CN102369185A - 用于治疗神经退行性疾病的吲哚衍生物 - Google Patents

用于治疗神经退行性疾病的吲哚衍生物 Download PDF

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CN102369185A CN2010800147167A CN201080014716A CN102369185A CN 102369185 A CN102369185 A CN 102369185A CN 2010800147167 A CN2010800147167 A CN 2010800147167A CN 201080014716 A CN201080014716 A CN 201080014716A CN 102369185 A CN102369185 A CN 102369185A
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Abstract

本发明涉及下列通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或任一比例的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：X1是CH2或C＝O基团；X2是包括8至24个碳原子的饱和或不饱和的直链烃链；R1是氢原子或OH或(C1-C6)烷氧基基团如甲氧基；和R2是CH3或CH2OR3基团，其中R3是氢原子或(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基或NH-(C1-C6)烷基基团。本发明还涉及所述化合物作为药物，特别是用于治疗神经退行性疾病的药物的用途及其制备方法。

Description

用于治疗神经退行性疾病的吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及具有由脂肪链取代的吲哚母核的化合物(用于治疗神经退行性疾病)，其制备方法及其用途。 
背景技术
随着预期寿命的增长，越来越多的人正遭受着神经退行性疾病如阿尔茨海默症和帕金森氏症。 
神经退行性疾病的特征在于与受影响传递轴的功能性亏损相关的特殊神经元亚群的进行性凋亡。该类疾病渐渐影响中枢神经系统，特别是脑部的功能，该类疾病可能或多或少会快速地(几周至几年)和通常不可逆转地发展。许多功能如运动机能、语言、记忆、知觉和认知可以受到影响，取决于被该类疾病影响的中枢神经系统的区域。最常发生的神经退行性疾病是阿尔茨海默症和帕金森氏症。 
影响全世界约两千四百万人口的阿尔茨海默症是导致神经功能进行性和不可逆损伤的脑组织疾病。第一症状是近期事件记忆损伤(健忘症)，随后是影响语言(失语症)、活动组织(失用症)、视觉识别(失认症)和执行功能(如决策和计划)的认知亏损。 
帕金森氏症影响中枢神经系统并导致运动机能的进行性紊乱，特别是身体颤抖。 
用于维持多种神经元群体的神经营养因子的治疗用途已被提议用于治疗目的。虽然对受损动物模型施用重组神经营养因子已证明对神经元的存活具有有益效果，但其在人体上的应用迅速受到限制，即使其首先应受到鼓励。所述化合物的非常强烈的亲水性(阻止其通过血脑屏障并阻止其快速酶降解)使得颅内重复施用成为必需，这产生强烈的副反应。 
此外，用于所述不同的神经退行性疾病的其它处方药物只能降低所述疾病的进程速率，其中没有一个能够治疗疾病或甚至制止其进程。 
因此，寻找能够通过血脑屏障的新的更高活性分子以治疗所述神经退行性疾病是目前的实际需要。 
吲哚核是存在于许多具有多种生物活性的天然或非天然化合物中的母核，因其抗微生物、抗寄生虫、抗氧化、神经营养和抗炎活性已被报道。 
有报道称，嫁接有长脂肪链的吲哚化合物具有神经营养性质(Coowar D.等人.J.Med.Chem.2004，47，6270)。所述结构已有描述且具有与吲哚环直接偶联的链，然而却没有衍生自色胺的结构进行所述性质的研究。 
有趣地，发明人随后发现：从番荔枝科(Annonaceae)的一些植物，特别是凤梨释迦(Annona atemoya)、牛心番荔枝(Annona reticulata)和粘液罗兰树(Rolliniamucosa)中提取的N-乙酰色胺类型的长链天然色胺衍生物(Wu Y.-C.等人.J.Nat.Prod.2005，68(3)，406-408)和衍生自色胺的其它合成类似物对培养中的多巴胺能神经元具有保护和区分活性。 
发明内容
因此，本发明的目的是下列通式(I)的化合物： 
或该化合物药学上可接受的盐，任一比例的立体异构体或立体异构体的混合物，和具体的对映异构体混合物，和具体的外消旋混合物， 
其中： 
-X1代表CH2或C＝O基团； 
-X2代表饱和或不饱和的包括1至24个，优选8至22个，碳原子的直链烃链； 
-R1代表氢原子或OH或(C1-C6)烷氧基基团如甲氧基；和 
-R2代表CH3或CH2OR3基团，其中R3代表氢原子或(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基或NH-(C1-C6)烷基基团； 
其作为药物，特别是作为神经营养或神经保护的药物使用，有利地用于治疗或预防神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外损伤。 
本发明中，“(C1-C6)烷基”基团是指饱和的，包括1至6个碳原子的直链或支链烃链，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基基团。优选甲基基团。 
本发明中，“(C1-C6)烷氧基”基团是指通过氧原子连接分子的如上定义的(C1-C6)烷基。特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基基团。优选甲氧基基团。 
本发明中，“CO-(C1-C6)烷基”基团是指通过CO基团连接分子的如上定义的(C1-C6)烷基。特别地，其可以是乙酰基(-COCH3)，或乙基甲酰基(-COCH2CH3)。 
本发明中，“NH-(C1-C6)烷基”基团是指通过NH基团连接分子的如上定义的(C1-C6)烷基。 
本发明中，“不饱和”意味着烃链可包括一个或几个不饱和度。 
本发明中，“不饱和度”意味着双键或三键且优选双键。 
本发明中，“药学上可接受的”是指用于药物组合物制备的，并且通常是安全 的、无毒的、无生物学或其它方面不良性的以及是兽用和人类药用可接受的。 
本发明中，化合物的“药学上可接受的盐”是指此处定义的药学上可接受的并且具有母体化合物要求的药理活性的盐。所述盐包括： 
(1)水合物和溶剂化物 
(2)由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等构成的酸加成盐；或由有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、p-甲基苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等构成的酸加成盐；和 
(3)母体化合物中的酸质子被金属离子，例如碱金属离子(例如Na+，K+或Li+)，碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替而构成的盐；或酸质子与有机碱或无机碱配位构成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。 
本发明中，“立体异构体”是指非对映异构体或对映异构体。因此，它们是光学异构体。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，为不可重合镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。 
连有四个不同取代基的碳原子被称为“手性中心” 
两种对映异构体的等摩尔混合物被称为外消旋混合物。 
根据本发明的一个具体实施方案，根据本发明的化合物可满足下列通式(Ia)： 
Figure BPA00001444744300031
其中： 
Figure BPA00001444744300032
独立地代表单键或双键， 
-X1，R1和R2如上定义，和 
-m代表大于或等于1的整数，且n和p各自独立地代表大于或等于0的整数， 
其中m+n+p+4≤24，优选8≤m+n+p+4≤22。 
更特别地，根据本发明的化合物可满足下列通式(Ib)和(Ic)： 
Figure BPA00001444744300033
Figure BPA00001444744300041
其中： 
-R1，R2和X1如上定义， 
-q代表介于1至24之间，优选介于8至22之间的整数，和 
-m，n和p如上定义。 
R1代表吲哚核上的取代基，其位于吲哚母核任一碳原子上。有利地为氢原子。 
R2有利地代表CH3或CH2OH基团。 
X1有利地代表CH2基团。 
特别地，根据本发明的化合物可选自： 
Figure BPA00001444744300042
Figure BPA00001444744300051
