JPH01301628A - 機能性樹脂複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｕ産業上の利用分野コ この発明は、機能性樹脂複合体に係り、特に、薬剤によ
る生体の治療や予防を行う際にこの生体に投与され、長
期間に亘って生体内に薬剤を必要量づつ徐々に放出する
徐放性を佑１えた機能性樹脂複合体に関する。

［従来の技術］ 人体等の生体に薬剤を投与する方法としては、経口投与
、注射、塗布、貼付等の種々の方法かあるが、治療や予
防等の目的か達成されるまでの間有効投与量を維持する
必要かあり、このために定期的に生体に薬剤を投与する
必要が生じ、これは薬剤を投与する側にとっても、また
、投与される側にとっても極めて煩わしく、しかも、夜
中に起き出して服用しなければならない場合か生じる等
、苦痛の伴なうことでもあり、しばしば薬剤投与の間隔
や定期性か崩れて薬効維持の点から好ましからざる結果
が生じる場合があった。加えて、薬効の程度や投与され
た薬剤が生体内で分解され、排泄されるまでの代謝時間
等についても個体差があり、必る特定の生体にとって最
適な薬剤の投与量おるいは濃度を長期間に亘って維持す
ることは至難の業であり、最悪の場合には十分に薬効が
発揮されなかったり、役！ｆｆｊ量か多くなりすぎ゛て
副作用が誘発される場合もある。

例えば、カルシウム製剤についてみると、過剰に摂取覆
ると高カルシウム面症を引起す場合かあり、また、骨の
成長を促す薬剤としてホルモン剤のカルシ］〜ニン製剤
やビタミン剤のビタミンＤ３製剤等があるが、体内に」
−分なカルシウムが存在しないとこれらホルモン剤やビ
タミン剤の投与により正常骨からカルシウムかとられて
骨軟骨石灰化障害を引起すことも知られている。

このため、生体への薬剤の投与については、分解又は副
作用による薬効の低下防止という観点から、あるいは、
副作用の防止と生体内での必要薬剤濃度の確保という観
点等から種々研究されており、このＪ、うな研究につい
ては一般にドラッグデリバリシステムの開発といわれて
いる。

そして、このようなドラッグデリバリシステム開発の例
としては、例えば、胃に負担の大きいあるいは胃酸にお
かされる胴部吸収性の薬剤をｐＨにより溶解性の変わる
ポリマーでカプセル化した腸溶解性製剤や、ポリペプチ
ド、糖、タンパク貿等の消化されて生体に吸収される消
化性高分子化合物と薬剤とを複合化し、この高分子化合
物の消化性を利用して薬剤の放出速度や放出期間をコン
［〜ロールする試み（例えば、高分子論文集第３１）巻
組２８５、３２７．３３３頁等）か報告されている。

しかしなから、曲名のポリマーてカー１セル化した腸溶
解性製剤は、これか胃部を通過して隅部に到達した際に
はこの隅部で薬剤か一度に放出されまた吸収されるもの
であり、この隅部に一定期間とどまって一定量づつ薬剤
を放出するというものではなく、また、後者の消化性高
分子化合物と薬剤の複合体を使用リ−る方法では、この
消化性高分子化合物の分解速度又は消化速度を制御しな
りれは′ならず、これは極め−Ｃ困知な問題Ｃ−あり、
この方法によって薬剤の投与（放出速度や放出１ｔｌＪ
間）をコン１〜ロールするにはいまだ十分であるとはい
えない。

［発明か解決しようとする課題］ 本発明は、かかる観点に鑑みて創案されたちので、その
目的とするところは、薬剤による人体等の生体の治療や
予防を行う際に、この生体に投与され、長期間に亘って
生体内に薬剤を必要量づつ徐々に放出する徐放性を備え
た樹脂複合体を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、生体内に投与された後、こ
の牛体内に放出される薬剤の放出速度や放出期間を容易
にコントロールし得る樹脂複合体を提供することに必る
。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明は、生体内で分解及び反応を起さない
粉体状又は微細繊維状の非消化性高分子化合物と治療及
び／又は予防に使用される薬剤とを混合し、上記高分子
化合物の融点より低く、かつ、上記薬剤の分解温度より
も低い温度でプレス成形し、所定の形状に成形した機能
性樹脂複合体である。

