CN102391169A - N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法。以醚类试剂为反应溶剂，在强碱催化剂存在条件下，使N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯与5-甲氧基色胺进行反应，将获得的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺粗产品经洗涤、干燥、重结晶，即获得目标产物。经检测，其纯度≥97.5％，收率≥57％，熔点148-152℃。本发明解决了苯类溶剂毒性大、回收困难、操作繁琐的不足，避免了吡啶和锌粉作为催化剂存在的环保隐患。使原材料毒性降低，收率得到了大幅度提高，操作安全简便，产品质量稳定，适于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法。
背景技术
N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺作为一种α1-受体拮抗剂，是临床治疗良性前列腺增生的有效药物，现有的α1-受体拮抗剂主要有喹唑啉类、哌啶类、苯基哌嗪类和苯乙胺类。研究表明，多数苯基哌嗪类药物具有较好的尿路组织选择性和α1-受体亚型选择性，其结构式如下：
其中R1＝F，Cl，Br，I，CH3，C2H5，i-C3H7，n-C3H7，i-C4H9，n-C4H9，OCH3，OC2H5，CF3；R2＝CH3，C2H5，i-C3H7，n-C3H7，i-C4H9，n-C4H9。
现有技术中，吴斌等【N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺基α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性，中国药科大学学报2003，34(5)：391～395】报道了N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的制备方法，其以取代苯作溶剂，以吡啶和锌粉作为催化剂，收率仅为32.3％；并且由于该工艺还存在取代苯回收困难，吡啶和锌粉催化剂成本高、三废严重、难于处理等缺点，因此，工业化前景不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法，以克服现有技术中采用取代苯作溶剂毒性大，溶剂回收困难，操作繁琐的不足。
本发明的技术构思是这样的：
以N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯为原料，在醚类反应溶剂中，强碱催化剂的存在下与5-甲氧基色胺进行反应，获得的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺粗产物经洗涤，干燥，重结晶，最终获得本发明的目标产物。
本发明所述的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
将N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯加入醚类溶剂中，在强碱催化剂的存在下，0-10℃滴加含5-甲氧基色胺的醚类溶液，0-10℃的条件下反应1.0-4.0小时，30-50℃的条件下反应3.0-5.0小时，从反应产物中收集目标产物。
反应式如下：
其中：R1＝F，Cl，Br，I，CH3，C2H5，i-C3H7，n-C3H7，i-C4H9，n-C4H9，OCH3，OC2H5，CF3；R2＝CH3，C2H5，i-C3H7，n-C3H7，i-C4H9，n-C4H9。
按照本发明，所述的醚类溶剂为乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或乙二醇二乙醚。
所述的强碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾，或叔戊醇钾。
所述N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯与5-甲氧基色胺的摩尔比为1∶1-2。
所述N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯与强碱催化剂的质量比为1∶0.04-0.10，g/g。
本发明从反应产物中收集目标产物包括如下步骤：1)依次用5-10wt％稀盐酸洗涤反应液至pH值为5-6、用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至pH值为7.0；2)用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收醚类溶剂；3)用甲醇、乙醇或异丙醇进行重结晶，即获得本发明的目标产物。
经检测，用本发明方法得到的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺，其纯度≥97.5％，收率≥57％，熔点148-152℃，用核磁共振鉴定产品的结构，与文献“N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺基α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性”报道值一致。
本发明所述的含5-甲氧基色胺醚类溶液是指由5-甲氧基色胺与本发明所述的醚类反应溶剂混合而成。
本发明所使用的N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯、5-甲氧基色胺及醚类溶剂、强碱催化剂、重结晶的醇溶剂，均可通过市场渠道购买得到。
有益效果：
用本发明方法得到的N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺，采用醚类反应溶剂，解决了苯类溶剂毒性大，回收困难，操作繁琐的不足；采用强碱催化剂，避免了吡啶和锌粉作为催化剂存在的环保问题。原材料毒性降低，且目标产物的收率得到了大幅度的提高，工艺操作安全简便，产品质量稳定，适于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在带有低温恒温反应浴、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中，分别加入100ml乙醚、23.7g(0.11mol)N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-乙酸甲酯、1.4g甲醇钠，控制反应温度0-5℃，搅拌得到N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-乙酸甲酯乙醚混合液，30分钟内滴入由20.9g(0.11mol)5-甲氧基色胺与100ml乙醚组成的5-甲氧基色胺乙醚溶液，同温度下反应2小时后，缓慢升温至30℃，继续反应4小时，得到的反应液进行后处理。
加入10wt％稀盐酸洗涤至反应液pH值为5.6，分液后分别用20ml、60ml的饱和氯化钠溶液洗涤反应液两次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收乙醚，得到N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-甲基苯基哌嗪-1-乙酰胺粗品，用甲醇重结晶，得到32.4g固体产品。经检测，收率72.4％，纯度97.5％，熔点148-150℃。
实施例2
在带有低温恒温反应浴、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中，分别加入100ml四氢呋喃，27.6g(0.11mol)N-(4-氯苯基)哌嗪-1-乙酸乙酯，1.8g乙醇钠，控制反应器温度0-10℃，搅拌得到N-(4-氯苯基)哌嗪-1-乙酸乙酯四氢呋喃混合液，40分钟内滴加由22.8g(0.12mol)5-甲氧基色胺与100ml四氢呋喃组成的5-甲氧基色胺四氢呋喃溶液，控制反应温度5-10℃反应4小时后，缓慢升温至30℃，继续反应4小时，得到的反应液进行后处理。