本发明还涉及如上定义的通式(I)的化合物在药物制备中的用途，特别是神经营养和神经保护药物，有利地用于治疗或预防神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外损伤。 
本发明还涉及治疗或预防神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外损伤的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的如上定义的通式(I)的化合物。 
本发明的另一目的是下列通式(I)的化合物： 
或其药学上可接受的盐，任一比例的立体异构体或立体异构体的混合物，和具体的对映异构体的混合物，和具体的外消旋混合物， 
其中： 
-X1代表CH2或C＝O基团， 
-X2代表包括1至24个，优选8至22个，碳原子的饱和或不饱和的直链烃链， 
-R1代表氢原子或OH或(C1-C6)烷氧基基团如甲氧基，和 
-R2代表CH3或CH2OR3基团，其中R3代表氢原子或(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基或NH-(C1-C6)烷基基团； 
不包括通式化合物： 
Figure BPA00001444744300061
其中u＝14，16至18或20至24。 
排除的化合物(作为从凤梨释迦或粘液罗兰树种子中分离的新化合物)在WuY.-C.等人.J.Nat.Prod.2005，68(3)，406-408和Chávez D.等人.J.Nat.Prod.1999，62(8)，1119-1122中有所描述。 
根据本发明的一个具体实施方案，根据本发明的化合物可满足下列通式(Ia)： 
其中： 
Figure BPA00001444744300063
独立地代表单键或双键， 
-X1，R1和R2如上定义，和 
-m代表大于或等于1的整数，且n和p各自独立地代表大于或等于0的整数， 
其中m+n+p+4≤24，优选8≤m+n+p+4≤22。 
更特别地，根据本发明的化合物可满足下列通式(Ib)和(Ic)其中之一： 
Figure BPA00001444744300064
其中： 
-R1，R2和X1如上定义，和 
-q代表介于1至24之间，优选介于8至22之间的整数，和 
-m，n和p如上定义。 
R1有利地代表氢原子。 
R2有利地代表CH3或CH2OH基团。 
X1有利地选代表CH2基团。 
特别地，根据本发明的化合物可选自下列化合物： 
Figure BPA00001444744300071
本发明的另一目的是包括至少一种如上所述的通式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。 
根据本发明的化合物可通过口服、舌下含服、胃肠外给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、透皮给药、局部给药或直肠给药的途径施用，优选通过口服途径。 
用于口服、舌下含服、胃肠外给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、透皮给药、局部给药或直肠给药的本发明的药物组合物的活性物质以混合有经典 药用载体的单位施用形式施用于动物或人类。适当的单位施用形式包括用于口服途径的形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂和口服溶液剂或悬浮剂，舌下含服和口服施用形式，胃肠外给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、鼻内给药或眼内给药施用形式和直肠给药施用形式。 
当固体组合物制备成片剂形式时，主要活性物质与药用载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可用蔗糖或其它任何适当的材料包衣或经处理使其具有持久的或延时的活性并且使其不断释放预先设定数量的活性物质。 
通过混合活性物质和稀释剂并将所得混合物倾倒入软或硬胶囊中以获得胶囊制剂。 
糖浆或酏剂形式的制剂可包括活性物质和甜味剂，防腐剂，和矫味剂和适当的着色剂。 
可分散于水中的散剂或丸剂可包括混合有分散剂或润湿剂，或助悬剂，和矫味剂或甜味剂的活性物质。 
直肠给药采用与直肠温度下可融化的粘结剂，例如可可脂或聚氧乙烯，共同制备的栓剂。 
非口服给药、鼻内给药或眼内给药采用包括分散剂和/或药学上可兼容的润湿剂的水性悬浮剂、等渗盐水溶液或无菌注射液。 
活性物质还可制成微囊形式，其可能有一个或几个添加载体。 
本发明的化合物的使用剂量每日介于0.01mg至1000mg之间，采用单剂量/次/天或多剂量/天的施用方式，例如相同剂量2次/天。每日施用剂量有利地介于5mg至500mg之间，更有利地是介于10mg至200mg之间。使用剂量可能会超出上述范围，但是本领域技术人员本身会理解。 
根据一个具体的实施方案，如上定义的药物组合物还可包括另一活性物质，特别地，该活性物质用于治疗或预防神经退行性疾病且有利地选自乙酰胆碱酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、斯的明、美金刚胺和他克林；单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰；O-甲基转移酶儿茶酚胺抑制剂如恩他卡朋；谷氨酸能抑制剂如金刚烷胺和巴氯芬；胆碱能激动剂如：沙可美林；多巴胺能激动剂如培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗和普拉克索；神经介质类似物或前体如L-3，4-二羟基苯丙氨酸；和抗胆碱能药物如苯海索和曲帕替平。 
本发明的另一目的是如上定义的药物组合物，其作为药物，特别是作为神经营养或神经保护的药物使用，有利地用于治疗或预防神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外损伤。 
本发明的另一目的是用于制备如上所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于其包括下列步骤： 
(a)将色胺和下列通式(II)的化合物偶联： 
Z-X2-R2  (II) 
其中Z代表游离形式或活化形式的羧酸官能团且R2和X2如上定义， 
以得到下列通式(I-1)的化合物： 
Figure BPA00001444744300091
其中R1，R2和X2如上定义， 
(b)任选还原由步骤(a)获得的通式(I-1)的化合物的羰基官能团以得到下列通式(I-2)的化合物： 
其中R1，R2和X2如上定义，和 
(c)从反应介质中分离由上述步骤中得到的化合物(I-1)或(I-2)。 
步骤a：
本发明中，“游离形式的羧酸官能团”是指CO2H基团。 
本发明中，“活化形式的羧酸官能团”意味着对亲核体具有更高活性的改良羧酸官能团。所述活化形式为本领域技术人员所熟知，特别地，可以是酰氯(COCl)。 
因此，Z有利地代表CO2H或COCl基团。 
特别地，当Z＝CO2H时，通式(II)的化合物可以是市售的脂肪酸等。如果Z代表活化的羧酸官能团，通过使用本领域技术人员熟知的技术，由相应的市售羧酸经羧酸官能团活化作用可轻而易举地获得通式(II)的化合物。因此，特别地，在数滴二甲基甲酰胺(DMF)存在的条件下，由相应的羧酸和草酰氯反应可获得酰氯。上述反应可在溶剂如二氯甲烷中进行，特别是在室温条件下。 
根据本发明的第一个具体实施方案，所使用的通式(II)的化合物包括Z＝CO2H基团(游离酸形式)。在此情况下，在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)存在的条件下进行偶联反应，其可能伴有偶联助剂如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三氮唑(HOOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HAt)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo NHS)。优选地，在EDC/HOBt对存在的条件下进行偶联。 
上述反应可在溶剂如二氯甲烷中进行，特别是在室温条件下并且可能使用碱如三乙胺。 
所述第一个具体实施方案特别适用于制备通式(I)的化合物，其中R2＝CH2OH。 
根据本发明的第二个具体实施方案，使用的通式(II)的化合物包括活化羧酸官能团形式，更特别是酰氯形式的Z基团。在此情况下，有利地在碱如三乙胺存在的条件下进行偶联反应。 
上述反应可在溶剂如二氯甲烷中进行，特别是在室温条件下。 
当R2≠CH2OH时，特别地，当R2＝CH3时，有利地使用所述的第二个具体实施方案，因为羟基(OH)会与草酰氯反应。 
步骤b：
所述还原步骤允许将酰胺还原为胺以将通式(I)的化合物，其中X1＝C＝O，转化为通式(I)的化合物，其中X1＝CH2。 
有利地在氢化物如LiAlH4存在的条件下进行所述步骤。其可在溶剂如四氢呋喃中进行。 
本发明中，“氢化物”是指能够释放氢负离子H-以进行还原反应的化合物。 
步骤c：
使用本领域技术人员熟知的技术，例如通过萃取、溶剂蒸发或通过沉淀和过滤，从反应介质中分离终产物。 