本発明において、生体内で分解及び反応を起さない粉体
状又は微細繊維状の非消化性高分子化合物としては、例
えば成上埋設、骨上埋設、包帯、歯カバー等の手段で生
体内に投与した際に少なくともその投与期間内に生体が
拒絶反応を起してアレルギー症状を早するようなことか
なく、この牛体内で分解されあるいは反応を起り−こと
かなくて非消化性であり、一般に医療用高分子側斜とし
て認司されているような高分子化合物であって粉体状あ
るいは微細繊維状に加工でき、比較的成形・１４に優れ
でいるものかよい。このような非消化性高分子化合物と
しては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリエステ
ル、ポリアミド、シリコーン系樹脂、ポリテトラフルオ
ロエチレン等を挙げることかでき、より好ましくはポリ
テトラフルオロエチレン又はポリ」ニチレンて゛ある。

これらの高分子化合物は、そのいずれかを単独で使用で
きるほが、必要により２種以上を混合して使用すること
もできる。このような非消化性高分子化合物の大きさに
ついては、それが粉体状である場合、通常５，０００μ
ｍ以下、好ましくは１０〜２，０００μｍの大きさがよ
く、また、それが微細繊維状−〇　− て市る場合、通常５００μｍ以下、好ましくはＯ１′１
〜′１００μｍの大きざかよい。非消化性高分子化合物
の大きさがこの範囲から外れると、成形性、桑物徐敢性
、蘭物含石景の減少等の問題が生じる。

また、」−記非消化性高分子化合物と共に使用される薬
剤としては、それが粉末状、顆粒状等の比較的粒径の小
ざい固体状に製剤することができ、また、この薬剤の支
持′４Ａとなる非消化性高分子化合物と混合し、この薬
剤の分解温度より低い温度でこの混合物をプレス成形す
ることかできればよく、使用する非消化性高分子化合物
を選択することにより米水的には薬剤の分解温度を問題
にする必要はないが、好ましくは容易にプレス成形し得
る程度（こ比較的熱的に安定な薬剤でおるのがよく、よ
り好ましくは長期に口って投与か必要な薬剤、例えば、
生体必須金属の塩、錯体及び酸化物から選択された１種
又は２種以上の金属化合物や、抗生物質、ホルモン剤、
ビタミン剤、殺菌剤等である。薬剤として金属化合物を
形成する生体必須金属としては、具体的にはＮａ、　Ｋ
　、　Ｃａ、　Ｎｇ、Ｆｅ、　Ｃｏ、Ｃｒ、　Ｓｅ、　
ｃｕ、　Ｉ’ｔｒｌ、ＨＯ及び１１等から選択された１
種又は２種以上の混合物を挙げることかでき、また、抗
生物質としては、例えばアモキシシリン、セファレキシ
ン、アンピシリン等を挙げることができ、ざらに、ホル
モン剤としては、例えばカルシ１〜二ン、デ゛キ」太メ
タソパン、ニス１〜リオール、ベタメタシン等を挙げる
ことができる。これらの薬剤は、その１種のみを使用で
きるほが、治療や予防に必要な２種以」二を混合して使
用することもできる。

本発明を適用する上で特に好ましい薬剤としては、例え
ば、ヒト［」キシアバタイ１〜、乳酸カルシウム等のカ
ルシウム製剤、炭酸リチウム、］バラミシン鉄剤等を挙
げることかできる。

そして、これらの薬剤については、その有効成分が単独
で粉末状、顆粒状等の比較的粒径の小さい固体状に製剤
することかできるもので市れば、その有効成分を単独で
非消化性高分子化合物に配合して成形してもよく、また
、例えば液体状でそのままでは非消化性高分子化合物に
配合することか勤しいような場合には、例えば炭酸カル
シウム等の担持体に吸着させ担持させて非消化性高分子
化合物に配合し成形してもよい。さらに、これらの有効
成分に例えばデンプン等の賦形剤を添加して予め所定の
粒径の粉末製剤や顆粒製剤等に製剤し−Ｃから非消化性
高分子化合物に配合して成形しでもよく、この方法で薬
剤有効成分の放出速度を］ントロールすることもできる
。

