CN102413810B - δ-生育酚-碳水化合物作为脱色剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于皮肤应用的化妆品组合物或药物组合物，其目标在于皮肤的脱色。

Description

δ-生育酚-碳水化合物作为脱色剂的用途
技术领域
本发明涉及包含δ-生育酚-碳水化合物的化妆品制剂和皮肤病学制剂，所述制剂用于以局部方式(例如美人痣或雀斑)或以更普通的方式(如用于皮肤的大片区域)治疗与色素沉着过度相关的皮肤的化妆或皮肤病学变化。所述色素沉着过度可以是天生的或由环境诱发的。
背景技术
黑色素细胞(其为星状细胞)对皮肤色素沉着负责，并可见于表皮的最深层，即基底层。黑色素细胞的主要功能是确保黑色素形成，通过该过程黑色素在称为黑色素体的特定细胞器内得以合成。然后，包含黑色素的黑色素体经由黑色素细胞的树突(dendrite)被传输并散布至附近的角化细胞。这种与角化细胞的接触导致了皮肤色素沉着(一种保护皮肤免于紫外线的致突变效应的机理)。几种生理刺激可负责黑色素的合成。
黑色素合成的天然或常规的生理刺激为太阳，其导致黑色素细胞数量的增加、黑色素的新合成(neosynthesis)和黑色素细胞的形态变化，从而将其树突性(dendricity)的增加与黑色素体向角化细胞传递的增加相结合。
在分子水平上，黑色素形成由一系列前体为酪氨酸的酶反应组成。在暴露于太阳的情况中，该暴露引起α-黑色素细胞-刺激素(α-MSH)的合成和分泌。α-MSH增加环AMP的黑色素细胞内(intra-melanocyte)浓度，从而活化转录因子，小眼相关的转录因子(microphthalmia-associatedtranscriptionfactor)”(Mitf)，其进而促进三种酶的基因编码的转录活性，所述三种酶主要参与黑色素形成的过程：酪氨酸酶和酪氨酸酶相关的蛋白质1和2(TRP-1和TRP-2)。
当刺激不是太阳时，酪氨酸酶和TRP-1和TRP-2也具有活性并负责色素沉着。
酪氨酸酶催化酪氨酸向多巴醌的转化。从该角度而言，两种合成途径是可能的：真黑色素形成(eumelanogenesis)和类黑色素形成(pheomelanogenesis)。通过使用TRP-1和TRP-2的连续氧化反应系列将多巴醌转化为真黑色素。真黑色素对应于具有低硫含量的黑色和棕色色素，并确保光防护器(photoprotector)能力。在类黑色素形成中，具有高硫含量的分子被引入多巴醌以生成存在于红发主体的皮肤中的橙黄色的类黑色素。
可以通过中断使用酪氨酸酶和/或TRP-1和/或TRP-2的酶氧化反应来抑制黑色素形成。也可以通过中断多巴醌聚合来抑制黑色素形成。
因此，黑色素形成的中断可具有几种原因。已知某些外源分子负调节黑色素形成。对苯二酚通过将其本身以酪氨酸酶底物的形式存在以转变其活性来抑制黑色素的合成。包含对苯二酚的熊果苷以相同的方式作用。曲酸降低酪氨酸酶的活性，也通过防止由氧化导致的黑色素的着色而作为有力的还原剂。维生素A减少TRP-2酪氨酸酶的表达。
特别地，生育酚族包括文献中已知的脱色剂。发现α-生育酚或维生素E通常与其他化合物(如β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚)一起天然存在于许多植物中。包含这些生育酚的化妆用脱色组合物已在市场上存在。
然而，经显示，在温和的氧化条件下，这些抗氧化剂在皮肤上的直接应用导致促炎作用，所述促炎作用为在通常使用浓度下机能亢进的结果。因此，这些生育酚的几种结构的改变有可能限制副作用，使得它们能用于治疗或预防其他皮肤疾病或问题。
因此，WO98/51679描述了在化妆品组合物或药物组合物中的生育酚酯。该国际申请公开了这些生育酚酯具有抗自由基和抗炎活性，支持角化细胞的分化，改进皮肤的水合作用和皮肤的平滑性，并具有抗皱或脱色活性。
更好地，EP1,062,223描述了用于化妆或皮肤病学，更特别地用于治疗皮肤病(特应性皮炎、痤疮、牛皮癣)的活性化合物的前体。该发明的主题涉及葡糖脑苷脂酶的使用，所述葡糖脑苷脂酶是存在于所有细胞中的溶酶体酶，并因此天然存在于皮肤中。葡糖脑苷脂酶水解活性化合物的前体，因此释放生物活性物质。以此方式减少甚至消除副作用。EP1,062,223因此公开了δ-生育酚的碳水化合物前体的用途。EP1,062,223更特别地公开了δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷的物理化学和生物特性。通过δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷的葡糖脑苷脂酶的酶水解以相比于参照衍生物(4-甲基伞形基吡喃葡萄糖苷)更低的动力学缓慢释放δ-生育酚。该缓慢释放避免了活性物质δ-生育酚的过度浓缩，并因此避免了在应用产品的过程中的炎症作用。因此，活性物质的缓慢释放确保了其在皮肤介质中更好的生物利用度，并因此确保了更有效的保护。
