CN102372699A

CN102372699A - 1,3位-二取代吡咯烷化合物的盐的改良制造方法

Info

Publication number: CN102372699A
Application number: CN2011102307129A
Authority: CN
Inventors: 安河内宏昭; 武田俊弘
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2011-08-12
Publication date: 2012-03-14
Anticipated expiration: 2031-08-12
Also published as: CN102372699B; JP2012041277A

Abstract

本发明涉及的下式(2)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的氢卤酸盐通过下述方法来制造：使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出。式(1)中，*1表示不对称碳。式(2)中，HX表示氢卤酸，*1表示不对称碳。

Description

1,3位-二取代吡咯烷化合物的盐的改良制造方法

技术领域

本发明涉及高纯度1，3位-二取代吡咯烷化合物的盐的制造方法。

背景技术

1，3位-二取代吡咯烷化合物作为具有毒蕈碱样受体拮抗作用的化合物有用，其中，达非那新(darifenacin)已作为尿失禁治疗药上市。

通常，达非那新以氢溴酸盐的形式制造，作为其制造方法，包括例如下述方法：通过使3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷在乙腈溶剂中与碳酸钾及5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃作用的方法等进行偶联反应，来合成达非那新，然后通过柱色谱纯化来获取泡沫状的达非那新(游离碱)，再将该泡沫状的达非那新溶解于丙酮溶剂中，添加氢溴酸进行结晶析出，由此来获得达非那新的氢溴酸盐(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平2-282360号公报

发明内容

发明要解决的问题

然而，在上述制造方法中，为了实现目标产物的高纯度化，要利用柱色谱对其实施纯化。因此，就工业生产而言，该方法在实用性方面并不优选。

另外，本发明人等将专利文献1中记载的方法中的利用柱色谱纯化省略而实施了制造，但结果无法充分除去在偶联反应中副产生的特定的类似物杂质。并且发现了下述问题：所获得的达非那新的氢溴酸盐着色为淡红色。

鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种在工业上可以实施、且高效率地制造高纯度达非那新或其盐的方法。

解决问题的方法

本发明人等为解决上述问题而进行了深入研究，结果发现了一种获得高纯度达非那新的氢卤酸盐的方法，其无需利用柱色谱进行纯化，且能够将难以除去的包含特定类似物的杂质及着色成分充分除去。

即，本发明涉及下述式(2)代表的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出。

(式(1)中，*1表示不对称碳。)

(式(2)中，HX表示氢卤酸，*1表示不对称碳。)

需要说明的是，除了与水共存，也可以是将氢卤酸的添加温度设定为30℃以上(即，可以将与水共存和添加温度任意一项作为必须要件)。以下，针对将与水共存作为必须要件的情况做以说明。

相对于1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(1)1摩尔，共存水的量例如为1摩尔以上。上述有机溶剂优选为酮(丙酮等)、醇(乙醇等)。上述游离碱(1)是在碱和有机溶剂中，使下式(4)代表的二氢苯并呋喃体与下式(3)代表的吡咯烷衍生物作用而得到的，

(式(3)中，*1表示不对称碳。)

(式(4)中，Y表示离去基团。)

例如，可以将游离的吡咯烷衍生物(3)、碱和有机溶剂混合，对该混合物进行加温，然后逐次添加二氢苯并呋喃体(4)。二氢苯并呋喃体(4)的添加时间例如为1小时以上，添加温度例如为30℃以上，添加后的反应时间例如为10小时以上。

发明的效果

根据本发明的方法，无需进行利用柱色谱等繁琐方法的纯化，即能够获得高纯度达非那新的氢卤酸盐，其是将难以除去的包含特定类似物的杂质及着色成分充分除去的达非那新的氢卤酸盐。

发明的具体实施方式

以下，针对本发明进行具体说明。

首先，针对下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(以下称为游离碱(1))的制造方法之一，即使用下式(3)代表的吡咯烷衍生物(以下称为吡咯烷衍生物(3))和下式(4)代表的二氢苯并呋喃体(以下称为二氢苯并呋喃体(4))来制造1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(1)的方法进行说明。

