CN102397509B

CN102397509B - 一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物及其蜜丸剂和制备方法

Info

Publication number: CN102397509B
Application number: CN201110359355.6A
Authority: CN
Inventors: 周旭; 韩晋; 郑绯; 陈红鸽
Original assignee: 302th Hospital of PLA
Current assignee: 302th Hospital of PLA
Priority date: 2011-11-14
Filing date: 2011-11-14
Publication date: 2015-06-03
Anticipated expiration: 2031-11-14
Also published as: CN102397509A

Abstract

本发明一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物及其蜜丸剂和制备方法，属于中药制剂及其制备方法技术领域。所述中药组合物由郁金200份、丹参200份、三七粉100份、山豆根200份、虎仗200份和联苯双酯1.17份组成，通过将郁金、丹参、山豆根和虎杖粉碎成细粉，经热压灭菌后加入所述重量份的三七粉和联苯双酯，混匀后加入炼蜜得到蜜丸剂。本发明的中药组合物及其蜜丸剂具有活血化瘀、清热解毒、利胆除湿之功能，主治慢性肝炎、肝炎后肝硬变谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高中医辩证属瘀阻络脉、余邪未清者的优点。

Description

一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物及其蜜丸剂和制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂及其制备方法技术领域，具体一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物及其蜜丸剂和制备方法。

背景技术

慢性病毒性乙型肝炎是指感染乙型肝炎病毒半年以上，病毒没有得到彻底清除，体内乙肝病毒潜伏或引起肝炎发病。慢性乙型肝炎可以有明确的急性乙肝演变而来；半年前有过急性黄疸型或无黄疸型肝炎发作病史，治疗或自愈不彻底，留下祸根潜伏下来，半年后，或多年后，再次发病。也因婴幼儿时期感染了乙肝病毒，当时由于免疫功能尚不健全和完善，不能将病毒清除，病毒潜伏于肝脏，经过长期的免疫耐受期的沉寂后，大约到了青壮年期，便开始发病。首次发病很象急性肝炎，有的首次发病就已经是肝硬化了。

我国现有乙型肝炎病例绝大多数是慢性乙型肝炎，患者几乎都是幼小时(母体宫内、分娩时、哺乳时、学龄前感染等)感染乙肝病毒，病毒潜伏于肝脏，青壮年时开始发病。后天感染，尤其是成年人感染乙肝病毒，一般很少形成慢性化，要么引起一次急性乙肝发作，乙肝病毒被彻底清除，很快就会自愈；要么感染乙肝病毒后，体内会自然动用正常的免疫体系，将乙肝病毒彻底清除。

发明内容

对以慢性病毒性乙型肝炎的治疗方法，中医药理论为：

(一)、功与主治：活血化瘀、清热解毒、利胆除湿。主治慢性肝炎、肝炎后肝硬化谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高并属中医辩证瘀阻络脉、余邪未清者。

(二)、中医辩证：平素七情失和，气机郁滞，血运不畅，气化失司，因“邪之所凑其气必虚”，故感受病毒疫邪后，邪伏络脉血分。正邪分争则酿湿生热，正虚邪恋则邪气久伏而不得清化。或慢性肝炎湿阻不化，久病入络，气滞血瘀而成徵瘕。其常见之症有面色不华或面色晦暗，赤缕红斑，胁肋胀痛，胁下痞块，唇舌紫暗，口苦，脉弦或涩。

(三)、辩证分析：肝性喜条达疏泄，气血郁滞则肝气不能疏泄。胁肋乃足厥阴肝经所过之地，经气不畅故见胁肋胀痛，胁下痞块。面为心之华，舌为心之苗，肝失条畅，子盗母气，心血失布故见面色不华、晦暗，唇舌紫暗。气血郁滞则气化失司，开阖出入失职故湿热邪气不能清化外达，而可见口苦、脉弦或涩、余邪未尽之证。

由于慢性病毒性乙型肝炎对人类身体健康的危害，本发明的一个目的是公开了一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物及其蜜丸剂。