葡萄糖缀合物(glucoconjugates)相比于游离活性物质的极低的活性特别公开于EP1,062,223中：特别地，相比于δ-生育酚，δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷具有弱抗氧化能力。因此，和根据上述机理知识，δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷的脱色活性与δ-生育酚的脱色活性相比，应该与其相等或更低。
然而迄今为止，已经令人惊讶地发现，δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷以相反的方式具有远高于δ-生育酚的脱色活性，其脱色活性在应用于皮表的过程中释放(见实施例1)。该作用不能通过δ-生育酚的单独释放解释，并且是完全预料不到的。
发明内容
因此本发明的目的涉及通式I的δ-生育酚-碳水化合物：
作为化妆用脱色剂的用途。
δ-生育酚-碳水化合物由两个相互结合的片段组成。一个片段是碳水化合物，另一个片段是δ-生育酚。术语单糖、糖类、碳水化合物和糖在本发明中是等同的。
如果α糖苷键或β糖苷键在碳水化合物的异头碳(anomericcarbon)上，则碳水化合物可以通过α糖苷键或β糖苷键结合至δ-生育酚。如果简单的醚键在碳水化合物的非-异头碳的氧上形成，则碳水化合物也可以通过简单的醚键结合至δ-生育酚。
有利地，通式I的碳水化合物选自单糖。
更有利地，通式I的碳水化合物选自D系列单糖。
还更有利地，通式I的碳水化合物选自C3-C6的D系列单糖，如甘油醛、赤藓糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、芦荟、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖和果糖及其衍生物，如它们的环状形式(当存在时)，例如吡喃糖(pyrannose)或呋喃糖。本发明中优选的单糖为D-吡喃葡萄糖(D-glucopyrannose)。
根据本发明使用的δ-生育酚-碳水化合物为通过以下通式II定义的δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷：
在本发明中，δ-生育酚-碳水化合物用作化妆用脱色剂。δ-生育酚-碳水化合物的脱色功能可以通过由其作用方式导致的任何另外的生理作用所补充。
根据本发明的活性物质的前体或共轭化合物可以通过生物化学方法或通过有机合成获得。根据有机合成方法，将该活性物质与预先四酰基化并通过亚胺酸酯(imidate)在1位(差向异构碳，也称为异头碳)活化的碳水化合物偶联。然后，乙酰基被甲醇盐离子水解。可以使用本领域技术人员熟知的其他合成技术以合成这些分子或例如在另一个碳位(2、3、4、5或6)上具有醚官能团的类似分子。
本发明的另一目的涉及一种化妆用脱色组合物，其包含作为活性成分的皮肤化妆品可接受的载体和有效量的通式I，优选通式II的δ-生育酚-碳水化合物。
“载体”指能够制造、保存或施用药物组合物的任何佐剂或赋形剂。选自例如通常用于药物制剂中的赋形剂的任何从皮肤化妆品的角度而言可接受的载体可以用于根据本发明的组合物。有利地，本发明的化合物包含以组合物的总重量计0.01重量％至5重量％的通式I的δ-生育酚-碳水化合物，优选0.03重量％至2.5重量％的通式I的δ-生育酚-碳水化合物，更优选0.05重量％至1重量％之间的通式I的δ-生育酚-碳水化合物。
优选地，本发明的化合物包含以组合物的总重量计0.01重量％至5重量％的通式II的δ-生育酚-碳水化合物，优选0.03重量％至2.5重量％的通式II的δ-生育酚-碳水化合物，更优选0.05重量％至1重量％之间的通式II的δ-生育酚-碳水化合物。
本发明的化合物可以水包油(O/W)乳状液或油包水(W/O)乳状液的形式提供。其还可以球剂(如脂质体、纳米胶囊或纳米球)的形式提供。
可用于本发明的油相为：
-固体油相或稠油相，如蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、石油蜡(或微晶蜡)、石蜡；和其混合物；
-动物源和/或植物源的油；和其混合物；
-具有8个以上碳原子的线性或分支的、饱和或不饱和的合成源的烃油，如氢化的聚异丁烯(Parleam油)、石蜡油(或凡士林或矿物油)、异链烷烃、苧烯、角鲨烯、聚异丁烯或异辛烷；和其混合物；
-由更高级的脂肪酸组成的油，所述脂肪酸特别为C10-C22脂肪酸，如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或异硬脂酸；