如果必要的话，由此而得的通式(I)的化合物还可通过使用本领域技术人员熟知的方法，如通过重结晶(如果化合物是晶体)，通过蒸馏，通过硅胶柱色谱法或通过高效液相色谱法(HPLC)来纯化。 
阅读下列非限制性实施例后会更好地理解本发明。 
附图说明
图1显示在DHR-123测试条件下未处理的(对照组)或用10μM 
Figure BPA00001444744300101
处理或用10nM化合物1h处理得到的荧光神经元的照片。 
图2显示实施例2.3中制定的三部分脑部切片。 
图3和4显示使用HPLC-MS/MS获得的在实施例2.3实验中使用的小鼠脑提取物的色谱图(横坐标表示以分钟计量的时间，纵坐标表示以百分数计量的相对强度)，其说明根据发明的化合物2c是否存在。图4相当于通过口服处理获得的色谱图，而图5相当于通过腹膜内给药处理获得的色谱图。 
具体实施方式
1.根据本发明的化合物的合成
1.1X1＝C＝O的通式(I)的化合物的合成 
●由酰氯起始的通用合成步骤：
在惰性气氛中，于0℃向脂肪酸(2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三滴干燥的二甲基甲酰胺和草酰氯(1.04mL，12mmol)。于0℃搅拌混合物1小时。真空蒸发二氯甲烷和过量的草酰氯。将由此而得的酰氯溶解于5mL干燥的二氯甲烷中。 
在惰性氮气气氛中，于0℃向色胺(160mg，1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.55mL，2mmol)，随后缓慢加入酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液。于室温搅拌反应混合物2小时。反应经水解，并随后用二氯甲烷萃取。有机相经无水MgSO4干燥并随后真空浓缩。产物在比例为8∶2的环己烷和乙酸乙酯混合物中的硅胶柱上纯化。 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十三烷酸酰胺(1a) 
收率：95％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；1.25(m，17H)；1.58(m，5H)；2.09(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(t，J＝6.8Hz，2H)；3.59(t，J＝6.8Hz，1H)；3.62(t，J＝6.8Hz，1H)；5.48(s，1H)；7.04(d，J＝1.6Hz，1H)；7.13(t，J＝7.2Hz，1H)；7.22(t，J＝7.2Hz，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61(d，J＝8.0Hz，1H，)；8.05(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.5，25.2，29.2，29.3，29.5，31.8，36.8，39.5，111.1，113.1，118.6，119.4，121.8，122.1，127.4，136.4，173.0。 
[0141] ESI-MS m/z：379([M+Na]+，100)。 
[0142] IR cm-1：608，671，719，739，801，847，913，1009，1068，1094，1130，1222，1246，1271，1294，1340，1377，1424，1456，1470，1554，1629，1650，2851，2918，2955，3089，3264，3387。 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十五烷酸酰胺(1b) 
收率：77％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；1.25(m，22H)；1.61(m，4H)；2.10(t，J＝7.0Hz，2H)；2.98(t，J＝6.8Hz，2H)；3.58(t，J＝6.4Hz，1H)；3.65(t，J＝6.4Hz，1H)；5.49(s，1H)；7.04(s，1H)；7.12(t，J＝7.0Hz，1H)；7.22(t，J＝7.8Hz，1H)；7.38(d，J＝7.6Hz，1H)；7.61(d，J＝8.2Hz，1H)；8.04(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.6，22.9，23.7，25.3，28.9，29.2，29.4，29.6，31.8，36.8，39.6，111.2，112.9，118.6，119.3，122.0，127.3，128.7，130.8，136.4，173.1。 
[0147] ESI-MS m/z：407([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：607，718，739，801，931，1010，1069，1094，1130，1225，1297，1340，1377，1425，1456，1470，1555，1630，1650，2850，2918，2955，3267，3387。 
[0149] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十六烷酸酰胺(1c) 
收率：87％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，30H)；1.57(m，4H)；2.09(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(t，J＝6.9Hz，2H)；3.60(t，J＝6.6Hz，1H)；3.62(t，J＝6.6Hz，1H)；5.56(s，1H)；7.04(d，J＝2.1Hz，1H)；7.13(t，J＝.8Hz，1H)；7.22(t，J＝6.9Hz，1H)； 7.37(d，J＝8.1Hz，1H)；7.61(d，J＝7.2Hz，1H)；8.06(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.2，25.3，25.7，26.9，29.1，29.3，29.4，29.5，29.6，29.7，31.9，33.4，36.9，39.7，111.2，113.0，118.7，119.4，122.0，122.1，127.4，136.4，173.1。 
[0153] ESI-MS m/z：421([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：608，718，739，801，1011，1094，1225，1293，1340，1377，1456，1553，1630，2850，2918，3267，3387。 
N-(2-(IH-吲哚-3-基)乙基)十七烷酸酰胺(1d) 
收率：93％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.6Hz，3H)；1.25(m，26H)；1.57(m，2H)；2.09(t，J＝7.6Hz，2H)；2.98(t，J＝6.8Hz，2H)；3.60(t，J＝6.6Hz，1H)；3.62(t，J＝6.6Hz，1H)；5.49(s，1H)；7.04(d，J＝2.1Hz，1H)；7.13(t，J＝7.6Hz，1H)；7.21(t，J＝7.6Hz，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61(d，J＝8Hz，1H)；8.09(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.4，25.7，29.3，29.4，29.6，29.7，31.9，36.9，39.6，111.2，113.1，118.7，119.5，121.9，122.2，127.3，136.4，173.1。 
[0159] ESI-MS m/z：435([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：717，739，800，1010，1067，1094，1225，1300，1339，1377，1423，1456，1471，1552，1629，1649，2850，2918，3267，3393。 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十八烷酸酰胺(1e) 
收率：95％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，27H)；1.57(m，2H)；2.09(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(t，J＝6.6Hz，2H)；3.60(t，J＝6.3Hz，1H)；3.62(t，J＝6.3Hz，1H)；5.45(s，1H)；7.03(d，J＝2.1Hz，1H)；7.13(t，J＝7.8Hz，1H)；7.21(t，J＝7.8Hz，1H)；7.38(d，J＝8.1Hz，1H)；7.61(d，J＝7.2Hz，1H)；8.07(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.4，25.7，29.3，29.4，29.5，29.6，29.7，31.9，36.9，39.6，111.2，113.2，118.8，119.5，121.9，122.2，127.4，136.4，173.1。 