本发明的另一个目的在于公开了上述中药组合物及其蜜丸剂的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物，由下述重量份的原料药组成：郁金200份、丹参200份、三七粉100份、山豆根200份、虎杖200份和联苯双酯1.17份。

上述技术方案中所述的中药组合物的制备方法，其中，将所述重量份的原料药郁金、丹参、山豆根和虎杖粉碎成细粉，过80目筛，经热压灭菌后加入所述重量份的三七粉和联苯双酯，得到治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物。

一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，包括活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述活性成分为权利要求1所述的中药组合物。

上述技术方案中所述的蜜丸剂，其中，所述活性成分与药学上可接受的载体的重量份之比为1∶(1-1.4)。

上述技术方案中所述的蜜丸剂，其中，所述药学上可接受的载体为炼蜜。

上述技术方案中所述的蜜丸剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)、活性成分的制备：将所述重量份的原料药郁金、丹参、山豆根和虎杖粉碎成细粉，过80目筛，经热压灭菌后加入所述重量份的三七粉和联苯双酯，混匀，得到活性成分；

(2)、在步骤(1)中的活性成分中加入药学上可接受的载体，得到蜜丸剂。

上述技术方案中所述的制备方法，其中，所述活性成分与药学上可接受的载体的重量份之比为1∶(1-1.4)。

上述技术方案中所述的制备方法，其中，所述药学上可接受的载体为炼蜜。

由于本方所治疗的病证主要为肝炎后早期肝硬化，辩证为气血瘀阻，湿热内蕴未清，故以郁金之辛香入络逐驱湿热秽浊，又可破血顺气开郁，故为君药。以丹参、三七活血祛瘀为臣以加强君药郁金的作用。山豆根、虎杖清热解毒、清利湿热为佐使，并合以连苯双酯降酶。诸药合用徵积缓消，脉络通畅，余邪清消，可达到降低转氨酶，消除各种复杂证候的作用。

本发明具有以下有益效果：

本发明治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物及其蜜丸剂具有活血化瘀、清热解毒、利胆除湿之功能，主治慢性肝炎、肝炎后肝硬变谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高中医辩证属瘀阻络脉、余邪未清者。

附图说明：

1、本发明蜜丸剂的制备流程图。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：中药组合物(蜜丸剂中活性成分)的制备：

(1)、称取郁金200g、丹参200g、三七粉100g、山豆根200g、虎杖200g和联苯双酯1.17g；

(2)、将步骤(1)中的郁金、丹参、山豆根和虎杖粉碎成细粉，过筛，经热压灭菌后加入所述重量份的三七粉和联苯双酯，混匀，得到中药组合物(蜜丸剂中活性成分)。

本实施例中郁金、丹参、山豆根和虎杖的粉碎工艺条件为：

1、粉碎条件

仪器设备：粉碎机，山东烟台市芝罡制药机械厂生产，由ZKF-3型自控粉碎机组控制台、WZS3-470型卧式转筛及hF3-200型粉碎机等三个主要部分组成；药材：以上四味药材均在烘房或烘箱中烘至完全干燥。

2、粉碎工艺

粉碎工作效率为每小时粉碎20-200kg药材，过筛粒度可在20-400目之间任意调整，实际选用6号筛进行粉碎，由于是自动循环式粉碎方式，其出粉率可达95％以上。

实施例2：蜜丸剂的制备：

取步骤实施例1制备所得的产物与炼蜜，按照每100g活性成分加炼蜜(100-140)g进行混合，搅拌均匀，制丸。

本实施例中软材制丸工艺条件

1、炼蜜

取生蜜加热至100℃，搅拌均匀，使成滋润团块。

2、制丸

趁热分坨，搓条，制丸。

以下通过本发明制备的蜜丸剂的急性毒性试验资料和临床药效试验来进一步阐述本发明的中药组合物及其蜜丸剂所具有的有益效果：

试验例一：

本发明治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂具有活血化瘀、清热解毒、利胆除湿之功能，主治慢性肝炎、肝炎后肝硬变谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高中医辩证属瘀阻络脉、余邪未清者。本实验拟观察小鼠对该制剂的急性毒性反应，结果报告如下：