-由更高级的脂肪醇组成的油，所述脂肪醇特别为C10-C22脂肪醇，如油醇、亚油醇或亚麻醇、异硬脂醇或辛基十二醇；和其混合物；
-由通式RCOOR’的线性或分支的、饱和或不饱和的酯组成的油，其中R代表包含7至19个碳原子的更高级的脂肪酸的剩余部分，且R’代表包含3至20个碳原子的烃链，所述酯特别为C12-C36酯，如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、己二酸二异丙酯、异壬酸异壬酯、2-乙基-己基棕榈酸酯、2-己基-癸基月桂酸酯、2-辛基癸基棕榈酸酯、2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯或2-辛基十二烷基乳酸酯、二(2-乙基-己基)琥珀酸酯、苹果酸二异硬脂酯、异硬脂醇羟基硬脂酸酯、羟基硬脂酸乙基己酯、鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、异硬脂醇异硬脂酸酯；及其混合物；
-由C1-C30羧酸单甘油酯、C1-C30羧酸甘油二酯、C1-C30羧酸甘油三酯(如辛酸单甘油酯、辛酸甘油二酯或辛酸甘油三酯和癸酸单甘油酯、癸酸甘油二酯或癸酸甘油三酯、棕榈酸单甘油酯、棕榈酸甘油二脂和棕榈酸甘油三酯、亚油酸单甘油酯、亚油酸甘油二酯和亚油酸甘油三酯、硬脂酸单甘油酯、硬脂酸甘油二脂和硬脂酸甘油三酯、异硬脂酸单甘油酯、异硬脂酸甘油二酯和异硬脂酸甘油三酯、山嵛酸单甘油酯、山嵛酸甘油二酯和山嵛酸甘油三酯、油酸单甘油酯、油酸甘油二酯和油酸甘油三酯、肉豆蔻酸单甘油酯、肉豆蔻酸甘油二酯和肉豆蔻酸甘油三酯、亚麻酸单甘油酯、亚麻酸甘油二酯和亚麻酸甘油三酯；和其混合物)组成的油；
-非挥发性硅酸化油(siliconatedoils)，如非挥发性聚二甲基硅氧烷(PDMS)；改性聚硅氧烷；胺化的聚硅氧烷或具有羟基的聚硅氧烷或氟化的聚硅氧烷；聚二甲基硅氧烷；聚三甲基硅氧烷；和其混合物。优选地，可以用于本发明的上下文中的聚二甲基硅氧烷可以商标名(GeneralElectricCompany)、DOWCORNING(DowCorningCorporation，DC200)、DOWCORNING得到，或本领域技术人员已知的任何其他油相。
该组合物还可以包含用于调节皮肤的试剂。
用于调节皮肤的试剂包括但不限于阴离子型、阳离子型或非离子型乳化剂，如月桂基硫酸钠、二辛基磺化琥珀酸钠、硬脂酸钠、山梨糖醇酐酯、羟乙基脂肪酸、羟乙基脂肪醇、十三烷醇聚醚-9和PEG-5己酸乙酯，和本领域技术人员已知的任何乳化剂和调节剂；和其混合物。
对于具有醇-水性或醇基的本发明的组合物，任何单醇的使用是合适的。
所述组合物还可以包含在室温(25℃)下与水可混溶的多元醇，所述多元醇尤其是选自特别地具有2至20个碳原子，优选具有2至10个碳原子，且优选具有2至6个碳原子的多元醇，如甘油、二醇衍生物(如丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、二丙二醇、二乙二醇)、乙二醇醚(如丙二醇烷基(C1-C4)醚、二丙二醇烷基(C1-C4)醚或三丙二醇烷基(C1-C4)醚、乙二醇烷基(C1-C4)醚、二乙二醇烷基(C1-C4)醚或三乙二醇烷基(C1-C4)醚)；和其混合物。
所述组合物还可以包含抗氧化剂，所述抗氧化剂选自氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物、咪唑和其衍生物、肽(如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)和其衍生物、类胡萝卜素、胡萝卜素和其衍生物，绿原酸和其衍生物、硫辛酸和其衍生物(例如二氢硫辛酸)、硫醇(例如硫氧还原白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油基、胆甾烯基和甘油酯、硫金代葡萄糖、丙基硫氧嘧啶和其衍生物)、低耐受剂量(即皮摩尔/千克)的砜亚胺化合物(例如丁硫氨酸-砜亚胺、高半胱氨酸和其衍生物)，以及螯合剂(羟基化脂肪酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白、柠檬酸、乳酸、马来酸、EDTA、EDTA二钠盐、EGTA和其衍生物)、不饱和脂肪酸和其衍生物、叶酸和其衍生物、泛醌和泛醌醇和其衍生物、维生素C和其衍生物(例如棕榈酸抗坏血酸酯)、维生素A和其衍生物、芸香亭酸、肌肽、尿酸、甘露糖和其衍生物、锌和其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)、硒和其衍生物(例如硒代蛋氨酸)、芪和其衍生物(例如氧化芪)、超氧化物歧化酶和其衍生物，以及本领域技术人熟知的其他抗氧化剂；和其混合物。
