲苯磺丁脲(抗糖尿病药)、左甲状腺素(甲状腺病)、丙胺太林(解痉药)、西咪替丁(抗酸剂)、苯基丙醇胺(抗肥胖药)、阿托品或地芬诺酯(抗腹泻药)、多库酯钠(轻泻剂)、或丙氯拉嗪(止恶心药)；用于治疗心理健康病况的药物如氟哌啶醇或氯丙嗪(镇静剂)、多塞平(精神兴奋剂)、苯妥英(抗惊厥剂)、左旋多巴(抗振颤麻痹药)、苯二氮杂

(抗焦虑药)或苯巴比妥(镇静剂)；抗炎药如氟米龙、对乙酰氨基酚、非那西丁、阿司匹林、氢化可的松、或泼尼松(predisone)；抗组胺药如盐酸苯海拉明或马来酸右氯苯那敏；抗生素如磺胺、磺胺甲二唑、盐酸四环素、青霉素及其衍生物、头孢菌素衍生物或红霉素；化疗剂如磺胺噻唑、多柔比星、顺铂或呋喃西林；局部麻醉剂如苯佐卡因；心脏补养药如洋地黄或地高辛；镇咳药和祛痰药如磷酸可待因、右美沙芬、或盐酸异丙肾上腺素；口服抗菌药如盐酸氯己啶或己雷琐辛；酶类如盐酸溶菌酶或葡聚糖酶(dextronase)；节育药如雌激素；眼科治疗剂如噻吗洛尔或庆大霉素、等等。另外，活性剂还可以包括整个的蛋白质诸如VP3衣壳蛋白(在其它命名系统中也称作VPThr和VP1衣壳蛋白质)，如美国专利4,140,763中所述的，所述专利被全文并入本文；胰岛素或干扰素；多肽治疗剂如内啡肽、人生长激素、或牛生长激素、或更低分子量多肽或那些多肽链接蛋白质载体的缀合物。

所述系统可以任选地另外包括有效量的选自以下至少一种的活性剂：抗感染药、心血管系统药物、中枢神经系统药物、自主神经系统药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素药物、用于液体或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药、免疫调节药物、眼用、耳用或鼻用药、局部用药物、营养用药物、他汀类、等等。

活性剂还可以是选自非麻醉性镇痛药的至少一种或选自解热药、非甾体抗炎药、麻醉药的至少一种或至少一种阿片类镇痛药、镇静安眠药、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、中枢神经系统兴奋药、抗震颤麻痹药和其他中枢神经系统药物。活性剂可以是选自以下的至少一种：胆碱能药物(拟副交感神经药)、抗胆碱能药、肾上腺素能药物(拟交感神经药)、肾上腺素能的阻断剂(交感神经阻滞药)、骨骼肌松弛药、和神经肌肉阻断剂。非麻醉性的止痛剂或解热剂可以是选自以下的至少一种：对乙酰胺基酚、阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、和水杨酸镁。非甾体抗炎药可以是选自以下的至少一种：塞来昔布、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、罗非昔布、和舒林酸。麻醉药或阿片类止痛药可以是选自以下的至少一种：盐酸阿芬太尼、盐酸丁丙诺啡、酒石酸布托啡诺、磷酸可待因、硫酸可待因、枸橼酸芬太尼、芬太尼透皮系统、芬太尼跨粘膜剂、盐酸二氢吗啡酮、盐酸哌替啶、美沙酮盐酸盐、盐酸吗啡、硫酸吗啡、酒石酸吗啡、盐酸环丁甲羟氢吗啡、盐酸氧可酮、果胶酯酸羟考酮、盐酸羟吗啡酮、盐酸喷他佐辛、盐酸喷他佐辛和盐酸纳洛酮、乳酸喷他佐辛、盐酸右丙氯芬、萘磺酸右丙氧芬、盐酸瑞芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、和盐酸曲马多。镇静催眠药可以是选自以下的至少一种：水合氯醛、艾司唑仑、盐酸氟西泮、戊巴比妥、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、司可巴比妥钠、替马西泮氮(temazopam)、三唑仑、扎来普隆、和酒石酸唑吡坦。

抗惊厥剂可以是选自以下的至少一种：乙酰唑胺钠、卡马西平、氯硝西泮、氯拉卓酸二钾、地西泮、双丙戊酸钠、乙琥胺、磷苯妥英钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、硫酸镁、苯巴比妥、苯巴比妥钠、苯妥英、苯妥英钠、苯妥英钠(长效)、扑米酮、盐酸噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠、和丙戊酸。

抗抑郁药可以是选自以下的至少一种：盐酸阿米替林、双羟萘酸阿米替林、阿莫沙平、盐酸安非他酮、氢溴酸西酞普兰、盐酸氯米帕明、盐酸地昔帕明、盐酸多塞平、盐酸氟西汀、盐酸丙咪嗪、双羟萘酸丙米嗪、米氮平、盐酸奈法唑酮、盐酸去甲替林、盐酸帕罗西汀、硫酸苯乙基肼、盐酸舍曲林、硫酸反苯环丙胺、马来酸三甲丙咪嗪、和盐酸文拉法辛。抗焦虑药可以是选自以下的至少一种：阿普唑仑、盐酸丁螺环酮、利眠宁、盐酸利眠宁、氯拉卓酸二钾、地西泮、盐酸多塞平(doxopin hydrochloride)、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、劳拉西泮、甲丙氨酯(mephrobamate)、盐酸咪达唑仑、和奥沙西泮(oxazopam)。抗精神病药可以是选自以下的至少一种：盐酸氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静癸酸酯(盐)、氟奋乃静庚酸酯(盐)、盐酸氟奋乃静、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、乳酸氟哌啶醇、盐酸洛沙平、琥珀酸洛沙平、苯磺酸美索达嗪、盐酸吗茚酮、奥氮平、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、富马酸喹硫平、利培酮、盐酸甲硫哒嗪、替沃噻吨、盐酸替沃噻吨、和盐酸三氟拉嗪。中枢神经系统兴奋剂可以是选自以下的至少一种：硫酸苯丙胺、咖啡因、硫酸右旋苯异丙胺、盐酸多沙普仑、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸哌甲酯、莫达非尼、匹莫林、和盐酸芬特明。抗振颤麻痹药可以是选自以下的至少一种：盐酸金刚烷胺、甲磺酸苯扎托品、盐酸比哌立登、乳酸比哌立登、甲磺酸溴隐亭、卡比多巴-左旋多巴、恩他卡朋、左旋多巴、甲磺酸培高利特、二盐酸普拉克索、盐酸罗匹尼罗、盐酸司来吉兰、托卡朋、和盐酸苯海索。中枢神经系统中枢神经系统活性剂可以是选自以下的至少一种：利鲁唑、盐酸安非他酮、盐酸多奈哌齐、氟哌利多、马来酸氟戊肟胺、碳酸锂、枸椽酸锂、盐酸那拉曲坦、尼古丁香糖(nicotine polacrilex)、烟碱透皮系统、丙泊酚、苯甲酸利扎曲普坦、盐酸西布曲明一水合物、琥珀酸舒马普坦、盐酸他克林、和佐米曲普坦。胆碱能(例如，拟副交感神经)活性剂可以是选自以下的至少一种：氯贝胆碱、依酚氯铵、溴新斯的明、新斯的明、甲硫酸新斯的明(methylsulfate)、水杨酸毒扁豆碱、和溴吡斯的明、抗胆碱能药可以是选自以下的至少一种：硫酸阿托品、盐酸双环胺、吡咯糖、莨菪碱、硫酸莨菪碱、溴丙胺太林、东莨菪碱、丁溴东莨菪碱、和氢溴酸东莨菪碱。肾上腺素能的(拟交感神经)活性剂可以是选自以下的至少一种：盐酸多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、重酒石酸间羟胺、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、和硫酸伪麻黄碱。肾上腺素能的阻断剂1(交感神经阻滞药)可以是选自以下的至少一种：甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、马来酸二甲麦角新碱、和盐酸普萘洛尔。骨骼肌松弛药可以是选自以下的至少一种：巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、盐酸环苯扎林、丹曲林钠、美索巴莫、和盐酸替扎尼定。