(一)、材料和方法：

(1)、动物：昆明种小鼠，体重21-24g，雌雄各半，军事医学科学院实验动物中心提供<军医动字>BDW95007

(2)、药物：本发明实施例1中制备的中药组合物(蜜丸剂的活性成分)

(3)、方法：

1、LD₅₀计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，中药组合物(蜜丸剂中活性成分)加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量依次为36，28.8，23，18.4，14.7(g.kg^-1)，在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml，观察动物死亡情况。

2、最大耐受剂量测定(MTD值)：取小鼠20只，雌雄各10只。将中药组合物(蜜丸剂中活性成分)加蒸馏水溶解，配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml(每ml含生药0.72g)，总药量为36g生药/kg.d，相当临床成人50Kg体重用量的150倍。。给药后连续观察7天。

(二)、结果：

在LD₅₀计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时(36g/Kg.d)，未见小鼠死亡，即未测出LD₅₀，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，其食欲、活动、毛色、精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的150倍药量，并无不良反应发生，表明急性毒性极小，MTD＞36g/Kg.d。

试验例二：

一、诊断标准

(一)、西医诊断标准：参照1995年北京全国传染病寄生虫病学术会议修订《病毒性肝炎防治方案》有关慢性病毒性乙型肝炎的诊断标准。

(二)、中医诊断标准：参考病毒性肝炎中医辨证标准(试行)

1、中医症候：瘀阻络脉、余邪未清证者。

2、辨证标准：(1)、面色不华或面色晦暗，赤缕红斑；(2)、协肋胀痛；(3)、协下痞块；(4)、尿黄；(5)、口苦；(6)、唇舌紫暗；(7)、脉弦或涩。

二、病例纳入标准与剔除标准

1、病例纳入标准：

(1)、临床试验用药前2周内诊查符合上述“病毒性肝炎”诊断标准。

(2)、临床试验用药1周内辨证符合上述“瘀阻络脉、余邪未清证”辨证标准者。

(3)、ALT、AST＞正常1.5倍以上，BIL＜51.3umol/L。

(4)、年龄18-65岁。

(5)、试验前2周内停用曾采用过针对上述病症的其它治疗方法。

2、病例剔除标准

(1)、正在或30天内接受其它的临床药物研究。

(2)、不能按要求服药或接受检查的病人。

(3)、经过检查证实为其它类型的肝炎(如药物中毒性、酒精性、自身免疫性肝炎及非乙型等其它类型肝炎等)。

(4)、严重的慢性疾病或疾病的终末期。

(5)、妊娠及哺乳期的妇女。

(6)、凡无法判断疗效或资料不全，疗程不满1个月者，影响疗效判断和安全性判断者。

三、试验方法与分组

1、方法：采用随机对照试验方案。

2、病例来源及分组：全部病例均为住院病例。其中试验组60例，对照组30例。

四、对照药物选择

选用功能、主治与本观察新药基本相似的部颁标准阳性药″护肝片″。

五、试验用药

1、观察药物：本发明治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，本发明实施例2制备所得，规格：6g/丸

2、对照药物：护肝片(阳性药)，黑龙江五常葵花药业公司生产，规格：0.35g/片，批号：980408，保存条件：室温，避光，置于阴冷处。

六、随机设计

采用随机数字表法。

七、用药方法

剂量：治疗组本发明蜜丸剂2丸/次2/日；对照组：护肝片4片/次2/日。

疗程：1-2月

给药途径：口服。

用药4周ALT仍上升者可停改治疗。

八、观察项目及指标

(1)、安全性指标：治疗前及治疗结束时各查一次肾功(BUN，Cr)、ECG及血、尿、便常规。

(2)、治疗前及治疗结束时查肝脾彩色多普勒B超检查。

(3)、肝功(ALT，AST，TBIL，DBIL，A/G，PT/PA)，肝炎病原学等实验室指标于治疗前及结束时至少各查一次，但肝功在治疗过程中可根据病情定期复查。