所述组合物还可以包含抗菌剂，如选自可包含一个或多个芳族取代基的醇的防腐剂或抗真菌剂，例如苯氧乙醇(如2-苯氧乙醇)、1-苯氧基-2-丙醇、苄基醇、2-羟基联苯、对羟基苯甲酸酯(parabens)(优选甲基对羟基苯甲酸酯、乙基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、丁基对羟基苯甲酸酯、异丁基对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸异丁酯钠、羟基苯甲酸丁酯钠或对羟基苯甲酸异丁酯钠)、咪唑烷基脲、二偶氮烷基脲、羟甲基甘氨酸钠、含卤衍生物(如碘丙炔基丁基氨基甲酸酯、2-溴-2-硝基丙-1，3-二醇、2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚(三氯生)、3，4，4’-三氯碳酰苯胺(三氯卡班)、三氯丁醇、2，4-二氯苄醇、N-(4-氯苯基-N’-(3，4-二氯苯基)脲、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、氯二甲苯酚、酮康唑、奥昔康唑、布康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、咪康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、特康唑、包含一个或多个阳离子氮的活性物质(如十六烷基三甲基氯化铵、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、二异丁烯乙氧基乙基-二甲基苄基氯化铵、二异丁烯-苯氧基-乙氧基乙基-二甲基苄基氯化铵、氯化物、溴化物、N-烷基-N，N-二甲基-苄基-糖精铵、三甲基氯化铵、乙酸氯羟化铝钠、三(十六烷基)甲基氯化铵、二氨基烷基酰胺)、有机酸和其盐(如柠檬酸)、不饱和抗菌剂(如法呢醇)、特比萘芬或萘替芬、杂环芳香剂(如联苯苄唑、氯康唑、异康唑)，或本领域技术人员已知的任何其他抗菌抗真菌剂；和其混合物。
所述组合物还可以包含增稠剂或改变流变性的试剂，例如，疏水改性的乙氧基化非离子型尿烷、聚羧酸增稠剂，如丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、卡波姆、丙烯酸酯共聚物和交联C10-C30烷基丙烯酸酯；和其混合物。
所述组合物还可以包含酸和碱以调节上述组合物的pH范围。所述碱可以为无机的(苏打、碳酸钾、氨)或有机的(如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨甲基丙二醇、N-甲基-葡糖胺、如精氨酸和赖氨酸的碱性氨基酸)；和其混合物。
所述组合物还可以包含一种或多种另外的成分，如pH缓冲液、维生素、香料和本领域技术人员已知的任何其他可用的化合物。
本发明的化妆品组合物可以例如以香膏剂(pomade)、喷雾、洗液、凝胶、泡沫、分散体、浆液(serum)、面膜、身体乳或霜的形式调节。
为了加强通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物的脱色活性，其可以与至少一种其他脱色剂组合。在脱色组合物中与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂选自羟基化二苯基甲烷衍生物，特别是4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯、类视色素，特别是视黄醛、4-丁基-间苯二酚(其以商标名出售)、曲酸、亚油酸和富含甘油三酸酯形式的亚油酸的油，特别是月见草油，或其混合物。
有利地，在脱色组合物中与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂是4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯。因此，本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01％至10％，优选0.1％至5％的4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯。
有利地，在脱色组合物中与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂是视黄醛。因此，本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.001％至5％，并优选0.01％至1％的视黄醛。