神经肌肉阻断剂活性剂可以是选自以下的至少一种：苯磺酸阿曲库铵、苯磺酸顺阿曲库胺、多库氯铵、米库氯铵、泮库溴铵、哌库溴铵、雷帕库碘铵、罗库溴铵、氯化琥珀酰胆碱、氯化筒箭毒碱、和维库溴铵。抗感染活性剂可以是选自至少一种抗阿米巴药或至少一种抗原生动物药、驱蠕虫药、抗真菌药、抗疟药、抗结核药、或至少一种抗麻风药、氨基糖苷类、青霉素、头孢菌素、四环素、磺胺类、氟喹诺酮类、抗病毒药、大环内酯抗感染药物、和其他抗感染药物。心血管活性剂可以是选自以下的至少一种：强心剂(inotropics)、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗血脂药、和其他心血管药物。中枢神经系统活性剂可以是至少一种非麻醉性镇痛药或选自清热药、非甾体抗炎药、麻醉药的至少一种，或至少一种阿片类镇痛药、镇静安眠药、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、中枢神经系统兴奋药、抗震颤麻痹药、和其他中枢神经系统药物。自主神经系统药物可以是选自以下的至少一种：胆碱能药物(拟副交感神经药)、抗胆碱能药、肾上腺素能药物(拟交感神经药)、肾上腺素能的阻断剂(交感神经阻滞药)、骨骼肌松弛药、神经肌肉阻断剂。呼吸道活性剂可以是选自以下的至少一种：抗组胺剂、支气管扩张药、祛痰药或至少一种止咳药、和其他呼吸性药物。胃肠道活性剂可以是选自以下的至少一种：抗酸药或至少一种吸附剂或至少一种抗气胀药、消化酶或至少一种胆石增溶剂、止泻药、轻泻药、止吐药、和抗溃疡药。激素活性剂可以是选自以下的至少一种：皮质类固醇、雄激素或至少一种同化激素类、雌激素或至少一种孕激素、促性腺激素、抗糖尿病药或至少一种高血糖素、甲状腺激素、甲状腺激素拮抗剂、垂体激素、和甲状旁腺样药物。用于液体和电解质平衡的活性剂可以是选自以下的至少一种：利尿药、电解质或至少一种替代溶液、酸化剂或至少一种碱化剂。血液学活性剂可以是选自以下的至少一种：补血药、抗凝血剂、血液衍生物、血栓溶解性酶。抗肿瘤药可以是选自以下的至少一种：烷化剂、抗代谢物、抗生素抗肿瘤药、改变激素平衡的抗肿瘤药、和其他抗肿瘤药。免疫调节活性剂可以是选自以下的至少一种：免疫抑制剂、疫苗或至少一种类毒素、抗毒素或至少一种抗蛇毒素、免疫血清、生物反应调节物。眼耳鼻用活性剂可以是选自以下的至少一种：眼用抗感染药物、眼用抗炎药、缩瞳药、散瞳药、眼用血管收缩剂、其他眼用药、耳用活性剂和鼻用活性剂。局部用活性剂可以是选自以下的至少一种：局部抗感染药物、杀疥螨药或至少一种杀虱剂、和局部用皮质类固醇。

杀阿米巴药或抗原生动物药可以是选自以下的至少一种：阿托伐醌、盐酸氯喹、磷酸氯喹、甲硝唑、盐酸甲硝唑、和羟乙基磺酸喷他脒。驱蠕虫活性剂可以是选自以下的至少一种：甲苯咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、和噻苯达唑。抗真菌药可以是选自以下的至少一种：两性霉素B、两性霉素B胆甾醇基硫酸酯络合物、两性霉素B脂质络合物、两性霉素B脂质体、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素微粒、超微粉化灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素、和盐酸特比萘芬。至少一种抗疟药可以是选自以下的至少一种：盐酸氯喹、磷酸氯喹、强力霉素、硫酸羟氯喹、盐酸甲氟喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶、和乙胺嘧啶与磺胺多辛。至少一种抗结核药或抗麻风药可以是选自以下的至少一种：氯法齐明、环丝氨酸、氨苯砜、盐酸乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福布汀、利福平、利福喷汀、和硫酸链霉素。至少一种氨基糖苷可以是选自以下的至少一种：硫酸阿米卡星、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸链霉素、和硫酸妥布霉素。至少一种青霉素可以是选自以下的至少一种：阿莫西林/克拉维酸钾、阿莫西林三水合物、氨苄西林、氨苄西林钠、氨苄西林三水合物、氨苄西林钠/舒巴坦钠、氯唑西林钠、双氯西林钠、美洛西林钠、萘夫西林钠、苯唑西林钠、苄星青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素G钠、和青霉素V钾。头孢菌素可以是选自以下的至少一种：头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢地尼、盐酸头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛醋氧乙酯(ceffiroxime axetil)、头孢呋辛钠、盐酸头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、头孢拉啶、和氯碳头孢。四环素可以是选自以下的至少一种：盐酸地美环素、多西环素钙、海克酸多西环素、盐酸强力霉素、多西环素单水合物、盐酸米诺环素、和盐酸四环素。磺胺类(Sulfonamide)可以是选自以下的至少一种：复方新诺明、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、和醋磺胺异噁唑(Sulosoxazole acetyl)。氟喹诺酮可以是选自以下的至少一种：甲磺酸阿拉曲沙星、环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、盐酸洛美沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、和甲磺酸曲伐沙星。氟喹诺酮可以是选自以下的至少一种：甲磺酸阿拉曲沙星、环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、盐酸诺美沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、和甲磺酸曲伐沙星。抗病毒活性剂可以是选自以下的至少一种：硫酸阿巴卡韦、阿昔洛韦钠、盐酸金刚烷胺、氨普那韦、西多福韦、甲磺酸地拉韦啶、去羟肌苷、依发韦仑、泛昔洛韦、福米韦生钠、膦甲酸钠、更昔洛韦、硫酸茚地那韦、拉米夫定、拉米夫定/齐多夫定、甲磺酸奈非那韦、奈维拉平、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、司他夫定(stavodine)、盐酸伐昔洛韦、扎西他滨、扎那米韦、和齐多夫定。

大灵碱抗感染活性剂可以是选自以下的至少一种：阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素碱、依托红霉素、琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、和硬脂酸红霉素。抗感染活性剂也可以是选自以下的至少一种：氨曲南、杆菌肽、氯霉素琥珀酸钠、盐酸克林霉素、棕榈酸盐酸克林霉素、磷酸克林霉素、亚胺培南和西司他丁钠、美罗培南、粗晶呋喃妥因、微晶呋喃妥因、奎奴普丁/达福普汀、盐酸大观霉素、甲氧苄啶、和盐酸万古霉素。强心(Inotropics)活性剂可以是选自以下的至少一种：乳酸氨力农、地高辛、和乳酸米力农。抗心律失常活性剂可以是选自以下的至少一种：腺苷、盐酸胺碘酮、硫酸阿托品、托西溴苄铵、盐酸地尔硫卓、丙吡胺、磷酸丙吡胺、盐酸艾司洛尔、醋酸氟卡胺、富马酸伊布利特、盐酸利多卡因、盐酸美西律、盐酸莫雷西嗪、苯妥英、苯妥英钠、普鲁卡因胺盐酸盐、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、奎尼丁重硫酸盐、葡糖酸奎尼丁、奎尼丁聚半乳糖醛酸盐、硫酸奎尼丁、索他洛尔、盐酸妥卡尼、和盐酸维拉帕米。