[0165] ESI-MS m/z：449([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：609，718，739，800，1013，1094，1224，1298，1339，1377，1424，1456，1553，1629，1649，2850，2918，3267，3392。 
[0167] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)二十烷酸酰胺(1f) 
收率：50％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；1.25(m，30H)；1.57(m，2H)；2.09(t，J＝7.6Hz，2H)；2.98(t，J＝6.8Hz，2H)；3.60(t，J＝6.4Hz，1H)；3.62(t，J＝6.4Hz，1H)；5.05(s，1H)；7.04(s，1H)；7.13(t，J＝8.0Hz，1H)；7.21(t，J＝7.6Hz，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61(d，J＝7.6Hz，1H)；8.10(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.4，25.7，29.3，29.4，29.5，29.7，31.9，33.7，36.9，39.6，111.2，113.1，118.7，119.5，121.9，122.2，136.6，173.1。 
[0171] ESI-MS m/z：477([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：669，718，739，799，913，1012，1066，1095，1222，1299，1339，1377，1424，1456，1472，1552，1629，1649，2850，2917，3269，3394。 
[0173] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)二十三烷酸酰胺(1g) 
收率：88％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.6Hz，3H)；1.25(m，38H)；1.57(m，2H)；2.09(t，J＝7.2Hz，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，1H)；3.62(t，J＝6，4Hz，1H)；5.47(s，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)；7.13(t，J＝7.6Hz，1H)；7.21(t，J＝7.6Hz，1H)；7.38(d，J＝8.4Hz，1H)；7.61(d，J＝8.0Hz，1H)；8.02(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.4，25.7，29.3，29.4，29.5，29.7，31.9，33.7，36.9，39.6，111.2，113.1，118.7，119.5，121.9，122.2，136.6，173.1。 
[0177] ESI-MS m/z：497([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：560，580，612，719，738，800，983，1093，1225，1342，1377，1462，1472，1564，1628，2848，2917，2959，3258，3396。 
[0179] (8Z，11Z)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十七-8，11-二烯酸酰胺(1h) 
收率：81％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)；1.25(m，14H)；1.59(t，J＝6.8Hz，2H)；2.06(m，4H)；2.10(t.J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(t，J＝6，4Hz，2H)；3.59(t，J＝6.4Hz，1H)；3，62(t，J＝6，4Hz，1H)；5.37(m，4H)，5.63(s，1H)，7.00(d，J＝1，6Hz，1H)；7.12(t，J＝7.6Hz，1H)；7.21(t，J＝7.6Hz，1H)；7.37(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60(d，J＝7.6Hz，1H)；8.47(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：14.0，22.5，25.3，25.6，25.7，27.1，29.1，29.2，29.3，29.4，29.6，31.5，36.8，39，7，111.3，112.8，118.6，119.3，122.0，127.3，127.8，128.0，130.0，130.2，136.4，173.2。 
[0183] ESI-MS m/z：445([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：560，580，608，719，739，801，931，1011，1069，1094，1126，1225，1269，1299，1340，1377，1425，1456，1555，1629，1650，2851，2920，3010，3264，3386。 
●由游离羧酸起始的通用合成步骤：
向色胺(320mg，2mmol)和羧酸(518mg，2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三乙胺(0.83mL，6mmol)、EDC(768mg，4mmol)和HOBt(405mg，3mmol)。在惰性氮气气氛中，于室温搅拌混合物过夜。反应经水解，随后用二氯甲烷萃取，并用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。有机相经无水MgSO4干燥并真空浓缩。产物在比例为95∶5的二氯甲烷和甲醇混合物中的硅胶柱上纯化。 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-15-羟基十五烷酸酰胺(1i) 
收率：60％ 
RMN1H(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，22H)；1.57(m，4H)；2.09(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(t，J＝6.8Hz，2H)；3.59-3.65(m，4H)；5.48(s，1H)；7.04(d，J＝1.6Hz，1H)；7.13(t，J＝7.6Hz，1H)；7.22(t，J＝8.0Hz，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；7.61(d，J＝8.0Hz，1H)；8.06(s，1H)。 
RMN13C(100MHz，CDCl3)δppm：24.8，25.4，25.7，26.3，29.3，29.4，29.5，30.4，39.6，63.1，105.1，111.2，118.5，118.8，119.5，121.9，122.3，127.4，183.4。 
ESI-MS m/z：423([M+Na]+，100)。 
IR cm-1：606，704，727，741，758，974，1012，1026，1057，1109，1166，1224，1267，1357，1375，1457，1556，1629，1669，1982，2037，2849，2917，3275，3394。 
1.2X1＝CH2的通式(I)的化合物的合成 
通用步骤：
在惰性氮气气氛中，于0℃向酰胺(如前制备的)(1mmol)的THF(10mL)溶液中缓慢加入LiAlH4(304mg，8mmol)。混合物随后回流2小时。冷却后，用1mL水温和地水解所述反应，并随后逐滴滴加1M NaOH溶液直至获得白色沉淀。混合物经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，无水MgSO4干燥并减压浓缩。 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十三烷-1-胺(2a) 