また、この薬剤の使用量については、使用する非消化性
高分子化合物の種類、薬剤の種類、求められる薬剤の放
出速度や放出期間等の種々の条件で異なるが、通常９５
重最％以下、好ましくは１〜８０重１％でおり、９５重
量％より多くなるとその成形性か低下して所望の形状に
成形し得なくなる。さらに、この薬剤の粒径については
、通常１、ＯＯＯｐｍ以下、好ましくは１〜５００μｍ
かよく、この範囲から外れると、成形性ヤ賦形性に問題
か生じるほが、徐放という観点からも好ましくない。

−ｈ記非消化性高分子化合物と薬剤とを混合し、所定の
形状に成形して樹脂複合体を形成するに際しては、少な
くとも上記非消化性高分子化合物の融点より低く、かっ
、上記薬剤の分解温度よりも低い温度でプレス成形する
必要がある。このプレス成形の際の温度が非消化性高分
子化合物の融点以上になると、成形された樹脂複合体に
おいて薬剤の表面か完全に非消化性高分子化合物で被覆
されてしまい、生体に適用してもこの樹脂複合体から必
要な薬剤か放出されず、初期の目的を達成し得ないこと
になる。また、このプレス成形の際の温度が薬剤の分解
温度以上になると、成形時に薬剤か分解し、薬剤の薬効
か失われてしまう。

このプレス成形の際の温度条件、ゾレス圧等の具体的な
成形条件についでは、使用する非消化性高分子化合物の
種類、薬剤の種類、求められる薬剤の放出速度や放出期
間等の種々の条件で異なるが、温度条件については、例
えば薬剤が生体必須金属の塩、銘体必るいは酸化物のよ
うに比較的安定で、成形時の温度条件か専ら非消化性高
分子化合物の種類によって決まる場合、好ましくはプレ
ス成形時の斤ノＪ’Ｆにａ３けるこの非消化性高分子化
合物のカラス転移湿度から融点までの範囲の温度かよく
、また、プレス圧及び温度については、成形された複合
体について所定の機械物性か得られればよく、特に制限
されるものではないが、好ましくは１０〜１，０００Ｋ
ｇ／ｃ屏・Ｇの範囲の圧力で、５０〜２００°Ｃの範囲
の温度かよい。

そして、上記プレス成形で成形される樹脂複合体の形状
については、それか生体に適用し得る形状で必れば如何
なる形状であってもよく、例えば、矩形板状、円板状、
球状、円筒状、シー１〜状、棒状、リング状、ヂコーブ
状等、適宜の形状を挙げることかできる。

このようにして形成された樹脂複合体を生体に適用する
際の使用形態についても、生体かこの樹脂複合体から薬
剤を吸収し得る形態であれば特に制限されるものではな
いが、好ましくは薬剤投与の標的箇所の近傍に埋め込む
が、生活維持上支障のない箇所に埋め込むが、あるいは
、抱持する等の方法で適用するのかよい。具体例につい
て説明覆ると、虫歯予防のＮａＦ　、　ＫＦ、ＣａＦ等
を含有する樹脂複合体の場合には、これを人の歯形（Ｊ
合わせて成形し、歯表面あるいは歯茎表面にそのカバー
として取付け、唾液を利用して有効成分のＮａＦ、ＫＦ
、　Ｃａｒ等を溶出させたり、また、ビド［］キシアパ
タイト等のカルシウム成分を含有する樹脂複合体の場合
には、脅折時の骨の周囲を囲み得るように成形し、骨折
箇所に対するカルシウム成分の補給と補強機能を同時に
発揮させるようにすることもできる。