抗心绞痛活性剂可以是选自以下的至少一种：苯磺酸氨氯地平、亚硝酸异戊酯、盐酸苄普地尔、盐酸地尔硫卓、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、纳多洛尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、硝酸甘油、盐酸普萘洛尔、维拉帕米、和盐酸维拉帕米。抗高血压活性剂可以是选自以下的至少一种：盐酸醋丁洛尔、苯磺酸氨氯地平、阿替洛尔、盐酸贝那普利、盐酸倍他洛尔、富马酸比索洛尔、坎地沙坦西酯、卡托普利、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、可乐定、盐酸可乐宁、二氮嗪、盐酸地尔硫卓、甲磺酸多沙唑嗪、依那普利拉、马来酸依那普利、甲磺酸依普罗沙坦、非洛地平、甲磺酸非诺多泮、福辛普利钠、乙酸胍那苄、硫酸胍那决尔、盐酸胍法辛、盐酸肼屈嗪、厄贝沙坦、伊拉地平、盐酸拉贝洛尔、赖诺普利、氯沙坦钾、甲基多巴、盐酸甲基多巴乙酯、琥珀酸美托洛尔、酒石酸美托洛尔、米诺地尔、盐酸莫昔普利、纳多洛尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、硝普钠、硫酸喷布洛尔、培哚普利叔丁胺盐、甲磺酸酚妥拉明、吲哚洛尔、盐酸哌唑嗪、盐酸普萘洛尔、盐酸喹那普利、雷米普利、替米沙坦、盐酸特拉唑嗪、马来酸噻吗洛尔、群多普利、缬沙坦、和盐酸维拉帕米。抗血脂活性剂可以是选自以下的至少一种：阿托伐他汀钙、西立伐他汀钠、考来烯胺、盐酸考来替泊、非诺贝特(微粉化)、氟伐他汀钠、吉非贝齐、洛伐他汀、烟酸、普伐他汀钠、辛伐他汀。心血管活性剂可以是选自以下的至少一种：阿昔单抗、前列地尔、盐酸阿布他明、西洛他唑、氯吡格雷重硫酸盐、双嘧达莫、依替巴肽、盐酸米多君、己酮可可碱、盐酸噻氯匹定、和盐酸替罗非班。抗组胺活性剂可以是选自以下的至少一种：马来酸溴苯吡胺、盐酸西替利嗪、马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、盐酸赛庚啶、盐酸苯海拉明(diphenLydraminehydrochloride)、盐酸非索非那定、氯雷他定、盐酸异丙嗪、异丙嗪茶氯酸盐、和盐酸曲普利啶。

支气管扩张药可以是选自以下的至少一种：沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、氨茶碱、硫酸阿托品、硫酸麻黄碱、肾上腺素、重酒石酸肾上腺素、盐酸肾上腺素、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、硫酸异丙上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、胆茶碱、乙酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯、硫酸特布他林、和茶碱。祛痰药或镇咳药可以是选自以下的至少一种：苯佐那酯、磷酸可待因、硫酸可待因、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、愈创甘油醚、和盐酸二氢吗啡酮。呼吸性活性剂可以是选自以下的至少一种：乙酰半胱氨酸、二丙酸倍氯米松、贝拉康坦、布地奈德、卡尔法坦(calfactant)、色甘酸钠、阿法链道酶、依前列醇钠、氟尼缩松、帕利珠单抗、曲安奈德、扎鲁司特、和齐留通。抗酸药、吸附剂、或抗气胀药可以是选自以下的至少一种：安妥明铝(碳酸铝)、氢氧化铝、碳酸钙、镁加铝、氢氧化镁、氧化镁、西甲硅油、和碳酸氢钠。消化性酶或胆石增溶剂活性剂可以是选自以下的至少一种：胰酶、胰脂肪酶、和熊去氧胆酸。止泻活性剂可以是选自以下的至少一种：绿坡缕石、碱式水杨酸铋、聚卡波非钙、盐酸地芬诺酯或硫酸阿托品、洛哌丁胺、乙酸奥曲肽、阿片酊、和复方樟脑酊。轻泻活性剂可以是选自以下的至少一种：比沙可啶(bisocodyl)、聚卡波非钙、美鼠李皮、美鼠李皮芳烃(aromatic)流浸膏、美鼠李皮流浸膏、蓖麻油、多库酯钙、多库酯钠、甘油、乳果糖、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、甲基纤维素、矿物油、聚乙二醇或电解质溶液、欧车前、番泻叶、和磷酸钠。止吐活性剂可以是选自以下的至少一种：盐酸氯丙嗪、茶苯海明、甲磺酸多拉司琼、屈大麻酚、盐酸格拉司琼、盐酸敏克静、盐酸甲氧氯普胺(metocloproamidehydrochloride)、盐酸昂丹司琼、奋乃静、丙氯拉嗪、乙二磺酸丙氯拉嗪、马来酸丙氯拉嗪、盐酸异丙嗪、东莨菪碱、马来酸硫乙拉嗪、和盐酸曲美苄胺。抗溃疡活性剂可以是选自以下的至少一种：西咪替丁、盐酸西咪替丁、法莫替丁、兰索拉唑、米索前列醇、尼扎替丁、奥美拉唑、雷贝拉唑钠、雷尼替丁枸橼酸铋、盐酸雷尼替丁、和硫糖铝。

皮质类固醇活性剂可以是选自以下的至少一种：倍他米松、乙酸倍他米松或倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟氢可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、和双醋曲安西龙。

雄激素或同化激素类可以是选自以下的至少一种：达那唑、氟甲睾酮、甲睾酮、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、和睾酮透皮系统。雌激素或孕激素可以是选自以下的至少一种：酯化的雌激素、雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌二醇/醋酸炔诺酮透皮系统、戊酸雌二醇、雌激素(结合的)、雌酮硫酸酯哌嗪、炔雌醇、炔雌醇和去氧孕烯、炔雌醇和双醋炔诺酮、炔雌醇和去氧孕烯、炔雌醇和双醋炔诺酮、炔雌醇和左炔诺孕酮、炔雌醇和炔诺酮、炔雌醇和醋炔诺酮、炔雌醇和诺孕酯、炔雌醇和炔诺孕酮、炔雌醇和醋炔诺酮和富马酸亚铁、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、美雌醇和炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、炔诺孕酮、和黄体酮。Gonadroptropin活性剂可以是选自以下的至少一种：乙酸加尼瑞克、醋酸戈那瑞林(gonadoreline acetate)、乙酸组氨瑞林、和尿促性素。抗糖尿病活性剂可以是选自以下的至少一种：阿卡波糖、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、胰岛素、盐酸二甲双胍、米格列醇、盐酸吡格列酮、瑞格列奈、马来酸罗格列酮、和曲格列酮。甲状腺激素活性剂可以是选自以下的至少一种：左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠、复方甲状腺素、和甲状腺剂。甲状腺激素拮抗剂活性剂可以是选自以下的至少一种：甲巯咪唑、碘化钾、碘化钾饱和溶液、丙硫氧嘧啶、放射性碘(碘化钠)、和浓碘溶液。垂体激素活性剂可以是选自以下的至少一种：促肾上腺皮质激素、替可克肽、乙酸去氨加压素、醋酸亮内瑞林、储库型促皮质素(repository corticotropin)、人蛋氨生长素、生长激素、和加压素。甲状旁腺样活性剂可以是选自以下的至少一种：骨化二醇、人降钙素、鲑降钙素、骨化三醇、双氢速甾醇、和依替膦酸二钠。利尿药可以是选自以下的至少一种：乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、盐酸阿米洛利、布美他尼、氯噻酮、依他尼酸钠、依他尼酸、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、甘露醇、美托拉宗、螺内酯、托拉塞米、氨苯蝶啶、和尿素。电解质或替代溶液活性剂可以是选自以下的至少一种：乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、高分子量右旋糖酐、低分子量右旋糖酐、羟乙基淀粉、氯化镁、硫酸镁、乙酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、林格注射液、乳酸化的林格注射液、和氯化钠。