收率：84％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，21H)；1.46(m，2H)；2.62(t，J＝7.2Hz，2H)；2.97(m，4H)；7.04(d，J＝2.1Hz，1H)；7.12(td，J＝0.9Hz，J＝7.8Hz，1H)；7.20(td，J＝1.2Hz，J＝7.2Hz，1H)；7.36(d，J＝7.8Hz，1H)；7.64(d，J＝7.8Hz，1H)；8.10(s，1H)。 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.8，27.4，29.3，29.6，29.7，30.1，32.0，50.0，111.1，114.2，118.9，119.2，121.8，122.0，127.5，136.4。 
[0200] ESI-MS m/z：343([M+H]+，100)。 
IR cm-1：565，592，611，722，739，804，842，886，914，1010，1078，1104，1221，1309，1341，1358，1376，1453，1467，1504，1553，1622，2849，2916，3063，3139，3275，3387。 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十五烷-1-胺(2b) 
收率：83％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：0.89(t，J＝6.9Hz，3H)；1.26(m，24H)；1.46(m，2H)；2.62(t，J＝7.2Hz，2H)；2.97(m，4H)；7.04(d，J＝1.8Hz，1H)；7.12(td，J＝1.2Hz，J＝7.8Hz，1H)；7.20(td，J＝1.2Hz，J＝8.1Hz，1H)；7.36(d，J＝7.8Hz，1H)；7.64(d，J＝7.5Hz，1H)；8.18(s，1H)。 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.8，27.4，27.5，29.4，29.6，29.7，30.1，31.9，50.0，111.1，114.1，117.4，118.9，119.2，121.8，122.0，128.4，133.4。 
ESI-MS m/z：371([M+H]+，100)。 
IR cm-1：592，611，721，739，805，874，1011，1104，1222，1341，1454，1630，2649，2916，3387。 
[0208] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十六烷-1-胺(2c) 
收率：50％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，26H)；1.47(m，2H)；2.61(t，J＝7.2Hz，2H)；2.97(m，4H)；7.04(d，J＝1.8Hz，1H)；7.11(td，J＝1.2Hz， J＝8.1Hz，1H)；7.19(td，J＝1.2Hz，J＝8.1Hz，1H)；7.36(d，J＝8.1Hz，1H)；7.62(d，J＝7.8Hz，1H)；8.21(s，1H)。 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.6，27.3，29.3，29.5，29.6，29.7，29.8，30.0，31.9，50.0，111.1，113.8，118.8，119.2，122.0，127.4，136.4。 
[0212] ESI-MS m/z：385([M+H]+，100)。 
IR cm-1：565，592，611，721，739，784，803，842，886，910，1011，1105，1222，1341，1376，1454，1467，1621，2849，2916，3053，3139。 
[0214] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十七烷-1-胺(2d) 
收率：90％ 
RMN1H(200MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，28H)；1.46(m，2H)；2.61(t，J＝7.2Hz，2H)；2.97(m，4H)；7.05(d，J＝2.1Hz，1H)；7.12(t，J＝7.8Hz，1H)；7.20(t，J＝7.5Hz，1H)；7.37(d，J＝8.1Hz，1H)；7.64(d，J＝7.8Hz，1H)；8.05(s，1H)。 
RMN13C(SOMHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.9，27.4，29.3，29.6，29.7，30.2，31.9，50.0，111.1，114.2，118.9，119.2，121.8，122.0，127.5，136.4。 
[0218] ESI-MS m/z：399([M+H]+，100)。 
IR cm-1：565，592，612，721，739，805，841，871，891，1011，1074，1105，1223，1342，1358，1376，1454，1466，1505，1622，2849，2916，3064，3141。 
[0220] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)十八烷-1-胺(2e) 
收率：52％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，30H)；1.46(m，2H)；2.62(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(m，4H)；7.04(d，J＝1.8Hz，1H)；7.12(t，J＝7.8Hz，1H)；7.20(t，J＝7.8Hz，1H)；7.36(d，J＝8.1Hz，1H)；7.63(d，J＝7.8Hz，1H)；8.11(s，1H)。 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.4，27.4，29.4，29.7，30.0，32.0，49.9，111.1，114.0，118.9，119.2，121.8，121.9，122.0，136.4。 
[0224] ESI-MS m/z：413([M+H]+，100)。 
IR cm-1：563，577，600，735，805，1010，1125，1223，1339，1455，1619，2848，2916，3417。 
[0226] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)二十烷-1-胺(2f) 
收率：74％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，34H)；1.54(m，2H)；2.62(t，J＝7.2Hz，2H)；2.97(m，4H)；7.04(d，J＝2.1Hz，1H)；7.11(t，J＝7.8Hz，1H)；7.19(t，J＝7.8Hz，1H)；7.36(d，J＝7.8Hz，1H)；7.63(d，J＝8.1Hz，1H)；7.98(s，1H)。 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.8，27.4，29.4，29.7，30.1，31.9，49.9，111.1，114.1，119.1，119.6，121.8，122.0，127.4，136.4。 
ESI-MS m/z：441([M+H]+，100)。 
IR cm-1：562，572，592，609，720，740，806，868，1011，1104，1221，1341，1455，1626，2849，2916，3244。 
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)二十三烷-1-胺(2g) 
收率：52％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；1.25(m，40H)；1.47(m，2H)；2.63(t，J＝7.6z，2H)；2.99(m，4H)；7.06(s，1H)；7.12(t，J＝7.6Hz，1H)；7.20(t，J＝7.6Hz，1H)；7.36(d，J＝8.0Hz，1H)；7.62(d，J＝8，OHz，1H)；8.03(s，1H). 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.6，27.3，29.2，29.3，29.4，29.5，29.7，31.9，49.8，111.1，113.9，118.9，119.3，122.0，127.4，136.4。 
[0236] ESI-MS m/z：483([M+H]+，100)。 
IR cm-1：577，668，720，735，746，805，1091，1215，1463，1619，2849，2916，3418。 
[0238] (8Z，11Z)-N-(2-(IH-吲哚-3-基)乙基)十七烷-8，11-二烯胺(2h) 