在上述式(1)及(3)中，*1代表的不对称碳可以具有R构型的绝对构型，也可以具有S构型的绝对构型，但将这些化合物用作医药品用途时，作为上述式(1)及(3)代表的化合物的绝对构型，优选S构型。即，游离碱(1)及吡咯烷衍生物(3)可以是*1的碳为S构型的化合物(S构型)，也可以是*1的碳为R构型的化合物(R构型)，还可以是它们的混合物(特别是外消旋体等的等量混合物)，但在医药品用途中，优选以S构型为主成分(以光学纯度计，例如为99.0％e.e以上，优选为99.5％e.e以上)。另外，后述的其氢卤酸盐(2)也同样。

上述吡咯烷衍生物(3)可利用日本特开平2-282360号公报中记载的方法制造。需要说明的是，上述吡咯烷衍生物(3)可以在通过例如柱色谱、结晶析出进行了纯化之后使用。

上述式(4)中，Y为离去基团，具体可列举：卤原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、含有磺酰氧单元的基团(甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，优选卤原子(特别是溴原子)。

吡咯烷衍生物(3)和二氢苯并呋喃体(4)的偶联反应在有机溶剂中、碱存在下进行。

在不对反应造成影响的范围内，对于本反应中使用的有机溶剂并无特殊限制，可列举例如：苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃，正己烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)等醚，二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷等卤代烃，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等脂肪族酯，丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮，甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、辛醇等醇，乙腈、丁腈等腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺等。其中，特别优选乙腈。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用，并且，对于其混合比例没有特殊限制。

作为所使用的碱，并无特殊限制，既可以使用无机碱，也可以使用有机碱。

作为无机碱，可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐。

另外，作为有机碱，可列举例如：甲胺、乙胺、丁胺等伯胺(特别是烷基胺)，二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺等仲胺(特别是二烷基胺)，三甲胺、三乙胺、三丙胺等叔胺(特别是三烷基胺)。上述碱中，优选无机碱，特别优选碳酸钾。

对于溶剂的用量并无特殊限制，但相对于吡咯烷衍生物(3)1重量份，溶剂用量的下限例如为0.1重量份、优选1重量份，上限例如为50重量份、优选10重量份。

对于反应温度并无特殊限制，但其下限例如为30℃、优选为50℃以上，上限例如为120℃以下、优选100℃以下。

相对于吡咯烷衍生物(3)1摩尔，碱的用量通常约在化学计量以上即可，但通常为0.8～10摩尔、优选1.0～5.0摩尔。

相对于吡咯烷衍生物(3)1摩尔，二氢苯并呋喃体(4)的用量约在化学计量以上即可，但通常为0.8～5.0摩尔、优选0.9～2.0摩尔、更优选1.0～1.5摩尔。

对于吡咯烷衍生物(3)和二氢苯并呋喃体(4)的混合方法并无特殊限制，但通常如下：将吡咯烷衍生物(3)、碱和有机溶剂混合，并根据需要对该混合物加温，然后再逐次添加二氢苯并呋喃体(4)。为了抑制后述的达非那新类似物(RRT1.32杂质)的副产生，优选缓慢添加二氢苯并呋喃体(4)。具体而言，优选用1小时以上添加二氢苯并呋喃体(4)的全部用量。更优选用3小时以上添加，特别优选用7小时以上添加。需要说明的是，二氢苯并呋喃体(4)可以以粉体的状态添加，也可以在溶解于适当有机溶剂后添加。添加时间的上限并无特殊限制，但从生产性的观点考虑，可以为例如15小时以下，优选10小时以下。

需要说明的是，RRT是指，在HPLC分析中的相对保留时间，可通过下述计算式算出。而上述的RRT1.32杂质是指，达非那新游离碱(1)在HPLC分析中的保留时间为1分钟时，在1.32分钟时检测到的杂质。

RRT(相对保留时间)＝检测到杂质峰的时间(分钟)/检测到达非那新游离碱的峰的时间(分钟)

为了使上述RRT1.32杂质分解，优选使将吡咯烷衍生物(3)和二氢苯并呋喃体(4)混合后(特别是在添加二氢苯并呋喃体(4)后)后续反应长时间进行。优选进行10小时以上，更优选进行15小时以上，特别优选进行20小时以上。反应时间的上限并无特殊限制，但从生产性方面考虑，可以使反应时间例如为40小时以下、优选25小时以下。