补血活性剂可以是选自以下的至少一种：富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、干燥的硫酸亚铁、右旋糖酐铁、山梨醇铁、多糖铁络合物、葡糖酸铁钠络合物。抗凝血活性剂可以是选自以下的至少一种：阿地肝素钠、达肝素钠、达那肝素钠、依诺肝素钠、肝素钙、肝素钠、和华法林钠。血液衍生物可以是选自以下的至少一种：白蛋白5％、白蛋白25％、抗血友病因子、抗抑制剂凝血复合物(anti inhibitorcoagulant complex)、抗凝血酶m(人)、人凝血因子IX(factorIX(human))、复合凝血因子IX、和血浆蛋白质级分。溶解血栓性酶活性剂可以选自阿替普酶、阿尼普酶、重组瑞替普酶、链激酶、尿激酶。烷化剂活性剂可以是选自以下的至少一种：白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、盐酸氮芥、美法仑、盐酸美法仑、链佐星、替莫唑胺、塞替派。抗代谢物可以选自卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、硫鸟嘌呤。抗生素抗肿瘤药可以选自硫酸博来霉素、放线菌素D、柠檬酸柔红霉素脂质体、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、盐酸表柔比星、盐酸依达比星、丝裂霉素、喷司他丁、普卡霉素、和戊柔比星。抗肿瘤药可以选自阿那曲唑、比卡鲁胺、雌莫司汀磷酸钠、依西美坦、氟他胺、醋酸性瑞林、来曲唑、醋酸亮内瑞林、醋酸甲地孕酮、尼鲁米特、枸橼酸他莫西芬、睾内酯、柠檬酸托瑞米芬、天门冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、达卡巴嗪、多西他赛、依托泊苷、磷酸依托泊苷、盐酸吉西他滨、盐酸伊立替康、米托坦、盐酸米托蒽醌、紫杉醇、培门冬酶、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、利妥西单抗、替尼泊苷、盐酸拓扑替康、曲妥珠单抗、维A酸、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、和酒石酸长春瑞滨。免疫抑制剂活性剂可以是选自以下的至少一种：硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢素、达利珠单抗、淋巴细胞免疫球蛋白、莫罗单抗-CD3、麦考酚酸酯、盐酸麦考酚酸酯、西罗莫司、和他克莫司。疫苗或类毒素(tosoid)活性剂可以是选自以下的至少一种：卡介苗、霍乱菌苗、吸附型白喉类毒素和破伤风类毒素、吸附型白喉类毒素和破伤风类毒素和无细胞百日咳菌苗、白喉类毒素和破伤风类毒素和全细胞百日咳菌苗、b型嗜血杆菌结合疫苗(Haemophilius b conjugate vaccine)、灭活型甲型肝炎疫苗、重组乙型肝炎疫苗、流感病毒疫苗1999-2000三价型A&B(纯化的表面抗原)、流感病毒疫苗1999-2000三价型A&B(亚病毒粒子或纯化的亚病毒粒子)、流感病毒疫苗1999-2000三价型A&B(全病毒粒子)、灭活型日本脑炎病毒疫苗、流感H1N1疫苗、莱姆病疫苗(重组体OspA)、麻疹和流行性腮腺炎和风疹病毒疫苗(活的)、减活的麻疹和流行性腮腺炎和风疹病毒疫苗、减活的麻疹病毒疫苗、脑膜炎球菌多糖菌苗、腮腺炎病毒疫苗(活的)、鼠疫菌苗、多价肺炎球菌疫苗、灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗、脊髓灰质炎病毒疫苗(活的、口服型、三价)、吸附型狂犬病疫苗、狂犬病疫苗(人二倍体细胞)、风疹和腮腺炎病毒疫苗(活的)、风疹病毒疫苗(活的、减活的)、吸附型破伤风类毒素、破伤风类毒素(液体)、伤寒菌苗(口服型)、伤寒菌苗(非肠道给药型)、伤寒Vi多糖疫苗、水痘病毒疫苗、和黄热病疫苗。抗毒素或抗蛇毒素(或抗蛇毒血清)活性剂可以是选自以下的至少一种：黑寡妇毒蛛抗蛇毒素、响尾蛇抗蛇毒素(多价的)、白喉抗毒素(马)、和抗珊斑眼镜蛇毒素。免疫血清活性剂可以是选自以下的至少一种：巨细胞病毒免疫球蛋白、人乙型肝炎免疫球蛋白、肌肉注射用免疫球蛋白、静脉注射用免疫球蛋白、人用狂犬病免疫球蛋白、人用静脉注射用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白、人用Rho(D)免疫球蛋白、人用静脉注射用Rho(D)免疫球蛋白、人用破伤风免疫球蛋白、和水痘-带状疱疹免疫球蛋白。生物反应调节物可以是选自以下的至少一种：阿地白介素、阿法依伯汀、非格司亭、注射用乙酸格拉默、重组复合α-干扰素、重组干扰素α-2a、重组干扰素α-2b、干扰素β-1a、重组干扰素β-1b、干扰素γ-1b、盐酸左旋咪唑、奥普瑞白介素、和沙格司亭。眼用抗感染药可以选自杆菌肽、氯霉素、盐酸环丙沙星、红霉素、硫酸庆大霉素、氧氟沙星0.3％、硫酸多粘菌素B、磺胺醋酰钠10％、磺胺醋酰钠15％、磺胺醋酰钠30％、妥布霉素、阿糖腺苷。眼用抗炎活性剂可以是选自以下的至少一种：地塞米松、地塞米松磷酸钠、双氯芬酸钠0.1％、氟米龙、氟比洛芬钠、酮咯酸氨基丁三醇、醋酸泼尼松龙、和强的松龙磷酸钠酯。

缩瞳药可以是选自以下的至少一种：氯乙酰胆碱、眼内用卡巴胆碱、局部用卡巴胆碱、依可碘酯、毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、和硝酸毛果芸香碱。散瞳活性剂可以是选自以下的至少一种：硫酸阿托品、盐酸环喷托酯、盐酸肾上腺素、环硼肾上腺素、氢溴酸后马托品、盐酸苯肾上腺素、氢溴酸东莨菪碱、和托吡卡胺。眼用血管收缩剂可以是选自以下的至少一种：盐酸萘唑啉、盐酸羟甲唑啉、和盐酸四氢唑林。眼用药可以是选自以下的至少一种：盐酸阿可乐定、盐酸倍他洛尔、酒石酸溴莫尼定、盐酸卡替洛尔、盐酸地匹福林、盐酸多佐胺、二富马酸依美斯汀、荧光素钠、富马酸酮替芬、拉坦前列素、盐酸左布诺洛尔、盐酸盐美替洛尔、高渗氯化钠、和马来酸噻吗洛尔。耳用活性剂可以是选自以下的至少一种：硼酸、过氧化氢脲、氯霉素、和三乙醇胺多肽油酸盐缩合物。鼻用活性剂可以是选自以下的至少一种：二丙酸氯地米松、布地奈德、硫酸麻黄碱、盐酸肾上腺素、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、盐酸萘唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸苯肾上腺素、盐酸四氢唑啉、曲安奈德、和盐酸赛洛唑啉。抗感染药物也可以是选自以下的至少一种：阿昔洛韦、两性霉素B、壬二酸霜剂、杆菌肽、硝酸布康唑、磷酸克林霉素、克霉唑、硝酸益康唑、红霉素、硫酸庆大霉素、酮康唑、乙酸磺胺米隆、局部用甲硝唑、硝酸咪康唑、莫匹罗星、盐酸萘替芬、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉菌素、磺胺嘧啶银、盐酸特比萘芬、特康唑、盐酸四环素、噻康唑、和托萘酯。杀疥螨或杀虱活性剂可以是选自以下的至少一种：克罗米通、林旦、扑灭司林、和除虫菊酯。皮质类固醇可以是选自以下的至少一种：二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯氟美松、地索奈德、去羟米松、维生素K4、氟轻松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、哈西奈德(halcionide)、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、糠酸莫米松、和曲安奈德其它另外的活性剂或活性剂类包括肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(例如，但不限于TNF化学或蛋白拮抗剂、TNF单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性TNF受体(例如，p55、p70或p85)或片段、其融合多肽、或小分子TNF拮抗剂，例如，TNF结合蛋白I或II(TBP-1或TBP-II)、nerelimonmab、英利昔单抗、依那西普(enteracept)、CDP-571、2 5 CDP-870、阿非莫单抗、来那西普等)。活性剂可以另外包括抗风湿病药(例如，甲氨蝶呤、金诺芬、金硫葡糖、硫唑嘌呤、依那西普、金硫丁二钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶(sulfasalzine))、肌肉松弛药、麻醉药、非甾体抗炎药(NSAID)、止痛药、麻醉药、镇静药、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗菌剂(例如，氨基糖苷、抗真菌药、抗寄生虫药、抗病毒药、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺药物、四环素、另一种抗菌剂)、抗银屑病药、皮质类固醇、同化类固醇、糖尿病相关用药、矿物质、营养药、甲状腺药、维生素、钙相关激素、止泻药、止咳药、止吐药、抗溃疡药、轻泻剂、抗凝血剂、红细胞生成素(例如，红细胞生成素α)、非格司亭(例如，G-CSF、优保津)、沙格司亭(GM 35 CSF、Leukine)、免疫接种、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如，巴利西单抗、环孢素、达利珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳药、睫状肌麻痹药、烷化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁药、抗躁狂剂、抗精神病药、抗焦虑药、催眠药、拟交感神经药、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘用药、β激动剂、吸入类固醇、白细胞三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸钠、肾上腺素或类似物、链道酶α、细胞因子或细胞因子拮抗剂。这种细胞因子的非限制性实例包括但不限于任何白细胞介素，包括IL-1到IL-23。