收率：52％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；1.25(m，14H)；1.49(m，2H)；2.04(m，4H)；2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00(m，4H)；5.34(m，4H)；7.04(s，1H)；7.11(t，J＝7.6Hz，1H)；7.19(t，J＝7.2Hz，1H)；7.36(d，J＝8.0Hz，1H)；7.63(d，J＝7.6Hz，1H)；8.10(s，1H)。 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.6，25.5；25.6，27.2，27.3，29.2，29.3，29.5，29.6，29.7，31.5，49.8，111.1，113.8，118.9，119.3，121.9，122.0，127.4，127.9，128.0，130.1，130.2，136.4。 
[0242] ESI-MS m/z：409([M+H]+，100)。 
IR cm-1：625，738，803，1010，1108，1231，1354，1456，1620，2853，2923，3009，3415。 
[0244] N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-15-羟基十五烷胺(2i) 
收率：71％ 
RMN1H(300MHz，CDCl3)δppm：1.24(m，24H)；1.47(m，4H)；2.62(t，J＝7.6Hz，2H)；2.97(m，4H)；3.64(t，J＝6.8Hz，2H)；7.04(d，J＝1.6Hz，1H)；7.11(t，J＝7.6Hz，1H)；7.20(t，J＝7.6Hz，1H)；7.36(d，J＝8.0Hz，1H)；7.63(d，J＝8.0Hz，1H)；8.03(s，1H)。 
RMN13C(75MHz，CDCl3)δppm：25.7，25.8，27.4，29.4，29.5，30.1，32.8，50.0，63.0，111.1，114.2，118.9，119.3，121.8，122.0，124.5，136.4。 
ESI-MS m/z：387([M+H]+，100)。 
IR cm-1：587，669，727，740，760，974，1010，1024，1044，1108，1149，1216，1355，1374，1457，1466，1668，2848，2923，3299，3425。 
2.生物学结果
正如序文所述，寻找可以通过血脑屏障并且能够模仿神经营养因子效果的弱亲水性的新型小分子是实际需要。 
在体外，神经元生长因子的神经营养活性通过其首先促进神经元存活和其次刺激神经元成熟的能力来表征。 
用于寻找模拟神经营养活性的小分子的一项创新性方法由分别研究在研化合物的神经保护和神经生长(neuritogénique)性质组成，因为有兴趣的化合物必需具备两种活性。神经生长作用(neuritogénèse)的测量是表示神经元成熟度状态的形态学标准。 
抗氧化化合物同样具有神经保护能力。这就是为什么对评价根据本发明的化合物的抗氧化能力感兴趣的原因。 
2.1根据本发明的化合物的神经保护和神经生长活性 
●操作步骤 
解剖.解剖由从妊娠15天后的大鼠子宫中提取胚胎组成。每个胚胎的脑部随后在放大的双目显微镜下解剖以提取腹侧中脑。 
接种.中脑收集于包含2mL L15培养基的烧瓶中并随后经机械分离(30次重复操作)，加入5mL L15培养基。悬浮液放置8分钟。5mL漂浮物随后转移至新烧瓶中，再次分离细胞(30次重复操作)。再加入5mL L15并将悬浮液放置8分钟。5mL漂浮物加入到先前的漂浮物中。由此提取的细胞随后在1000rpm-1的条件下离心5分钟。细胞沉淀物溶解于补充1％B27、1％谷氨酸和1％青霉素和链霉素混合物的神经细胞培养基中。细胞随后接种于适当的稀释液中(24孔板中每孔0.6个胚胎，48孔板中每孔0.4个胚胎)。在富含5％CO2的湿润气氛中，培养液于37℃在24孔板或48孔板中孵育。 
处理.24小时后，每孔中三分之二的培养液被富含产物的新培养基替代以便在适当的稀释液中测试。培养4天后，按照相同的方法更换培养基。 
免疫组织化学.培养8天后，细胞用4％甲醛溶液固定并随后用PBS洗涤3次。细胞随后进行抗酪氨酸羟化酶(TH)免疫组织化学，通过与在红光中发散的荧光团偶联的第二抗体显影(Cy3)。 
分析.在倒影荧光显微镜下，通过直接对阳性TH神经元计数(每孔10个视野)来评估神经保护作用，以未处理对照组的百分数形式报告。每种条件下有3个孔进行实验。在所述条件下进行三项独立实验。使用Explora Nova神经突生长物软件计算出每种条件下每孔中总的神经突长度为60至100个独立拍照的神经元。 
●结果 
腹侧中脑包含源自会退化成帕金森氏症的黑质的多巴胺能神经元和存在于腹侧被盖区的神经元。 
在提取和解剖胚胎，收集和分离腹侧中脑以及在多孔板中接种细胞悬浮液之后进行胚胎腹侧中脑的原代培养。 
腹侧中脑的原代培养是混合培养。其中具有代表性的两种神经群体是神经元和神经胶质。培养液中的神经元主要是GABA能神经元(≈94％)，伴有多巴胺能神经元(≈3％)和血清神经元(≈3％)。神经胶质主要是星形神经胶质，还有较小比例的少突神经胶质和小神经胶质(≈3％)。还存在非常小比例的其它非神经细胞类型如红细胞、成纤维细胞和内皮细胞。 
不同细胞群体可通过特殊标记物的免疫细胞化学法鉴定。多巴胺能神经元可通过酪氨酸羟化酶标记鉴定。 
以前的研究描述了腹侧中脑原代培养的多巴胺能神经元的自发的、进行性的和特殊的退化(Guerreiro S.等人.Mol.Pharmacol.2008，74，980-989)。 
多巴胺能神经元(TH+神经元)的数目随时间的推移逐渐减少，但是神经元总数未受影响。这一发现被开发为寻找神经保护化合物过程中帕金森氏症神经元凋亡的体外模型。 
在所述条件下，剩余的神经元纤维不受影响并可观察和量化神经生长作用。因此，所述模型特别有利于我们的研究，因为其可能在单一实验中获得两种预期结果，即神经保护作用和神经生长作用的量化。 
通过包括对神经保护潜能和刺激神经突生长能力的评价的双重筛选来评估我们的化合物的神经营养潜能。 
在导致多巴胺能神经元自发性凋亡的条件下妊娠15.5天后大鼠胚胎腹侧中脑的原代培养在化合物存在或不存在的条件下保存以便进行8天测试。固定后，培养液进行针对酪氨酸羟化酶(一种多巴胺能神经元的特殊标记物)的免疫细胞化学法。 
每个化合物的神经保护潜能随后通过在荧光显微镜下对剩余神经元(TH+神经元)计数来评估。不同处理的结果采用相对于未处理培养液(对照组)的剩余神经元的数量百分数表示。 
通过使用影像分析仪测量每种条件下至少60个拍照神经元(所有多巴胺能神经元的10-30％)的每个多巴胺能神经元(神经突长度/TH+神经元)的神经突总长度来量化神经生长作用。 
通过对比阳性对照组、二丁酰基-环AMP(db-AMPc)进行所有实验(MourlevatS.等人.Mol.Pharmacol.2003，64(3)，578-586)。 
显著性测试用于相互之间比较数据，以便区别获得两种活性类型的概率；我们分别使用PP和PN来表示保护活性和神经生长活性的概率。当给定的概率适用于两种活性时使用PP/N。 
本发明的化合物在1、10、100和1000nM测试，10nM条件下观察到效果，所述系列化合物在较低和较高浓度下分别表现为无活性或毒性。获得的结果参见下列表1。 
表1 
Figure BPA00001444744300181
Figure BPA00001444744300191
aSEM＝条件重复三次的三个独立实验所得平均值的标准误差 
bΔ＝[CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4-CH3] 
*相对于对照组P＜0.05，单通道ANOVA，Dunnett试验事后分析或t-检验 
**相对于对照组P＜0.001，单通道ANOVA，Bonferroni试验事后分析。 
所述系列的所有化合物具有在纳摩尔浓度诱导神经生长作用的能力。相对于含有酰胺官能团的所述化合物，含有胺的所述化合物的神经保护潜能可能较好(见1c和2c的对比)，化合物2c观察到的活性最好。关于链长度的变量是最小值，然而发现最短的化合物轻微表现为活性较低。关于不饱和度的存在，两种活性未发现变化(见2h和2e的对比)。只在胺系列中，末端羟基官能团促进两种活性。 
所述结果说明提供所述系列所需的双重活性的链内胺具有重要作用。然而，氮原子之后(换言之X1-X2-R2)的链长度大于或等于15个碳原子(即X2链长度大于或等于13个碳原子)，可能带有末端羟基，发现了最好的神经保护潜能。化合物2c和2i获得最好的组合活性。 
2.2根据本发明的化合物的抗氧化能力 
两项测试用于评估根据本发明的化合物的抗氧化能力，即其中和自由基的能力。 
●ABTS测试 
ABTS或2，2’-连氮基-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)是溶液中存在羟基自由基的彩色指示剂。羟基自由基进攻ABTS产生ABTS+阳离子自由基(方程式1)。所述彩色实体使得溶液在450nm处具有吸光度(Abs)。 
ABTS+HO·---------→ABTS+·+HO-
方程式1 
在测试中，通过Fenton反应在铁和过氧化氢存在的条件下产生羟基自由基(方程式2)。 
H2O2+Fe2+-------→HO·+HO-+Fe3+
