CN102399161A

CN102399161A - 一种氯霉素的制备方法

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Publication number: CN102399161A
Application number: CN2011104320306A
Authority: CN
Inventors: 杨尚金; 冯珂; 杨波; 郭亚兵; 郭婷婷; 丁友友; 谢国范
Original assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2012-04-04
Anticipated expiration: 2031-12-21
Also published as: CN102399161B

Abstract

本发明涉及一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法，该方法是以苯甲醛与硝基甲烷作为原料，在手性催化剂存在下合成得(R)-2-硝基-1-苯基乙醇，然后与甲醛反应生成(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇，氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，该中间体经低温下硝化、二氯乙酰化得到氯霉素；利用本发明提供的方法可避免目前工业上常用的手性拆分及异丙醇铝还原，减少了三废，原料及试剂价廉易得，合成步骤少，收率高，更适宜工业化生产。

Description

一种氯霉素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法。

背景技术

氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。尽管其具有诸多副作用如抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治疗伤寒的首选药物。

氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149～153℃。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[α]_D ²⁵＝+18.5～+21.5°(无水乙醇)。

关于氯霉素的合成路线报道有很多，但目前国内投入生产的主要合成工艺是以乙苯为起始原料，经氧化、硝化、溴化、氨化、乙酰化，羟醛缩合、异丙醇铝还原，手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反应制得氯霉素。工艺路线如下：

从上面可以看出，目前氯霉素的合成路线长，由于拆分的理论最高收率只有50％，以乙苯计算，国内生产实际上收率约30％，使得生产成本和三废增加，异丙醇铝还原过程也产生大量难于处理的三废，因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。

发明内容

本发明的目的就是为氯霉素的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。

本发明所述的制备方法如下：

以苯甲醛为起始原料，经与硝基甲烷进行不对称Henry反应，得到(R)-2-硝基-1-苯基乙醇(II)，然后与甲醛反应得到(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇(III)，催化氢化将硝基还有为氨基得(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(IV)。虽然(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇转化为氯霉素已有文献(Boruwa，J.；Borah，J.C.；Gogoi，S.；Barua，N.C.Tetrahedron Lett.2005，46，1743)报道，但需通过酰化将化合物中的羟基和氨基保护起来，硝化后再脱去乙酰基，我们通过实验发现，将(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇溶于浓硫酸后冷却，然后加入硝酸可得相应的硝基物(V)，随后将氨基二氯乙酰化得氯霉素(I)，这样，我们就将氯霉素的合成路线控制在五步反应。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度＞98.0％。工艺路线如下：

催化剂配体的结构如下：

其制备按文献(Ma，K.；You，J.Chem.Eur.J.2007，13，1863)方法

根据本发明所制得氯霉素纯度大于98.0％，总收率38％。本发明所述的方法收率高，产品纯度符合要求，可容易地实现了工业化生产，是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在：

1)原料易得和价廉，氯霉素从原来的对硝基苯乙酮换成苯甲醛，使原来成本大大降低；

2)合成路线短，虽然文献(Loncaric，C.；Wulff，W.D.Org.Lett.，2001，3675)报道过氯霉素的四步合成路线，但所用试剂有对硝基苯甲醛，苄胺和重氮乙酸乙酯，价格相对昂贵，还具有一定危险性。

3)避免了合成路线中的拆分和异丙醇铝还原剂的使用，解决了工业化生产中的大量三废问题。

4)总收率高，总收率42％，远远高于现有工艺的30％。

本发明一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

结构式I

a)以苯甲醛与硝基甲烷为原料，在手性催化剂存在下合成得到(R)-2-硝基-1-苯基乙醇；

b)以(R)-2-硝基-1-苯基乙醇与甲醛为原料，合成得到(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇；

c)(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇；

d)(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇硝化得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；

e)(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到氯霉素。

在上述的方法中，催化氢化以钯碳、雷内镍为催化剂。

手性催化剂由：路易斯酸催化剂与手性催化剂配体在二氧六环等有机溶剂中制备。

有机溶剂选自二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，

路易斯酸催化剂选自醋酸铑，三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)，三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₂)，或四乙腈合六氟磷酸亚铜(Cu(MeCN)₄PF₆)，

手性催化剂配体选自2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶，1-[2-(4S)-4-R-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶

硝化反应温度-40--10℃，在浓硫酸与硝酸的混合液、磷酸与硝酸的混合液中进行。

具体实施方式

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。

实施例1 (R)-2-硝基-1-苯基乙醇的制备之1

将0.9克三氟甲磺酸铜Cu(OTf)₂(0.25mmol)，1.2克配体{2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶}(2.6mmol)和20毫升1，4-二氧六环加入100毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入2.7克苯甲醛(25mmol)，15克硝基甲烷(250mmol)和N-甲基吗啉(0.27毫升，2.5mmol)，反应液在冰浴冷却中搅拌24小时，薄板层析检测无原料苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物4.3克，收率97％，HPLC测定e.e值为97％，核磁图谱与文献(Jin et al，J.Org.Chem.，2011，76，484-491)报告一致。