［作　用］ 本発明の樹脂複合体は、粉体状又は微細繊紺状の非消化
性高分子化合物と薬剤とをン昆合し、上記高分子化合物
の融点より低く、かつ、上記薬剤の分解温度よりも低い
温度でプレス成形して所定の形状に成形したものである
から、この樹脂複合体にはその表面からその中に封じ込
められた薬剤に達するまでの微細な空隙か形成され、こ
れを生体に投与、例えば埋め込んだ際には生体の体液か
この樹脂複合体中に浸透して薬剤を溶出させ、あるいは
、この樹脂複合体の空隙内に生体組織か入り込んで薬剤
を吸収し、これによって長期間所定の放出速度で薬剤を
生体に供給し得るものと考えられる。

また、本発明の樹脂複合体によれば、使用する非消化性
高分子化合物の種類や形状さらにはその大きさ、薬剤の
剤形やその大きざ並びに使用量、プレス成形の際の温度
や圧力等の条件等を変えることにより、この樹脂複合体
に形成される薬剤に堆くポアサイズをコン１〜ロールす
ることができ、これによって生体内に投与された後、こ
の生体内に放出される薬剤の放出速度や放出期間をコン
トロールすることができるものと考えられる。

［実施例１ 以下、実施例及び比較例に基いて、本発明を具体的に説
明する。

実施例１ カラス転移温度１９°Ｃ及び融点３２７°Ｃで平均粒径
５００μｍの顆粒状ポリテトラノルオロエチレン（三井
デ］ボンフロロケミカル蛛製商品名：テノロン６Ｊ）１
０ｑと平均粒径２．５μｍのじドロキシアパタイト（三
４１東圧化学■製商品名：　ＨＣＡ−１００Ｘ）　１０
９とをよく）昆合し、２００　’Ｃ１３００ＫＦＩ／ｃ
屏・Ｇの条件でプレス成形し、５ｍｍφ×２ｍｍのタブ
レット（８１ｍｇ／個）を成形した。

得られたタブレフ１ル１個を１００ｄカラス容器に入れ
、このカラス容器に２５°Ｃて１日当り５０威の生理食
塩水を連続的に流してタブレッ１へと接触させ、このタ
ブレットから溶出する１日当りのカルシウムイオンと燐
酸イオンとをそれぞれ経口的に測定した。結果は第１Ｈ
目がカルシウムイオン０．８ｐｐｍ及び燐酸イオン１．
３ｆ）Ｉ）ｍであり、第５Ｈ目がカルシウムイオン１．
２１）ｒｉｍ及び゛燐酸イオン１．６ｐｐｍであり、ま
た、第１５日日がカルシウムイオン１．１１）ｌ）ｍ及
び燐酸イオン１．６ｐｐｍであった。

試験例１ 上記実施例１と同様にして５ｍｍφＸ１．５ｍｍの大き
さのタブレットをプレス成形し、２群うッ１〜の皮下に
それぞれ埋設し、埋設後筒２迦目及び第４週日にそれぞ
れタブレットを取出し、周辺組織の変化を病理組織学的
に検ｉリシた。結果は、タブレツ１へ埋設周）２２組織
の異物反応か極めて軽微であり、極めて安定していた。

実施例２ ヒト［］キシアバタイ１〜に代えて平均粒径５００μｍ
の炭酸マグネシウム（和光紬薬工業■製：試薬特級）を
使用した以外は上記実施例］と同様にタブレッ１〜（８
６ｍｇ／個）を成形し、実施例１と同様に溶出試験を行
い、このタフレットから溶出する１日当りのマグネシウ
ムイオンを経口的に測定した。結果は第１Ｈ目が６ｐｐ
ｍ、第５Ｈ目が７ｐｐｍ及び゛第１５日日が７ＤＩ）ｍ
であった。