加入5wt％稀盐酸洗涤至反应液pH值为5.8，分液后分别用20ml、60ml饱和氯化钠溶液洗涤反应液两次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收四氢呋喃，得到N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-氯苯基哌嗪-1-乙酰胺粗品，用乙醇重结晶，得到32.2g固体产品。经检测，收率68.5％，纯度98.2％，熔点149-150℃。
实施例3
在带有低温恒温反应浴、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中，分别加入150ml 2-甲基四氢呋喃、24.3g(0.10mol)N-(4-氟苯基)哌嗪-1-乙酸乙酯、2.3g乙醇钠、控制反应温度5-10℃，搅拌得到N-(4-氟苯基)哌嗪-1-乙酸乙酯2-甲基四氢呋喃混合液，40分钟内滴入由28.5g(0.15mol)5-甲氧基色胺与100ml 2-甲基四氢呋喃组成的5-甲氧基色胺2-甲基四氢呋喃溶液，同温度下反应3小时后，缓慢升温至50℃，继续反应4小时，得到的反应液进行后处理。
加入10wt％稀盐酸洗涤至在反应液pH值为5.6，分液后分别用20ml，60ml饱和氯化钠溶液洗涤反应液两次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收2-甲基四氢呋喃，得到N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-氟苯基哌嗪-1-乙酰胺粗品，用乙醇重结晶后，得到31.5g固体产品。经检测，收率76.7％，纯度97.6％，熔点148-150℃。
实施例4
在带有低温恒温反应浴、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中，分别加入150ml四氢呋喃，22.3g(0.10mol)N-(4-碘苯基)哌嗪-1-乙酸甲酯，2.0g甲醇钠，控制反应温度2-8℃，搅拌得到N-(4-碘苯基)哌嗪-1-乙酸乙酯2-甲基四氢呋喃混合液，30分钟内滴入由20.9g(0.11mol)5-甲氧基色胺与100ml四氢呋喃组成的5-甲氧基色胺四氢呋喃溶液，同温度下反应3小时后，缓慢升温至30℃，继续反应4小时，得到的反应液进行后处理。
加入10wt％稀盐酸洗涤至在反应液pH值为5.4，分液后分别用20ml、60ml饱和氯化钠溶液洗涤反应液两次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收四氢呋喃，得到N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-碘苯基哌嗪-1-乙酰胺粗品，用甲醇重结晶后，得到29.5g固体产品。经检测，收率57.0％，纯度97.9％，熔点148-152℃。
实施例5
在带有低温恒温反应浴、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中，分别加入150ml乙醚、27.9g(0.12mol)N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-乙酸乙酯、1.21g甲醇钠，控制反应器温度0-5℃，搅拌得到N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-乙酸乙酯乙醚混合液，30分钟内滴入由20.9g(0.11mol)5-甲氧基色胺与150ml乙醚组成的5-甲氧基色胺乙醚溶液，同温度下反应4小时后，缓慢升温至30℃，继续反应4小时，得到的反应液进行后处理。
加入10wt％稀盐酸洗涤至在反应液pH值为5.6，分液后分别用20ml、60ml饱和氯化钠溶液洗涤反应液两次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收乙醚，得到N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-甲氧基苯基哌嗪-1-乙酰胺粗品，用甲醇重结晶后，得到34.6g固体产品。经检测，收率68.3％，纯度97.8％，熔点149-151℃。
实施例6
在带有低温恒温反应浴、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中，分别加入200ml乙二醇二甲醚、24.0g(0.11mol)N-(4-乙基苯基)哌嗪-1-乙酸甲酯、1.3g甲醇钠，控制反应器温度0-6℃，搅拌得到N-(4-乙基苯基)哌嗪-1-乙酸甲酯的乙二醇二甲醚混合液，40分钟内滴入由22.8g(0.12mol)5-甲氧基色胺与100ml乙二醇二甲醚组成的5-甲氧基色胺乙二醇二甲醚溶液，同温度下反应4小时后，缓慢升温至50℃，继续反应4小时，得到的反应液进行后处理。
加入10wt％稀盐酸洗涤至在反应液pH值为5.6，分液后分别用20ml，60ml饱和氯化钠溶液洗涤反应液两次，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收乙二醇二甲醚，得到N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-乙基苯基哌嗪-1-乙酰胺粗品，用乙醇重结晶后，得到30.5g固体产品。经检测，收率68.3％，纯度97.7％，熔点148-152℃。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (7)
1.一种N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯加入醚类溶剂中，在强碱催化剂存在下，0-10℃滴加含5-甲氧基色胺的醚类溶液，反应1.0-4.0小时，在30-50℃的条件下反应3.0-5.0小时，收集目标产物；
反应式如下：
其中：R1＝F，Cl，Br，I，CH3，C2H5，i-C3H7，n-C3H7，i-C4H9，n-C4H9，OCH3，OC2H5，或CF3；R2＝CH3，C2H5，i-C3H7，n-C3H7，i-C4H9，或n-C4H9。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或乙二醇二乙醚。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的强碱催化剂为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾，或叔戊醇钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-(4-取苯基)哌嗪-1-乙酸酯与5-甲氧基色胺的摩尔比为1∶1-2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-(4-取代苯基)哌嗪-1-乙酸酯与强碱催化剂的质量比为1∶0.04-0.10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，收集目标产物包括以下步骤：1)分别用5-10wt％稀盐酸洗涤反应液至pH值为5-6，用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至pH值为7.0；2)用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏回收醚类溶剂；3)采用醇溶剂重结晶，即获得目标产物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
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