实施例2 (R)-2-硝基-1-苯基乙醇的制备方法之2

在100毫升单口烧瓶中，添加0.5克1-[2-(4S)-4-R-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶，0.09克三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，磁力搅拌3小时后用冰浴冷却，将2.7克苯甲醛(2mol)和15克硝基甲烷(6mol)加入到无水的二甲基亚砜中形成混合物，然后，反应液在冰浴冷却中搅拌12小时，薄板层析检测无原料苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物4.2克，收率92％，HPLC测定e.e值为97％，核磁图谱与文献(Jin et al，J.Org.Chem.，2011，76，484-491)报告一致。

实施例3 (1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备之1

20毫升1，4-二氧六环加入100毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，磁力搅拌并依次加入0.75克多聚甲醛(25mmol)，4.2克(R)-2-硝基-1-苯基乙醇(25mmol)和N-甲基吗啉(0.27毫升，2.5mmol)，反应液在冰浴冷却中搅拌24小时，薄板层析检测无原料(R)-2-硝基-1-苯基乙醇斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤提纯，滤液浓缩得产物4.2克，收率85％，¹H NMR(acetone-d₆)δ：3.46(ddd，J＝3.2，7.9，12.0Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.90(ddd，J＝6.5，9.2，12.0Hz，1H)，4.19～4.23(m，2H)，4.84(ddd，J＝3.2，9.2，9.2Hz，1H)，5.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.03～5.11(m，1H)，7.31～7.48(m，5H)。¹³C NMR(acetone-d₆)δ：61.2，72.7，95.7，127.1，128.8，140.3。

实施例4 (1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备之2

30毫升N，N-二甲基甲酰胺加入100毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，磁力搅拌并依次加入0.75克多聚甲醛(25mmol)，4.2克(R)-2-硝基-1-苯基乙醇(25mmol)和0.25克甲基吡啶，反应液在冰浴冷却中搅拌12小时，薄板层析检测无原料(R)-2-硝基-1-苯基乙醇斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤提纯，滤液浓缩得产物4.3克，收率86％。

实施例5 (1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备之1

将5克(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备(25mmol)溶于100毫升甲醇，加入0.1克10％钯-碳催化剂，氢化还原，薄板层析检测无原料斑点后过滤除去催化剂，滤液浓缩后用1∶1乙醇-乙醚混合溶剂重结晶得产物4.0克，收率94％，m.p.111～113℃，其他数据与文献to，Y.；Masaya，S.；Hayashi，T.J.Am.Chem.Soc.1986，108，6405.一致。

实施例6 (1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备之2

将5克(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备(25mmol)溶于100毫升甲醇，置于高压釜内，加入0.05克雷内镍，釜温50℃，氢压1.5MPa，恒温反应至不吸氢后过滤，薄板层析检测无原料斑点后过滤除去催化剂，滤液浓缩后用1∶2乙醇-乙醚混合溶剂重结晶得产物4.2，收率95，m.p.111～113℃，其他数据与文献to，Y.；Masaya，S.；Hayashi，T.J.Am.Chem.Soc.1986，108，6405.一致。

实施例7 (1R，2R)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇的制备之1

将4克(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(24mmol)分批慢慢加入到15毫升浓硫酸中，冷却至-2℃，然后加入15毫升硝酸，在上述温度下搅拌5小时，薄板层析检测无原料斑点后将反应液倒入到500克冰中，然后用30％氢氧化钠水溶液小心中和，用二氯甲烷提取三次，合并提取液，干燥后浓缩，用少量水重结晶得产物3.1克，收率60％，m.p.141～143℃。核磁图谱与文献Hazra，B.G.，Pore，V.S.，Maybhate，S.P.，Natekar，M.V.and Rao，A.S.，Synfh.Commiin.，1989，19，1763一致。

实施例8 (1R，2R)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇的制备之2

将4克(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(24mmol)分批慢慢加入到10毫升多聚磷酸中，冷却至-5℃，然后加入15毫升硝酸，在上述温度下搅拌5小时，薄板层析检测无原料斑点后将反应液倒入到500克冰中，然后用30％氢氧化钾水溶液小心中和，用氯仿提取三次，合并提取液，干燥后浓缩，用少量水重结晶得产物3.3克，收率65％，m.p.141～143℃。核磁图谱与文献Hazra，B.G.，Pore，V.S.，Maybhate，S.P.，Natekar，M.V.and Rao，A.S.，Synfh.Commiin.，1989，19，1763一致。

实施例9氯霉素的制备

将3克(1R，2R)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇(14mmol)与20毫升二氯乙酸甲酯(0.2mol)依次加入单口烧瓶中，于100～110℃搅拌2小时，薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩，固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得氯霉素4.1克，收率90％，m.p.147～149℃，纯度98.3％，核磁图谱与标准图谱一致。

Claims

1.一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

结构式I

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：催化氢化以钯碳、雷内镍为催化剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：手性催化剂由路易斯酸催化剂与手性催化剂配体在有机溶剂中制备，有机溶剂选自二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：有机溶剂选自二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：路易斯酸催化剂选自醋酸铑，三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)，三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₂)，或四乙腈合六氟磷酸亚铜(Cu(MeCN)₄PF₆)。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：手性催化剂配体选自2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶，1-[2-(4S)-4-R-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：硝化反应温度-40～10℃，在浓硫酸与硝酸的混合液、磷酸与硝酸的混合液中进行。