実施例３ ノコラス転移温度１２５°Ｃ及び融点］３７°Ｃで平均
粒径２．ＯＯＯＩＪｍの球状ポリエチレン（三井石油化
学（体製商品名：ハイビツクス〉１０９と上記実施例２
で使用したと同じ炭酸マグネシウム１０９とを二一夕゛
−を使用して１６０’Ｃて゛よく）捏練し、次いでこの
混合物を１２０’Ｃ１３００Ｋｇ／ｃ肩・Ｇの条件てプ
レス成形し、５ｍｍφ×２ｍｍのタブレツ１〜（９’Ｉ
　ｍＦＪ／（１１＾１〉を成形した。

得られたタブレットを使用し、上記実施例］と同様にし
て溶出試験を行い、このタブレツ１〜から溶出する１日
当りのマグネシウムイオンを経ヒｌ的に測定した。結果
は第１Ｈ目か０．７１）ｒ）ｍ、第５Ｈ目が１，２ｆ）
ｌ）ｍ及び第１５１目が’１．”Ｉｆ）Ｉ）ｍであった
。

実施例４ 実施例１で使用したと同じポリテトラフルオロエチレン
１０９とテストステロン（和光紬薬工業■製：生化学用
）１００ｍｙとをニーグーを使用して５０°Ｃに加熱し
なから団塊化するまで混練し、得られた団塊化物を′ｌ
　００°Ｃ１２００に＄／ｃＡ　・Ｇの条件でプレス成
形し、５ｓφＸ５ｍｍのタブレツ１〜（２１０ｍｇ／個
）を成形した。

得られたタブレット１個を上記実施例１と同様にして０
．ＩＮ−燐酸緩衝液により溶出試験を行った。

このタブレットから）客用する１日当りのテストステロ
ンの量をＵＶスペク１ヘル分析により経口的に測定した
。結果は第１Ｈ目が２６１）Ｉ）…、第５Ｈ目か２ｓｐ
ｐｍ、第１０日日か２６ｐｐｍて′あった。

実施例５ 上記実施例４で使用したと同じテストステ［１ン１００
ｍ！ＩＦをエチルアルコール１０ｇ中に溶解し、これに
平均粒径５００μｍの炭酸カルシウム（和光紬薬Ｔ業（
Ｉ木製：試薬特級）］０９を加えてよく混合し、次いて
エチルアルコールを揮発させて炭酸カルシウムにテスト
ステロンを吸着させた。

このようにして調製したテスｉ〜ステロン吸着炭酸カル
シウム７ｇと上記実施例１で使用したと同じポリテトラ
フルオロエチレン１（ｌとを使用し、上記実施例４と同
様に、混練しプレス成形してタブレット（１８０ｍｇ／
個）を成形し、炭酸カルシウムとデス１〜ステロンにつ
いてその溶出試験を行った。結果は第１Ｈ目にあける炭
酸カルシウム濃度が１４１）Ｉ’ｍでテストステロンｒ
ＦＡ　ｆｉｔか２１ｆ）Ｉ）…であり、第５Ｈ目にあ（
ブる炭酸カルシウム濃度か１５　ＤＤｍでテストステロ
ン濃度か２３　ｒｌｌ）ｍてあり、第１０日日における
炭酸カルシウム濃度か１４ｉ１１１）ｍでテストステロ
ン濃度が２０１）Ｉ）ｍであった。

［発明の効果］ 本発明によれば、樹脂複合体中に含まれている薬剤が生
体内に投与された際に生体中に徐々に放出されるので、
生体に対する薬剤投与の手段として極めて有用である。

特許出願人　　　新日鐵化学株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）生体内で分解及び反応を起さない粉体状又は微細
   繊維状の非消化性高分子化合物と治療及び／又は予防に
   使用される薬剤とを混合し、上記高分子化合物の融点よ
   り低く、かつ、上記薬剤の分解温度よりも低い温度でプ
   レス成形し、所定の形状に成形したことを特徴とする機
   能性樹脂複合体。
2. （２）プレス成形時の成形温度が使用する非消化性高分
   子化合物のガラス転移点から融点までの間の温度である
   請求項１記載の機能性樹脂複合体。
3. （３）薬剤が、生体必須金属の塩、錯体及び酸化物から
   選択された１種又は２種以上の金属化合物である請求項
   １又は２記載の機能性樹脂複合体。