有利地，在脱色组合物中与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂是亚油酸。因此，本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01％至5％，优选0.1％至5％的亚油酸。
有利地，在脱色组合物中与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂是富含甘油三酸酯形式的亚油酸的植物油。因此，本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01％至5％，优选0.1％至5％的富含甘油三酸酯形式的亚油酸的植物油。富含甘油三酸酯形式的亚油酸的植物油的一个例子是月见草油。
有利地，在脱色组合物中与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂是月见草油。因此，本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01％至5％，并优选0.1％至5％的月见草油。
有利地，在脱色组合物中与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂是4-丁基-间苯二酚。因此，本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01％至5％，优选0.1％至1％的4-丁基-间苯二酚。
有利地，与通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物组合的脱色剂是曲酸。因此，本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01％至10％，优选0.1％至5％的曲酸。
有利地，本发明的脱色化合物包含作为脱色活性成分的通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物、4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯、视黄醛和富含甘油三酸酯形式的亚油酸的植物油的混合物。特别地，在该混合物中使用的富含甘油三酸酯形式的亚油酸的植物油是月见草油。
有利地，本发明的脱色化合物包含作为脱色活性成分的通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物、4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯、视黄醛和月见草油的混合物。
有利地，另一本发明的脱色化合物包含作为脱色活性成分的通式I或II的δ-生育酚-碳水化合物、4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯、视黄醛和亚油酸的混合物。
具体实施方式
本发明将以非限定的方式通过以下实施例进行说明。
实施例1
δ-生育酚-吡喃葡萄糖苷、δ-生育酚和α-生育酚的脱色性质的比较。
在补充胎牛血清(FCS)的DMEM(达尔伯克氏改良伊格尔培养基)中在96孔板中接种B16-F10细胞并在37℃，5％CO2下培养24小时。由α-MSH(0.1μM)刺激黑色素形成3或5天。每个活性物质浓度测试三次。然后通过读取在405纳米处的吸光度分析溶解于裂解缓冲液中的总黑色素和细胞内黑色素。根据方案“SRD/TO/154/012”在裂解物中分析总蛋白质，结果以毫克黑色素/毫克蛋白质表示。如下计算活性的百分比：
％抑制＝[(NMC-NMT)/NMC]×100
NMC为对照物的归一化平均值
NMT为处理物的归一化平均值
表1：细胞内黑色素的％抑制的测量
实施例2：组合物的例子
表2：根据本发明的凝霜配方
*QSP：“足够”
实施例3：组合物的例子
表3：包含脱色活性成分的混合物的脱色组合物
*QSP：“足够”

Claims (3)

1.一种脱色化妆品组合物，其特征在于其在皮肤化妆品可接受的载体中包含0.03重量％至2.5重量％的通式II的δ-生育酚-碳水化合物：
所述百分比以前述组合物的总重量计，所述组合物还包含视黄醛和4-(1-苯乙基)-1,3-二羟基苯。
2.根据权利要求1所述的脱色化妆品组合物，其特征在于其包含作为活性脱色成分的4-(1-苯乙基)-1,3-二羟基苯、所述通式II的δ-生育酚-碳水化合物、视黄醛和月见草油的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的脱色化妆品组合物，其包含0.05重量％至1重量％的所述通式II的δ-生育酚-碳水化合物。
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