方程式2 
当溶液中存在自由基捕获剂或抗氧化剂时，则建立相对于ABTS的用于还原 羟基自由基的竞争，其降低450nm处的吸光度(Abs)。 
通过兴趣化合物将羟基自由基转化为羟基离子的百分比(转化％)可使用公式1计算： 
Figure BPA00001444744300201
公式1 
化合物的抗氧化能力随后可通过IC50的形式表示，其反映50％的羟基自由基被测试化合物还原时的浓度。 
因此，将待测化合物和 溶解于乙醇中以获得1mM溶液。我们使用级联稀释法以获得从1mM至10nM的一系列浓度范围。随后向ELISA 96孔板中加入90μL 1∶1水-乙醇混合物，接着加入15μL 1mM ABTS水溶液，15μL 0.5mM Fe2SO4水溶液，15μL不同浓度的每个待测化合物，和随后的15μL 100mM过氧化氢水溶液。由此而得的混合物于室温隔绝空气搅拌30分钟，然后在405nm处测量吸光度数值。每个化合物还原羟基自由基的能力通过450nm处吸光度的降低来决定，对照组溶液由纯乙醇组成。 
因此，对比 
Figure BPA00001444744300203
进行ABTS测试。测试相同范围的从10nm至1mM的吲哚类1a、1c、1g、1i、2a、4c、2g、2h和2i。结果如下列表2所示。 
表2 
Figure BPA00001444744300204
aSEM：三个独立实验所得平均值的标准误差 
有趣地，根据本发明的已测定胺化合物2a、2c、2g、2h和2i的IC50值接近于 
Figure BPA00001444744300205
的IC50值，其说明胺官能团在所述化合物的抗氧化活性中的参与。链内双键的存在促进抗氧化活性，导致相对于 
Figure BPA00001444744300206
较低的IC50值(见2h)。 
●二氢罗丹明123细胞测试 
二氢罗丹明123或DHR123用作活性氧簇(ROS)的指示剂。它是不带电荷和无荧光的，在与自由基接触被氧化成散发绿色荧光的罗丹明123之前被动通过细胞膜。 
Figure BPA00001444744300211
二氢罗丹明123               罗丹明123 
当通过抗氧化剂处理细胞时，细胞内ROS的数量下降。所述下降导致在DHR123存在的条件下荧光散发的可以计量的延迟。 
为了总结根据本发明的化合物的抗氧化能力在观察到的神经保护活性中的作用，培养液被严格放置在和神经保护/神经生长测试相同的条件下。因此，培养液在浓度为10nM的每个待测色胺衍生物存在的条件下保存8天。在体外第8天(DIV8)，加入50μM DHR-123(Sigma)，细胞于37℃孵育30分钟。然后将其洗涤三次，再一次用根据本发明的化合物处理，并置于丝毫不含酚红的培养基中。一旦观察到活的荧光神经元立刻对其拍照，在倒像荧光显微镜下通过影像分析软件对每个神经元的荧光强度进行量化。所得结果如下列表3所示。 
表3 
Figure BPA00001444744300212
a三个独立实验所得平均值的标准误差 
**相对于对照组P＜0.001，单通道ANOVA，Bonferronni试验事后分析。 
与未处理培养液相比，以10nM色胺衍生物处理的培养液中的神经元具有显著低细胞质数量的ROS，这导致荧光散发降低40％-60％。因此，所述化合物具有较高的抗氧化活性，与参考化合物的观察值相当，并且与酰胺衍生物相比，胺衍生物通常具有较好的活性(见1i和2i的对比，以及1h和2h的对比)。图1同样阐明通过10nM化合物1h处理后的神经元散发的荧光强度的降低，与 
Figure DEST_PATH_GSB00000698012900071
和未处理对照组相比，所述化合物具有最好的抗氧化活性。 
在观察其神经保护活性所必需的条件和浓度下观察到的色胺衍生物的强抗氧化活性，可以作为解答所述化合物在神经保护组合物中的作用机制的一种元素。 
因此，所述化合物是非常有意义的，因为其组合了保护和再生效果，适用于治疗神经退行性疾病。 
2.3血脑屏障(BHE)通路研究 
使用化合物2c作为根据本发明的化合物进行所述研究。 
所述研究的目的在于使用液质联用仪来证实：经通过口服或腹膜内(IP)途径的分子2c的盐酸盐(2c/HCl)亚慢性处理后，脑实质中存在根据本发明的分子2c。 
●仪器和方法 
动物：抵达时大约5周龄且体重介于20至24g之间的雄性RjOrl:SWISS小鼠(源自R Janvier Breeding Centre，法国)在恒温(22±1℃)，控制湿度(55±20％)和12小时明暗周期(8时00-20时00)的条件下被放置于动物房中。在适应和研究过程中，小鼠可自由进食和饮水。所有实验在涉及动物实践实验(les expériences pratiquées)的第2001-464号(2001年5月29日)法令所定义的条件下进行。 
处理：进行两项5天的亚慢性处理(口服或腹膜内途径)： 
-腹膜内(IP)途径处理： 
用于注射的浓度为2.0g/L的2c/HCl盐酸盐溶液在载体(10％吐温20+20％DMSO+70％NaCl水溶液(0.9％))中制备。形成三组： 
(1)通过IP途径以10mL/kg的剂量接受载体的小鼠(N组，n＝4)， 
(2)通过IP途径以20mg/kg和10mL/kg的剂量用2c/HCl处理的小鼠(R组，n＝6)，和 
(3)未接受处理的对照组小鼠(n＝2)。 
处理组小鼠R4、R5和R6和载体组小鼠N1、N2、N3和N4接受如下处理： 
Figure DEST_PATH_GSB00000698012900072
处理组小鼠R1、R2和R3接受与前面小鼠相同的处理，星期四除外，当天其不接受第二种处理。 
Figure BPA00001444744300231
-口服(per os)途径处理： 
用于施用的浓度为15.0g/L的2c盐酸盐溶液在载体(0.5％吐温80+99.5％羧甲基纤维素的0.9％NaCl水溶液(1％))中制备。 
形成三组： 
(1)通过口服途径以10mL/kg的剂量接受载体的小鼠(V组，n＝4)， 
(2)通过口服途径以150mg/kg和10mL/kg的剂量用2c/HCl处理的小鼠(B组，n＝6)，和 
(3)未接受任何处理的对照组小鼠(n＝2)。 
所有小鼠每天处理两次共四天。根据如下方案，所有小鼠在第五天接受最终处理并在所述最后一次处理后于3时00分至7时30分之间施行安乐死： 
Figure BPA00001444744300232
安乐死：通过注射0.1mL 6％戊巴比妥钠溶液麻醉小鼠并随后用包含肝素的0.9％NaCl溶液(每升0.9％NaCl溶液中含200μL浓度为5000UI/mL的肝素钠(héparine choay))对小鼠进行灌流以便移除脑部的全部血液痕迹。每只动物均用至少50mL所述溶液进行灌流。移除鼠脑。剔除小脑、脑干和嗅球。 
按照图2所示的方案将脑部解剖成三部分。脑部三部分在异戊烷中于-30℃冷冻1分钟，并随后于-80℃单独保存。 
提取方法：将每个脑样品称重，在MeOH中匀浆(100μL MeOH用于10mg脑组织)并随后通过声波降解法混合。由此而得的悬浮液于4℃在27000g条件下离心10分钟。将漂浮物(用MeOH稀释至一半)转移至HPLC小瓶中以便通过HPLC-MS/MS分析化合物2c。 
然而，只有小鼠脑部的第1部分被提取和分析以保存用于后续分析的样品。然而，每一组(IP和per os)鼠脑的三部分被提取以便证实化合物2c不优先分布到所述三部分的任何一部分中。 
在分析前和分析过程中，所有样品于-4℃储存。在同一天相同条件下对所有样品进行所有分析。 
阳性和阴性对照：载体组小鼠的脑部用作阳性和阴性对照。对于阳性对照，向漂浮物中加入10μl浓度为1μg/mL的2c盐酸盐溶液并在转移至HPLC小瓶之前用MeOH稀释至一半。 
化合物2c系列的制备：浓度为1.0mg/mL的2c盐酸盐原代溶液临时在MeOH中制备。通过在MeOH中稀释所述的原代溶液制备所有其它溶液并随后于-4℃储存。 
化合物2c的分析装置和条件：使用HPLC-MS/MS，在MRM模式下进行基于峰面积的检测和量化。 
HPLC系统由装备有Dionex WPS-3000PL自动进样器的Dionex Ultimate 3000泵组成。所用质谱是装备有电喷雾离子源和三重四级杆分析仪的水-微质量QuattroUltima光谱仪。使用Masslynx3.5采集数据和分析结果。 
使用粒度为3.5μm的XBridgeTM C18，150×2.1mm色谱柱(Waters)在等度梯度模式下进行液相色谱分析。流动相由两项A和B以3∶97的比例混合组成。A相由0.2％(v/v)三乙胺水溶液(pH＝11.5)组成。B相由0.2％三乙胺甲醇溶液(v/v)组成。流速固定于0.2mL/min，进样体积是10μL。 
通过电喷雾离子源将质谱仪和HPLC系统连接。在液相分析的最初三分钟关闭开关阀，以避免离子源毛细管的盐沉积。毛细管电压调节至3000V和进样锥电压至50V，离子源温度调节至120℃，载气(N2)流速调节至463L/h和载气温度至350℃。在阳离子模式下获得质谱图。优化参数以获得相当于化合物2c的m/z385.66的最大分子离子。使用惰性气体(氩气)获得碰撞，在MS/MS模式下将能量固定于22eV以检测质量转变：m/z 385.66→254.23和385.66→144.17。 