上述反应操作通常在搅拌下进行。每单位容积的搅拌所需动力优选为0.01kW/m³以上、更优选0.05kW/m³以上、进一步优选0.1kW/m³以上。

以下，针对将游离碱(1)供给到结晶析出工序、以晶体形式获得下式(2)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物(即达非那新)的氢卤酸盐(以下称为氢卤酸盐(2))的方法进行说明。

在上式(2)中，HX表示氢卤酸。作为氢卤酸，可列举氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸，优选氢溴酸。

在上式(2)中，*1表示不对称碳。*1代表的不对称碳可以具有R构型的绝对构型，也可以具有S构型的绝对构型，但将这些化合物用作医药品用途时，作为以通式(2)表示的化合物的绝对构型，优选S构型。

以下，针对反应进行说明。

游离碱(1)可通过上述方法获得，也可以通过其它方法获得。从按照上述方法进行偶联反应后的反应液中获取游离碱(1)的情况下，只要进行常规的后处理即可。例如，可以向上述反应液中添加含有水或无机碱的水溶液及有机溶剂，再进行分液，从而获取含有游离碱(1)的有机层。对于所得有机层，可根据需要进行水洗，并通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。另外，也可以根据需要进行溶剂置换。

作为上述后处理中使用的无机盐，并无特殊限制，可列举例如碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐。其中，优选碱金属碳酸盐，特别优选碳酸钾。

作为上述后处理中使用的有机溶剂，并无特殊限制，可列举例如：苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃，二氯甲烷、氯仿等卤代烃，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等脂肪族酯，甲乙酮、甲基异丁基酮等酮，正丁醇、仲丁醇等醇等。其中，特别优选乙酸乙酯。

在游离碱(1)的结晶析出工序中，将游离碱(1)的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出(换言之，在将游离碱(1)的有机溶剂溶液与水共存后，再开始添加氢卤酸以进行结晶析出)。如果在与水共存后开始添加氢卤酸，则不仅能够将通常难以除去的类似物杂质(RRT1.32杂质等)高度除去，而且可充分除去着色成分，还能够以晶体形式获取氢卤酸盐(2)。

作为上述游离碱(1)的有机溶剂溶液中的有机溶剂(结晶析出溶剂)，可以直接使用在上述后处理中使用的溶剂，也可以将该溶剂蒸馏除去，然后添加不同的有机溶剂。从除去杂质的观点考虑，优选使用酮或醇。

作为酮，并无特殊限制，可列举例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等，优选丙酮。

作为醇，并无特殊限制，可列举例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇等，优选乙醇。

对于上述溶剂的用量并无特殊限制，相对于游离碱(1)1重量份，溶剂用量的下限通常为0.1重量份、优选0.5重量份、更优选1重量份，上限例如为50重量份、优选20重量份、更优选10重量份。

作为结晶析出前(添加氢卤酸之前)游离碱(1)的有机溶剂溶液中共存的水分量，要综合考虑应除去的杂质的含量、着色程度、以及收率等，事先经过实验研究等而适当设定，但通常，相对于游离碱(1)1摩尔，共存的水分量的下限为1摩尔以上、优选3摩尔以上、更优选5摩尔以上，上限为50摩尔以下、优选20摩尔以下、更优选10摩尔以下。为了获得高品质的氢卤酸盐(2)，在起晶时刻，相对于游离碱(1)1摩尔，游离碱(1)的有机溶剂溶液中含有的水分量优选为7摩尔以上。

所使用的氢卤酸如上所述。

相对于游离碱(1)1摩尔，氢卤酸的用量通常为0.7～5.0摩尔、优选0.9～2.0摩尔、更优选1.0～1.5摩尔。

就氢卤酸的的添加速度而言，为了避免因晶体急剧析出而引起浆料流动性变差及晶体品质降低，优选缓慢添加氢卤酸。具体而言，优选经1/2小时以上添加氢卤酸的全部用量。更优选经1小时以上、进一步优选经2小时以上、特别优选经3小时以上添加。添加时间的上限没有特殊限制，但从生产性的观点考虑，可以为例如10小时以下，优选7小时以下。