成分E的量可为约0.01到约1000mg。单个制剂内的具体的成分E的剂量可以包括但不限于约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、和约1000mg。成分E可以但不限于占组合物总重量的约0.01到95％，诸如组合物总重量的约0.01、0.02、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或约95％。

本文中所述的递送系统的制剂可以为任何适合的形状、大小或形式。配制系统的制剂的方法可以在标准参考文献中找到，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.Gennaro编辑，第20版，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，Pa.，所述文献被全文并入本文作为参考。通常，治疗性制剂可以为小于约0.01克到大于约100克，优选为约0.01g到约10g，更优选为约0.01g到约1g。

本文中所述的制剂可以是如下的形式：片剂(持续释放的、控释的、速溶的、多层的、双层的、等等)、丸剂、胶囊、微胶囊、囊片、薄膜、贴剂、局部用药、洗剂、凝胶剂、增湿霜剂、防晒剂、晒后用霜剂、抗老化霜剂、软膏、液体、粉末、糖浆、酏剂、栓剂、冲洗剂、阴道栓剂、悬浮剂、溶液、脂质体、胶束、微粒、纳米粒子、气溶胶、吸入剂、植入物或本领域中已知的其它适合的制剂。这些形式的另外的实例包括扁囊剂(chachets)、棒糖、吮吸糖或糖锭、喷雾剂、水凝胶、霜剂、emoliants、可溶薄片、直肠栓剂、局部用涂剂、鼻孔间气溶胶或干燥粉末。

这些形式可以独立使用或者插入到单独的医疗装置或保护性生物膜或装置中使用，其实例可以包括角质层或指甲涂剂；美容应用，包括表皮剥离剂、清创剂、化学剥离剂、抛光剂；避孕套(男用&女用)、子宫内避孕器(IUD)、隔膜；作为已有生物保护性屏障的添加剂，其实例可以包括外科用手套、服装或套装；创伤保护或准备装置；作为冻干粉末或可水解的凝胶；产生在接触生物学环境或哺乳动物膜时活化的稳定络合物；外科创伤位置保护；腹间用装置或膜(inter-abdominaldevice or membrane)、耳用装置(aural)、手术前或手术后的装置、机器与血液接触前或接触后用的血液过滤器或孔(a blood-filtering orphores if machine pre or post-contact with blood)、呼吸器、可植入泵；纱布；eluding plastics、片剂或薄膜；抗排斥装置；可植入的或其它装置；超声波和气动装置。

本文中所述的制剂可以以任何适合的方式给药，包括但不限于以经口、舌下、经颊、经鼻、经阴道、经直肠、和/或经皮的方式。制剂可通过皮肤、身体的腔或孔、或任何粘膜给药。优选地，制剂是通过粘膜来提供的。

通常，可对各个层进行设计，以便提供高度、宽度或长度为约0.01英寸到约1英寸(约0.03-约2.5cm)的最终制剂。在另一个实例中，可对各个层进行设计，以便提供高度、宽度或长度为约0.025英寸到约0.5英寸(约0.08-约1.3cm)的最终制剂。最终的制剂可具有介于约0.01英寸到约1.0英寸(约0.03-约2.5cm)之间的单一的高度、宽度或长度，或者由于造型而具有约0.01英寸到约1英寸(约0.03-约2.5cm)的变化的高度、宽度或长度。优选制剂对于预定的受试者是经过设计的。因此可以对制剂进行调节以用于人用或兽医学应用。

本文中所述的递送系统的制剂可以使用任何适合的方法来制造。例如，制剂可以通过湿法制片或干法制片过程制成。本文中所述的系统可以通过本领域中公知的方法来配制和给药(参见Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)。

有利地，本文中所述的制剂可以设计为使得它们提供治疗剂的立即释放。“立即释放”是指活性剂在给药的时候释放。因此，活性剂的释放可以在与患者接触的时候发生。或者，本文中所述的制剂可设计为用于延缓活性剂的释放，如本领域技术人员所理解的。这种持续释放和/或延时释放制剂可以通过本领域技术人员公知的递送装置的持续释放手段来制备、所述递送装置如美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、4,710,384、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566、和7,714,170中所述的那些，上述各专利的公开内容各自被全文并入本文作为参考。这些药物组合物使用例如羟丙甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可透性膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体等，可用于提供一种或多种活性化合物的缓释或持续释放。可以容易地选择本领域技术人员已知的包括本文中所述的那些在内的适合的持续释放制剂用于本发明的药物组合物。因此，活性剂的释放可以在与患者接触后经过一段时间以后发生。另外，制剂可以包括延迟释放和立即释放的组合。

在一些制剂中，整个制剂会溶解，并不需要由患者清除。在可选的实施方案中，制剂不会完全溶解。在一些实施方案中，制剂的约2到约100％可以溶解。在优选实施方案中，制剂的约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100％可以溶解。各实施方案可以包括制剂的不能溶解的芯。不能溶解的芯可以帮助患者确定活性剂是否被正确地分配，并防止固体被咀嚼。优选所述不能溶解的芯基本上由惰性的、非生物学的活性物质组成。

有利地，可以将本文中所述的制剂成形，以帮助正确的和/或有效的给药。如上所述，患者经常不能正确地施用某些非侵入性的现有技术制剂。例如，患者可能不能理解，舌下吸收不包括咀嚼和吞咽制剂，且受试者会简单地咀嚼和吞咽舌下制剂而不是允许制剂在舌下溶解和吸收。

如图1-6中所示，本文中所述的制剂可以成形为视觉上可识别的形状或形式，诸如马蹄形、回飞棒形、或配合或甚至提示在受试者牙齿后的其它形式。优选地，制剂的设计允许固体或凝胶基质容易地被插入到口中，以及还允许患者确认制剂被正确地定位在口中。优选的形式可以防止制剂容易地从其预定的吸收区域被取出，从而允许递送系统为患者提供预定的治疗的利益。