九、疗效

疗效判定标准：参照《中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则》，疗效判定标准，分基本治愈，有效，无效。

基本治愈：自觉症状消失，肝脾肿大恢复正常，肝区无明显压痛和叩痛，肝功能检查正常，血清HBV感染标志物转阴；以上各项指标稳定一年以上。

有效：主要症状消失，或基本消失；肝脾肿大稳定不变或缩小，无压痛及叩痛；肝功能检查正常或原值下降50％以上，并持续3个月者。

无效：疗程结束后，ALT不下降者。

十、资料统计学处理

采用SAS软件数据处理系统中X2检验进行数据处理。

试验结果

入选人数：共观察病例90例，其中治疗组60例，对照组30例，治疗组中男性55例，女性5例，平均年龄32.4±10.3岁(17-60岁)，对照组男性28例，女2例，平均年龄32.6±11.4岁(19-60岁)。

一、治疗前组间可比性分析

(一)、治疗前组间性别、年龄可比性分析见表1所示，经X²检验，P＞0.05，治疗组与对照组性别及年龄无显著性差异，有可比性：

表1治疗前两组性别和年龄分布情况

(二)、治疗前组间病情可比性分析见表2所示：

表2两组间病情分布情况

经X²分析，P＞0.05，治疗组与对照组病情比较无显著性差异，有可比性。

二、疗效分析

总疗效对比分析见表3所示：

表3两组间总疗效对比分析情况

经X²分析，两组总疗效比较P＜0.05，治疗组治疗慢性病毒性乙型肝炎的总疗效优于对照组。

本发明治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂是中医辨证属瘀阻络脉、余邪未清诸症的经验方，为了进一步验证其疗效，此次采用了随机对照原则进行临床试验，共观察病例90例，其中治疗组60例，对照组30例，治疗组中男性55例，女性5例，平均年龄32.4±10.3岁(17-60岁)，对照组男性28例，女2例，平均年龄32.6±11.4岁(19-60岁)，两组病例治疗期间除应用肝太乐、维生素和一般对症处理药物外，均不加用其他降酶药物。经过1-2个月治疗，治疗结束时，治疗组总有效率达100.00％(基本治愈：25.00％，有效：75.00％)；优于对照组护肝片总有效率86.67％(基本治愈：20.00％，有效：66.67％)，经统计学处理，P＜0.05，有显著性差异。通过上述观察结果表明：本发明的蜜丸剂治疗慢性乙型肝炎临床疗效好且相对较稳定，与对照药物组相比统计学上有显著性差异，并且在整个治疗过程未见有不良反应发生。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims

1.一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物，由下述重量份的原料药组成：郁金200份、丹参200份、三七粉100份、山豆根200份、虎杖200份和联苯双酯1.17份。

2.权利要求1所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：将所述重量份的原料药郁金、丹参、山豆根和虎杖粉碎成细粉，过80目筛，经热压灭菌后加入所述重量份的三七粉和联苯双酯，得到治疗慢性病毒性乙型肝炎的中药组合物。

3.一种治疗慢性病毒性乙型肝炎的蜜丸剂，包括活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于：所述活性成分为权利要求1所述的中药组合物，活性成分与药学上可接受的载体的重量份之比为1:(1-1.4)。

4.根据权利要求3所述的蜜丸剂，其特征在于：所述药学上可接受的载体为炼蜜。

5.权利要求3所述的蜜丸剂的制备方法，包括下述步骤：

(2)、在步骤(1)中的活性成分中加入药学上可接受的载体，得到蜜丸剂；所述活性成分与药学上可接受的载体的重量份之比为1:(1-1.4)。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述药学上可接受的载体为炼蜜。