就氢卤酸的添加温度而言，由于在低温下添加时会导致分离晶体时的过滤性变差、并且会导致晶体的着色变强，因此优选在中～高温添加。此外，在中～高温添加时，能够更高度地减少RRT1.32杂质。具体而言，添加温度为30℃以上、优选35℃以上、更优选40℃以上、最优选50℃以上。添加温度的上限可以在溶剂的沸点以下(包括回流状态)适当设定，例如，可以为100℃以下、特别是60℃以下左右。

上述操作通常在搅拌下实施。每单位容积的搅拌所需动力优选为0.01 kW/m³以上、更优选0.05kW/m³以上、进一步优选0.1kW/m³以上。

添加的氢卤酸可以在溶解于水、适当有机溶剂中之后再添加到游离碱(1)的有机溶剂溶液中，也可以以气体形式鼓入。将氢卤酸溶解于水中之后进行添加的情况下，氢卤酸水溶液的浓度可以在例如20～60重量％的范围内适当设定，对于氢溴酸水溶液的情况，其浓度优选为40重量％以上(特别是45重量％以上)且55重量％以下(特别是50重量％以下)。

本工序中实施的晶析方法相当于反应晶析的一种(造盐晶析)，也可以与例如冷却晶析法、浓缩晶析法、利用溶剂置换的晶析法、通过混合不良溶剂而进行的晶析法中的一种以上适当组合实施。需要说明的是，在本结晶析出中，也可以根据需要而添加晶种。

如上所述，通过在添加氢卤酸之前预先与水共存，可期待更为优异的杂质除去效果。游离碱(1)的有机溶剂溶液中的水分量多的情况下，会导致晶析收率降低，但通过对预先添加的水分量进行适当控制，不仅能够有效地将上述达非那新类似物充分除去，而且可减少结晶的着色，从而获得高纯度的达非那新的氢卤酸盐(2)。

对于由此得到的达非那新的氢卤酸盐(2)，可采用离心分离、加压分离、减压分离等常规的固液分离方法以晶体的形式获取。另外，还可以利用适当的溶剂(例如上述结晶析出溶剂等。优选温度冷却至0～10℃左右的丙酮等)对湿晶体进行清洗。进一步，可以根据需要对所得晶体进行减压干燥(真空干燥)，从而以干燥晶体的形式获取。

另外，不言自明的是，本发明中获得的达非那新的氢卤酸盐(2)的晶体是高纯度晶体。即，其化学纯度为96％以上、优选98％以上、更优选99％以上、特别优选99.5％以上。另外，作为氢卤酸盐(2)中所含的杂质，可列举例如上述类似物(RRT1.32杂质)，但根据本发明的方法，由于使水分共存，因此也可以减少RRT1.32杂质的量。该减少效果在越是提高氢卤酸的添加温度的情况下越能够得到改善，但氢卤酸盐(2)中的RRT1.32杂质量一般在0.3％以下(例如为0.2％以下、特别是0.15％以下)、优选0.1％以下、更优选0.05％以下、特别优选检测不出该杂质的存在。即使在进行结晶析出之前游离碱(1)的RRT1.32杂质为例如0.5％～2.0％(特别是1.0％～1.5％左右)，也能够将氢卤酸盐(2)中的RRT1.32杂质量控制在上述范围。

需要说明的是，化学纯度(％)及杂质的比例(％)表示的是通过后述实施例的HPLC法求出的峰的面积％。

另外，得到的晶体无着色、为白色晶体。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行更为具体的说明。但这些实施例不对本发明造成任何限制。

需要说明的是，实施例中记载的达非那新的游离碱(1)及氢卤酸盐(2)的化学纯度及类似物杂质量通过下述HPLC进行分析。

(i)化学纯度及类似物杂质量的分析法

色谱柱：Phenomenex公司制造的“Luna 5μC18(2)250×4.6mm”

流动相A：磷酸缓冲水溶液(pH＝7.0)