例如，图1举例说明了回飞棒形制剂100的实例。这个形状制成为被插入到舌下且该形状本身提示该药物制剂应该被放置在哪里。可以调节制剂的大小以允许插入到最小的或最大的口中。在一些实施方案中，可以为个体患者定制递送系统。

图2进一步举例说明图1的制剂100的示例性形状。整个的回飞棒形状固有地指导患者正确插入。制剂100可具有下侧的凹面部分130和上侧的凸面部分120，这有利于保持片剂在舌下的“就位”。舌下面的凹面部分130防止摩擦柔嫩组织(例如，舌系带)。切口部分125为制剂100提供不同的回飞棒形状并经过专门设计以便提供充分的翼部分126、127(例如，长度、宽度和/或高度)，用以防止制剂100由于舌的移动而移位。优选地，制剂100的形状防止或减少咀嚼或吞咽制剂100的意图。

图3和图4举例说明椭圆形的、大体上圆形的或圆形的制剂100的实例。优选地，这个制剂的形状和大小形成为能够容易地安置在舌下。制剂100的形状指导患者进行舌下非侵入性递送给药，而不是暗示摄食制剂。

图4进一步举例说明图3的制剂100的形状。在这个实例中，制剂100可以是椭圆形的片剂，包括凹入的底面(未示出)和凸起的顶面120。优选制剂100的形状为患者提供明确的识别或理解，即，制剂100是舌下用片剂而不应被吞咽。

图5举例说明图1的制剂100的剖视图的实例。制剂100可具有凹面130。凹面130提供与舌下的口腔间隙，以防止对舌(例如，舌系带)的摩擦。在实施方案中，制剂100可以采用平坦的、凸起的或凹入的顶面。在本实例中，制剂100具有凸面120，其为制剂提供支撑。

图6举例说明图3的制剂100的剖视图的实例。在本实例中，制剂100具有平坦的顶面120和平坦的底面130。

图5和6还举例说明了具有多个层的制剂的实例。优选地，各层层被构造为允许制剂实现其预定作用。例如，酸性层102提供最初的酸性层以便口适应接受活性成分并提供用于溶解固态活性成分的稳定的环境。优选地，酸性层102可以相当于或包括成分F。另外，优选活性成分层104可包括活性成分(例如，成分E)，且还可以包括其它助剂(例如，成分A和B)。其它助剂的实例包括维生素B12和/或其它添加剂(例如，精氨酸)。优选缓溶的缓冲层106控制制剂100的外部各层的化合物的吸收。缓溶的缓冲层106的溶解可以通过调节口(或其它吸收位置)中的孔以及调节口(或其它吸收位置)与膜之间的液体界面的离子强度来控制吸收。这个层可由氨基酸、盐、和缓冲剂组成。糖和糖醇层108可以包括例如以下的一种或多种：山梨醇、赤藓糖醇、甘露醇、乳糖、木糖醇、木糖、果糖、葡萄糖、和/或可以控制和增强活性组分的吸收的其它各种糖。糖和糖醇层108可以相当于成分C。优选地，pH转变层110提供pH“扫描”并可以包括上述的成分F。在从酸性pH到碱性pH扫描的情况中，pH转变层110可由碳酸氢钠或碳酸(氢)钾或具有中和酸性层102的酸的性能的其它碱性化合物组成。在一些实施方案中，制剂100的溶解会在口(或其它吸收位置)中提供柔和的碱性环境。

在图5和6中描述的制剂100是示例性的，不应看作是限制性的。优选地，对制剂的各层进行选择，使得任何层可以与任何其它层互换、更换、重新排序、和重复。各层可以为任何顺序。制剂可以包括任意数量的层，比图5和6中举例说明的那些更多、更少或相等。考虑了各层可以以多种不同方式被排除或重复，以便获得增强的吸收和/或pH和离子强度控制效果。因此，本文中所述的系统的制剂的各层可以与图5和6中所示不同的方式排序。

如上所述，制剂的各层可以设计为任何顺序。然而，各层的顺序可能与制剂的功能相关。例如，如果制剂包括对碱性敏感的活性成分，则有利的是进行pH扫描使得酸性层接近制剂的外表面，而碱性成分处于接近制剂中心的位置。这种设计由图5和6中公开的制剂举例说明。

例如，如果制剂包括对酸敏感的活性成分，则有利的是进行pH扫描使得碱性层接近制剂的外表面，而酸成分处于接近制剂中心的位置。这种设计与图5和6中公开的制剂相反。

制剂的各层可以是固体、半固体、凝胶、或液体状态的层。制剂可以包括单一状态的层(例如，所有的层都是固体层，或所有的层都是凝胶层)。物理状态可与制剂的功能有关。例如，可能期望的是制剂包括凝胶层。凝胶层可以促进制剂的溶解并从而有助于pH扫描。如本领域技术人员所理解的，这在活性成分不是在溶解的整个pH范围内保持稳定时可能是有用的。另外，凝胶层可以提供停止或减少活性成分吸收的及时的pH快速变化，从而有助于控制片剂在吸收区域的接触时间。凝胶制剂还可以增强粘着性或生物粘附，从而防止制剂被移动，并且可以为患者提供更可接受的触觉和舒适感。

递送系统的制剂包括执行上述功能的多种不同成分。因为任何给定活性剂的给药都有多种不同方法，可以制成多种变体来适应不同类型的给药。例如，某些蛋白质对碱性裂解非常敏感。在这些变体中，考虑了在溶解制剂时使用酸性pH到碱性pH的扫描。因此，制剂的外层可以包括酸性组分和“活性蛋白”。而内层可以包括更碱性的组分，其随着制剂溶解中和该酸性化合物并使蛋白质的环境变为更碱性的。

在特定的实施方案中，将碱性组分用缓溶包衣(例如，玉米蛋白)包衣并与酸性组分充分混合。这样允许将所有的成分配制为单一的片剂。

在另一个实施方案中，某些活性剂(例如，蛋白质)难以作为固体给药，但是可以作为单独的液体溶液给药。在这种实施方案中，将碱性成分用缓溶包衣包衣，然后在即将给药前与活性剂溶液、酸性组分、以及包衣的液体形式的碱性组分混合。可以将液体给药，直到碱性组分充分溶解且pH经过扫描。

在又一个实施方案中，制剂可以在需要时包括经过缓冲的pH材料，且混合物的最佳pH值是已知的。所述经过缓冲的pH材料可以是例如磷酸盐和有机酸盐，且用于为制剂的给药形式提供正确的pH和缓冲容量。经过缓冲的pH材料可以是带有蛋白质配体的离子化的元素，其在某些变体中包括使用维生素B12和/或叶绿素配体。

在其它实施方案中，可以通过将pH调节载体的酸性组分或碱性组分装入胶囊来设计所述经过编程的pH转变。如果酸性组分被装入胶囊或者以其它形式延缓溶解而碱性组分被允许迅速溶解，则实现了从碱性到酸性的经过编程的pH转变。如果碱性组分被装入胶囊或者以其它形式延缓溶解而酸性组分被允许迅速溶解，则可以实现从酸性到碱性的经过编程的pH转变。

此外，可以将各种另外的添加剂、助剂或可药用赋形剂(在本文中统称为赋形剂)并入到所述实施方案中。任选的赋形剂包括但不限于粘合剂、赋形剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、增量物质、调味剂、甜味剂、pH改性剂、缓冲剂、吸附剂、淀粉、糖、脂肪、抗氧化剂、氨基酸、蛋白质、类胡萝卜素、及其衍生物或其组合物。更具体的赋形剂包括但不限于药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。药学领域的技术人员会理解赋形剂的使用和选择，优选其没有治疗作用。

本文中所述的递送系统的高效率允许降低治疗活性剂的剂量和降低相关毒性的水平。另外，得以提高的制剂稳定性允许使用可能会缩短储存期的生物学和化学不稳定的分子(例如，蛋白质)。带有目视识别提示的本文中所述的产品和制剂，以及分层的制剂，合起来解决了目前已知的非侵入性递送系统的问题。