使用包含7种浓度(0.5μg/mL；0.1μg/mL；20ng/mL；4ng/mL；0.8ng/mL；0.16ng/mL和0.08ng/mL)的标准步骤制定标准曲线。 
●结果 
HPLC-MS/MS方法确证：HPLC峰面积取决于在0.16至500.00ng/mL范围内的化合物2c的浓度，其R2等于0.9997。检测限为0.08ng/mL，其S/N(信号/噪音)比率等于3∶1。化合物2c的保留时间是5.3分钟，采集时间是8分钟。 
脑提取物中化合物2c的浓度： 
-Per os途径： 
获得如图3所示的色谱图。载体处理小鼠的脑提取物中没有检测到化合物2c，化合物2c在阳性对照组中量化为20.31ng/mL。口服处理小鼠的脑提取物中化合物2c的平均浓度量化为21.25ng/mL±0.82SEM(n＝8)。 
-IP途径： 
获得如图4所示的色谱图。载体处理小鼠的脑提取物中没有检测到化合物2c，化合物2c在阳性对照组中量化为19.48ng/mL。IP处理小鼠的脑提取物中化合物2c的平均浓度量化为14.73ng/mL±0.58SEM(n＝8)。 
●讨论和结论 
在IP施用和口服施用2c/HCl之后，化合物2c能够在体内穿越BHE。通过口服途径300mg/kg/天的处理可提供比通过IP途径20mg/kg/天的处理高1.5倍的浓度。 
缩略语： 
EDC        1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 
ESI-MS     电喷雾模式质谱 
GC         气相色谱 
HOBt       N-羟基苯并三氮唑 
HPLC       高效液相色谱 
HPLC-MS/MS 高效液相色谱串联质谱 
IR         红外吸收 
MRM        多反应监测 
RMN1H      质子核磁共振 
RMN13C     碳原子核磁共振 

Claims (15)

1.下列通式(I)的化合物：
Figure FPA00001444744200011
或其药学上可接受的盐，任一比例的立体异构体或立体异构体的混合物，和具体的对映异构体混合物，和具体的外消旋混合物，
其中：
-X1代表CH2或C＝O基团；
-X2代表饱和或不饱和的包括8至24个碳原子的直链烃链；
-R1代表氢原子或OH或(C1-C6)烷氧基基团如甲氧基；和
-R2代表CH3或CH2OR3基团，其中R3代表氢原子或(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基或NH-(C1-C6)烷基基团；
其作为药物，特别是作为神经营养或神经保护的药物使用，有利地用于治疗或预防神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外损伤。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其满足下列通式(Ia)：
Figure FPA00001444744200012
其中：
独立地代表单键或双键；
-X1，R1和R2如权利要求1所定义，和
-m代表大于或等于1的整数，且n和p各自独立地代表大于或等于0的整数，其中8≤m+n+p+4≤24。
3.根据权利要求1和2任一项所述的化合物，其特征在于其满足下列通式(Ib)或(Ic)：
Figure FPA00001444744200014
Figure FPA00001444744200021
其中：
-R1，R2和X1如权利要求1所定义，
-q代表介于8至24之间的整数，和
-m，n和p如权利要求2所定义。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于其选自：
Figure FPA00001444744200022
Figure FPA00001444744200031
5.下列通式(I)的化合物：
Figure FPA00001444744200032
或其药学上可接受的盐，任一比例的立体异构体或立体异构体的混合物，和具体的对映异构体的混合物，和具体的外消旋混合物，
其中：
-X1代表CH2或C＝O基团；
-X2代表饱和或不饱和的包括8至24个碳原子的直链烃链；
-R1代表氢原子或OH或(C1-C6)烷氧基基团如甲氧基；和
-R2代表CH3或CH2OR3基团，其中R3代表氢原子或(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基或NH-(C1-C6)烷基基团；
不包括通式化合物：
Figure FPA00001444744200033
其中u＝14，16至18或20至24。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于其满足下列通式(Ia)：
Figure FPA00001444744200034
其中：
Figure FPA00001444744200041
独立地代表单键或双键，
-X1，R1和R2如权利要求1所定义，和
-m代表大于或等于1的整数，且n和p各自独立地代表大于或等于0的整数，
其中8≤m+n+p+4≤24。
7.根据权利要求5和6任一项所述的化合物，其特征在于其满足下列通式(Ib)或(Ic)：
Figure FPA00001444744200042
其中：
-R1，R2和X1如权利要求1所定义，
-q代表介于8至24之间的整数，和
-m，n和p如权利要求2所定义。
8.根据权利要求5至7任一项所述的化合物，其特征在于其选自：
Figure FPA00001444744200043
Figure FPA00001444744200051
9.包括至少一种根据权利要求1至8任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于其包括另一活性物质，特别地，该活性物质有效用于治疗或预防神经退行性疾病并且有利地选自乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、斯的明、美金刚胺和他克林；单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰；O-甲基转移酶儿茶酚胺抑制剂如恩他卡朋；谷氨酸能抑制剂如金刚烷胺和巴氯芬；胆碱能激动剂如沙可美林；多巴胺能激动剂如培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗和普拉克索；神经介质类似物或前体如L-3，4-二羟基苯丙氨酸；和抗胆碱能药物如苯海索和曲帕替平。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其作为药物，特别是作为神经营养或神经保护的药物使用，有利地用于治疗或预防神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外损伤。
12.用于制备根据权利要求1至8任一项所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于其包括下列步骤：
(b)色胺和下列通式(II)的化合物偶联：
Z-X2-R2  (II)
其中Z代表游离态或活化态的羧酸官能团且R2和X2如权利要求1所定义，
以得到下列通式(I-1)的化合物：
Figure FPA00001444744200061
其中R1，R2和X2如权利要求1所定义，
(d)任选地还原由上述步骤(a)得到的通式(I-1)化合物的羰基官能团以得到下列通式(I-2)的化合物：
Figure FPA00001444744200062
其中R1，R2和X2如权利要求1所定义，和
(e)从反应介质中分离由上述步骤得到的通式(I-1)或(I-2)的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于用结构式(II)的化合物，其中Z＝CO2H，在偶联剂如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、2-H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐或O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在的条件下进行步骤(a)，其可能伴有偶联助剂如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三氮唑、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三氮唑、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基硫代琥珀酰亚胺。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于用结构式(II)的化合物，其中Z＝COCl，可能在碱如三乙胺存在的条件下进行步骤(a)。
15.根据权利要求12至14任一项所述的方法，其特征在于在氢化物如LiAlH4存在的条件下进行步骤(b)。
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