流动相B：乙腈

流速：1.0ml/min

检出：UV 215nm

柱温：40℃

梯度(gradient)条件：

保留时间：

3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷、达非那新的游离碱(1)及其盐：9.1分钟；

RRT1.32杂质：12.0分钟

(ii)杂质量的计算式

杂质量(面积％)＝杂质峰的面积值/达非那新峰的面积值

实施例1：3-(S)-(1-氨基甲酰基-11-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷(式(1)代表的化合物)

向3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷65.5g(0.2318mol、纯度：99.3wt％)和碳酸钾60.9g(0.4406mol)中添加乙腈455g，制成浆料溶液。将该浆料溶液升温至80℃，用7小时添加含有5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃63.2g(0.2783mol)的乙腈溶液258.2g。添加5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃之后，搅拌20小时，然后冷却至室温附近。接着，向反应液中添加乙酸乙酯520g和10质量％碳酸钾水溶液325g，进行分液，弃掉水层并得到有机层，然后用130g水对有机层进行了水洗。接着，将该溶液减压浓缩至约190g，然后添加丙酮2208g进行减压浓缩，得到了含有94.9g(0.2225mol)3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷的丙酮溶液950g(收率96％)。HPLC分析结果显示：RRT1.32杂质为1.4面积％。

实施例2：3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷·氢溴酸盐(通式(2)代表的化合物)

将含有3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷(达非那新的游离碱)94.6g(0.2218mol，RRT1.32杂质为1.4面积％)的丙酮溶液950g中的水分量调整为：相对于达非那新的游离碱1摩尔，所述水分量为4.7摩尔。进行该调整时，通过进行卡尔-费歇滴定来确定丙酮溶液中的水分量，并添加不足的水使水分量达到4.7摩尔(以下，水分量调整法相同)。将该溶液升温至50℃。然后，用2小时添加47％HBr水42.0g(0.2440mol)。在添加该47％HBr水的过程中析出了晶体。对得到的该浆料搅拌1小时，然后缓慢冷却至0℃，在同一温度下搅拌过夜，然后，对析出的晶体进行减压过滤，用冷丙酮(0～5℃)450mL清洗所得晶体。对得到的湿晶体进行减压干燥，从而得到了3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷·氢溴酸盐94.7g(0.1866mol)的白色晶体(晶析收率84％)。HPLC分析结果显示：化学纯度为99.9面积％、RRT1.32杂质为0.04面积％。需要说明的是，在HPLC分析中，将9.1分钟的出峰完全作为表示盐的峰计算了纯度和晶析收率(以下，盐的收率和纯度的计算方法相同)。另外，晶体分离时的过滤性非常良好。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝11.41(1H，bs)；7.15-7.40(10H，m)；7.02(1H，s)；6.87(1H，d)；6.65(1H，d)；5.78(1H，s)；5.59(1H，s)；4.53(2H，t)；3.80-3.98(1H，m)；3.70(1H，s)；3.49(1H，t)；3.18-3.29(1H，m)；3.14(2H，t)；3.00-3.15(4H，m)；2.81-2.99(2H，m)；2.10-2.25(1H，m)。

¹³C-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝175.1；159.0；142.3；141.9；129.0；128.8； 128.7；128.5；127.9；127.7；127.6；127.5；125.2；109.3；71.2；62.7；57.0；56.3；53.9；43.6；31.2；29.6；28.1。

IR(KBr)：3468，3259，3209；3096；2959；2854；2696；2361；2343；1668；1576；1493，1443；1364；1350；1248；983；704cm^-1。

粉末X射线(Cu-Kα)中的主要衍射角(2θ±0.1)：8.1°、11.4°、17.0°、18.2°、18.7°、19.0°、19.5°、20.0°、20.2°、20.7°、21.9°、22.0°、24.5°、24.6°、25.1°、25.8°、26.7°、27.2°、27.5°、28.6°、28.7°

熔点：231-232℃

旋光度：[α]_D ²⁵＝+45.8(c 1.0，EtOH)

(参考例1、实施例3、4)：3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷·氢溴酸盐(通式(2)代表的化合物)

按照实施例2的方法进行了结晶析出，不同的是，相对于达非那新的游离碱1摩尔，使结晶析出前共存的水分量为0(参考例1)、1.2摩尔(实施例3)或3.5摩尔(实施例4)。