实施例

实施例1.0

柠檬酸西地那非制剂允许显著提高作用起效，提供与柠檬酸西地那非的市售制剂相比更快速的响应。本发明的柠檬酸西地那非/布美诺肽(bremelanotide)组合制剂已经表现出提供与所报导的常规布美诺肽或柠檬酸西地那非的临床试验相似的功效，但是产生更少的毒性和更快速的作用起效。

实施例1.1

示例性的制剂包括1.00g粉末柠檬酸西地那非(120目)、0.300g柠檬酸、0.20g酒石酸氢钾、150mg的布美诺肽(120目)、和50mg的维生素B12(120目或更细)、1.00g蔗糖(120目)、并将50mg硬脂酸加入到100mL塑料烧杯中。在干燥粉末已经彻底混合之后，将粉末混合物轻轻地压成50个片剂，使得粉末充分受压以便能够操纵而不破坏，如片剂制造领域技术人员所知道的。为这些片剂添加足以覆盖一半片剂表面的山梨醇(120目)薄层。然后将每个片剂与相等比例量的1.5g果糖(120目或更细)、750mg碳酸氢钠(120目)、和25mg硬脂酸镁的混合物压片，得到片剂的“双层”。然后将片剂的这个碱性部分用保护性包衣层包衣，使其比片剂的酸性部分花费更多时间来溶解。在片剂的碱性部分上添加玉米蛋白(3g，在100mL 95％乙醇中)的浸渍涂层。

然后将每个片剂作为舌下(舌头下)剂量给予患者，允许在1秒到3分钟的时间段内在口中溶解，舌下最小停留时间为30秒。

片剂包括：

成分A：维生素B12(50mg)，(为钴金属离子上的蛋白质配体)；

成分B：无；

成分C：布美诺肽(bremelanotide)(150mg)(与维生素B12相互作用的活性成分蛋白质)；

成分D：酒石酸氢钾(0.20g)，(与柠檬酸一起提供起始pH点)；

成分E：粉末的柠檬酸西地那非(任选的)(1.00g)和布美诺肽(bremelanotide)(150mg)；和

成分F：柠檬酸(0.300g)和碳酸氢钠(用玉米蛋白包囊)(750mg)。

加入山梨醇用于将酸性组分和碱性组分分离开。存在有玉米蛋白包衣以允许片剂的酸性一侧首先溶解，然后允许片剂的碱性一侧溶解并“扫描pH范围”。

实施例2

依那西普制剂允许大于200kD的分子的跨膜非侵入性吸收。

向干燥依那西普粉末加入以下物质：维生素B12(methylcoalmine)，其摩尔的量与依那西普的摩尔的量相等；维生素B12(adenosil colbalamine)，其摩尔的量与依那西普的摩尔的量相等；用山梨醇包衣的NaHCO₃，其量为依那西普的摩尔的量的1到10倍；PDS-01-19制剂；chlorophylin，其量为依那西普的0.25摩尔当量；L-精氨酸粉末，其量为依那西普的0.5摩尔当量；MSM，其量为依那西普的2.0摩尔当量；山梨醇，其量为依那西普的2.0摩尔当量；木糖醇，其量为依那西普的0.5摩尔当量；木糖，其量为依那西普的2.0摩尔当量；和氯化钠，其量为使得混合物在稀释时的总离子强度与正常人的离子强度大致相同。所述量取决于制剂的给药方式而变化。

然后如前述实施例所述将干燥混合物用于形成片剂。或者，可以将干燥混合物作为磨得很细的粉末直接分配到口中，用作舌下制剂、或如其它部分中所述的作为局部用皮肤吸收制剂或施用在粘膜区域上。

在依那西普的情况中，将pH调节到大约8.0引起膜转运速率的显著增加。在较低的pH值，吸收速率显著降低至少五倍。

将用于转运依那西普的制剂的多种辅助因子中的每种删除都不有助于药物的转运。实际上，在大多数试验中，观察到依那西普转运的轻微到显著的降低。

实施例3

体外试验了包括多种活性剂的某些制剂以便在动物和人类试验之前确定药物递送的效能。通常，在体外实验中，将包含活性剂或对照的制剂加入到高效液相色谱(High Powered Liquid Chromatography)17mm直径管瓶。将猪或羊的肠膜的平直段安装在管瓶的开口顶端。然后将具有7mm孔(近似)的螺旋盖拧在管瓶上，由此将膜固定在管瓶上。将管瓶倒转并浸渍在等渗溶液(例如，盐水)中。然后允许进行制剂的扩散。等渗溶液可用磁性搅拌器搅拌。使用吸液管在指定的时间间隔(例如，5、10、30、60、90、180、和600秒)取样盐水溶液。

可以使用其它膜，包括通常可用的用于食品制品的天然包装、细胞培养的人类的膜(例如，得自MatTek Corporation，Ashland，MA的膜)。对照样品是不含任何额外助剂的经过稀释的活性剂。样品可以包含维生素B12和精氨酸。可根据需要调节制剂的pH。在pH 8时发生依那西普的转运。

实施例4

在体外试验中分析以下化合物并用碳酸氢钠(固体)或柠檬酸调节溶液的pH到以下所述的数值，以产生期望的试验pH溶液。使用实施例3中所述的操作，将溶液引入到试验膜中。发现以下pH范围产生快速的跨膜扩散。在所有情况中，删除非侵入性递送制剂在相同的试验时间内不产生或产生几乎不值得注意的跨膜扩散。

表1

名称	实验制剂的最佳pH值条件
		硫酸阿托品	pH 6.5到5.0
布美诺肽(bremelanotide)	pH 6.0到8.0
		肾上腺素	pH 5.0到7.0
优保津	pH 7.4
		西地那非	pH 6.8
依诺肝素钠	pH 8.0到6.0
		特立帕肽(rDNA源)	pH 6.8
阿达木单抗	pH 7.7
		依那西普	pH 8

实施例5

还体内试验了包括多种活性剂的制剂。对大鼠(Sprague Dawley大鼠，带有颈静脉导管，购自Charles River Laboratories)舌下给予300ml体积/400g动物的制剂。所有大鼠在275-300g重量范围内。

所有剂量制剂在剂量给药当天制备。在剂量给药前，每只大鼠用氯胺酮∶甲苯噻嗪(7∶1，60mg/kg，IM)麻醉并定位(仰卧)，使得头和肩对正，以排除剂量流到气管或食管中。将嘴打开并用干燥的棉涂药器擦净嘴内部(包括舌下)。将舌抬起并将剂量分配到舌下凹穴中(所有的给药由同一名技术人员完成)。将舌送回嘴里至正常位置并将嘴关闭。

给药制剂的具体剂量显示在下表1中。在给药后10分钟或在给药后的一定时间范围内(包括30秒、1分钟、5分钟、和15分钟)通过导管或心脏穿刺取得血样。使用高效液相色谱(HPLC)计算大鼠血浆中的活性剂浓度(ng/mL)。效能计算为(ng给药的活性剂/mL血清)/(得自发表的研究的ng活性剂/mL血清)。

表2

体内结果表明，给药的制剂包含显著更小的剂量，但是产生比常规制剂高得多的每剂量血液水平(血清浓度)。因此，通过实验制剂使用更少的活性剂实现与常规给药方式相同的治疗利益。一个结果是对于生产商和患者的显著费用节省，导致提高的商业利用程度，包括由于经济原因受限的患者群体在内。