改变结晶析出前共存的水分量进行结晶析出的结果如下表所示。

*相对于达非那新游离碱

比较例1：3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷·氢溴酸盐(通式(2)代表的化合物)

向3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷20.0g(71.3mmol)、5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃19.4g(85.4mmol)、及碳酸钾18.5g(133.9mmol)中添加乙腈200g，升温至80℃。升温后，搅拌2小时，然后冷却至室温附近。接着，向反应液中添加二氯甲烷200g和10％碳酸钾水溶液200g，进行分液，弃掉水层并得到有机层。对该有机层进行浓缩干固，以泡沫形式得到了粗3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷(达非那新的游离碱)34.2g。

然后，对含有1g(2.3mmol)达非那新的游离碱的丙酮溶液10g进行温度调节使其达到25℃后，经5分钟左右添加47％HBr水443.1mg(2.5mmol)。在添加该47％HBr水的过程中析出了晶体。对得到的浆料搅拌1小时，然后缓慢冷却至0℃，在同一温度下搅拌过夜，然后，对析出的晶体进行减压过滤，用冷丙酮5mL清洗所得晶体。对得到的湿晶体进行减压干燥，从而得到了3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷·氢溴酸盐0.95g(1.9mmol，晶析收率80％)的淡红色晶体。HPLC分析结果显示：化学纯度为98.9面积％、RRT1.32杂质为0.7面积％。另外，晶体分离时的过滤性良好。

实施例5：3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷·氢溴酸盐(通式(2)代表的化合物)

将含有1g(2.3mmol)利用实施例1的制造方法获得的3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷(达非那新的游离碱)的丙酮溶液10g中的水分量调整为：相对于达非那新的游离碱1摩尔，所述水分量为0.5摩尔，并将该溶液调温至5℃。然后，经5分钟左右添加47％HBr水443.1mg(2.5mmol)。在添加该47％HBr水的过程中析出了晶体。对得到的浆料搅拌1小时，然后缓慢冷却至0℃，在同一温度下搅拌过夜，然后，对析出的晶体进行减压过滤，用冷丙酮5mL清洗所得晶体。对得到的湿晶体进行减压干燥，从而得到了3-(S)-(1-氨基甲酰基-1，1-二苯基甲基)-1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]吡咯烷·氢溴酸盐1.02g(2.0mmol，晶析收率86％)的深红色晶体。HPLC分析结果显示：化学纯度为99.3面积％、RRT1.32杂质为0.26面积％。另外，晶体分离时的过滤性不良。

Claims

1.下式(2)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的氢卤酸盐的制造方法，其特征在于，使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱的有机溶剂溶液与水共存，然后添加氢卤酸进行结晶析出，

式(1)中，*1表示不对称碳，

式(2)中，HX表示氢卤酸，*1表示不对称碳。

2.权利要求1所述的制造方法，其中，相对于1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(1)1摩尔，共存水的量为1摩尔以上。

3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，有机溶剂为酮或醇。

4.权利要求3所述的制造方法，其中，酮为丙酮。

5.权利要求3所述的制造方法，其中，醇为乙醇。

6.权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，氢卤酸的添加温度为30℃以上。

7.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，1，3位-二取代吡咯烷化合物的游离碱(1)，是在碱和有机溶剂中，使下式(4)代表的二氢苯并呋喃体与下式(3)代表的吡咯烷衍生物作用而得到的，

式(3)中，*1表示不对称碳，

式(4)中，Y表示离去基团。

8.权利要求7所述的制造方法，其特征在于，依次进行下述i)～iii)，

i)将游离的吡咯烷衍生物(3)、碱和有机溶剂混合；

ii)对i)中得到的混合物进行加温；

iii)逐次添加二氢苯并呋喃体(4)。

9.权利要求8所述的制造方法，其中，二氢苯并呋喃体(4)的添加时间在1小时以上。

10.权利要求8或9所述的制造方法，其中，二氢苯并呋喃体(4)的添加温度为30℃以上。

11.权利要求7～10中任一项所述的制造方法，其中，添加二氢苯并呋喃体(4)以后，进行10小时以上的反应。