实施例6

肾上腺素制剂允许肾上腺素的跨膜非侵入性吸收，用于过敏性休克的治疗或预防。

示例性的制剂包括1.00g粉末柠檬酸西地那非(120目)、0.300g柠檬酸、0.20g酒石酸氢钾、150mg的布美诺肽(bremelanotide)(120目)、和50mg的维生素B12(120目或更细)、1.00g蔗糖(120目)、并将50mg硬脂酸加入到100mL塑料烧杯中。在干燥粉末已经彻底混合之后，将粉末混合物轻轻地压成50个片剂，使得粉末充分受压以便能够操纵而不破坏，如片剂制造领域技术人员所知道的。为这些片剂添加足以覆盖一半片剂表面的山梨醇(120目)薄层。然后将每个片剂与相等比例量的1.5g果糖(120目或更细)、750mg碳酸氢钠(120目)、和25mg硬脂酸镁的混合物压片，得到片剂的“双层”。然后将片剂的这个碱性部分用保护性包衣层包衣，使其比片剂的酸性部分花费更多时间来溶解。在片剂的碱性部分上添加玉米蛋白(3g，在100mL 95％乙醇中)的浸渍涂层。

然后将每个片剂作为舌下(舌头下)剂量给予患者，允许在1秒到3分钟的时间段内在口中溶解，舌下最小停留时间为30到90秒。

片剂包括：

成分A：维生素B12(50mg)；

成分B：氯化钠(5mg)；

成分C：精氨酸(150mg)；

成分D：酒石酸氢钾(0.20g)；

成分E：肾上腺素(150mg)；和

成分F：柠檬酸(0.300g)和碳酸氢钠(用玉米蛋白包囊)(750mg)。

加入山梨醇用于将酸性组分和碱性组分分离开。玉米蛋白包衣允许片剂的酸性一侧首先溶解，然后允许片剂的碱性一侧溶解并“扫描pH范围”。

应该理解，本发明并不限于本文中举例说明和描述的具体的构造。因此，本领域技术人员根据本文中所述的公开或从本文中所述的公开开始通过常规实验可容易地得到所有的适宜的改进都在权利要求所限定的本发明的精神实质和范围之内。

实施例7

本发明的递送系统可用于许多不同的活性成分。任选的助剂的应用可通过用于考查与各成分络合的活性剂的跨膜扩散速率的一种或多种扩散研究来确定。通过从经过扩散的溶液取样测量扩散速率或获得给定浓度(即，10％浓度)所需要的时间。这些测量可以在一定范围内的离散的pH值进行。从而可以确定用于活性剂吸收的期望pH。

在某些方法中，可以为制剂增加或从制剂减少各成分的量和浓度，并使用扩散研究进行试验，以便例如产生对于特定活性剂而言最佳的目标制剂。可以计算和调节各成分的量和稀释度，以产生具有与正常血液相似(等渗)的离子强度的制剂。

在一些实施方案中，已经证明与活性剂组合的维生素B12、精氨酸、木糖和甘露醇的混合物是尤其有效的。

尽管本文中公开了本发明的各说明性方面，应该理解，可由本领域技术人员想出许多的改进和其它实施方案。本文中所述的各方面可以进行合并、拆分、互换、和/或重新组合，以生成其它实施方案。因此，应该理解，随附的权利要求意在涵盖落入本发明精神实质和范围内的所有的这种改进和实施方案。许多变体和改进对于本领域技术人员来说是显而易见的。

Claims (25)

1.通过跨上皮膜递送活性剂的非侵入性递送系统，包括：

(a)有效量的活性剂；和

(b)用于促进活性成分的跨上皮膜吸收的至少一种载体，所述载体选自以下：

(i)金属络合载体，其通过离子相互作用与活性剂可逆地络合；和

(ii)pH调节载体，其将非侵入性递送系统的pH从第一pH调节到第二pH。

2.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统包括至少一种金属络合载体，所述金属络合载体包括以下的至少一种：可离子化的过渡金属、离子化的过渡金属、可离子化的含金属化合物、或离子化的含金属化合物。

3.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统至少包括可离子化的或离子化的盐。

4.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统至少包括氨基酸、蛋白质、糖、清洁剂、或其组合。

5.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统至少包括pH缓冲剂。

6.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统包括至少一种pH调节载体，其中所述至少一种pH调节载体包括以用于调节系统pH的相对量存在的酸性组分和碱性组分。

7.权利要求6的非侵入性递送系统，其中至少一种酸性组分是柠檬酸、醋酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、异抗坏血酸、富马酸、葡糖酸肌苷酸、乳酸、苹果酸、草酸、果胶酸、磷酸、山梨酸、丙酸、酒石酸氢钾、酒石酸氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸盐、硼砂盐、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)甲基胺、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、二甲基次胂酸、有机磺酸衍生物、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、氨基酸、或其任何组合。

8.权利要求6的非侵入性递送系统，其中至少一种碱性组分是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、酒石、有机胺、金属碳酸盐、叶绿素、去金属化的叶绿素、酒石酸二钾、有机胺、吡啶、嘧啶、哒嗪、喹唑啉、喹喔啉、喹唑啉、嘌呤、和含氮的有机碱、或其任何组合。

9.权利要求2的非侵入性递送系统，其中至少一种金属络合载体包括金属成分，所述金属成分包括以下的至少一种：钪、钛、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、镓、锗、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、银、镉、铟、锡、锑、镧、铪、钽、钨、铼、铱、铂、金、汞、铊、铅、铋、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、或镥。

10.权利要求9的非侵入性递送系统，其中所述金属是钴。

11.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统是片剂、贴剂、或洗剂的形式。

12.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统可以舌下给药、皮肤局部给药、经阴道给药、或经直肠给药。

13.权利要求1的非侵入性递送系统，为具有回飞棒形状的多层制剂，其中第一层是具有金属成分的金属络合层，且其中第二层是具有第一亚层和第二亚层的pH调节层，其中第一亚层是酸性组分，第二亚层是碱性组分。

14.权利要求1的非侵入性递送系统，其中所述系统包括既有金属络合载体又有pH调节载体的制剂。

15.权利要求14的非侵入性递送系统，另外包括氨基酸，其中所述氨基酸是精氨酸。

16.治疗哺乳动物的疾病或病况的方法，包括给予包括有效量的活性剂和至少一种金属络合载体或至少一种pH调节载体的非侵入性递送系统，其中所述至少一种金属络合载体或所述至少一种pH调节载体通过离子相互作用可逆地与活性剂络合，以便促进活性剂的跨上皮膜吸收。

17.权利要求13的方法，其中所述至少一种金属络合体载体或至少一种pH调节载体通过舌下给药、通过皮肤给药、或通过粘膜给药。

18.权利要求13的方法，其中pH调节载体使非侵入性递送系统的pH从第一pH值改变到第二pH值，以便促进活性剂的跨上皮膜吸收。

19.权利要求13的方法，其中金属络合载体包括以下的至少一种：可离子化的或离子化的过渡金属或含金属化合物。

20.权利要求13的方法，其中所述非侵入性递送系统至少包括离子化的盐、或可容易地离子化的盐，其中所述离子化的盐或可容易地离子化的盐为非侵入性系统提供与上皮膜的离子强度相似的离子强度，以便促进活性剂的跨上皮膜吸收。

21.(a)有效量的活性剂；和

(b)用于促进活性成分的跨上皮膜吸收的至少一种载体，所述载体选自以下：

(i)通过离子相互作用与活性剂可逆地络合的金属络合载体；和

(ii)将非侵入性递送系统的pH从第一pH调节到第二pH的pH调节载体；

在制备用于通过跨上皮膜吸收对患者递送活性剂的非侵入性递送系统中的用途。

22.权利要求21的用途，其中所述递送系统用于治疗需要活性剂的立即释放、持续释放或延迟释放的病况。

23.权利要求21或22的用途，其中所述递送系统用于治疗过敏性休克或糖尿病。

24.非侵入性递送系统，其包括有效量的活性剂和至少一种金属络合载体或至少一种pH调节载体，其中所述至少一种金属络合载体或所述至少一种pH调节载体通过离子相互作用可逆地与活性剂络合，以便促进活性剂的跨上皮膜吸收，所述递送系统用于治疗需要所述活性剂的立即释放、持续释放或延迟释放的病况。

25.权利要求24所述应用的非侵入性递送系统，其中所述病况选自过敏性休克和糖尿病。

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