JPH1077267A - ５−メトキシトリプタミン誘導体 - Google Patents
５−メトキシトリプタミン誘導体Info
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- JPH1077267A JPH1077267A JP23305596A JP23305596A JPH1077267A JP H1077267 A JPH1077267 A JP H1077267A JP 23305596 A JP23305596 A JP 23305596A JP 23305596 A JP23305596 A JP 23305596A JP H1077267 A JPH1077267 A JP H1077267A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxytryptamine
- derivative
- test
- animals
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒト及び動物の自発運動を抑制する物質を提
供する。 【解決手段】 下記式 【化１】 で表される５−メトキシトリプタミン誘導体。 【効果】 上記５−メトキシトリプタミン誘導体は、効
果的にヒト及び動物の自発運動を抑制する作用を示す。
供する。 【解決手段】 下記式 【化１】 で表される５−メトキシトリプタミン誘導体。 【効果】 上記５−メトキシトリプタミン誘導体は、効
果的にヒト及び動物の自発運動を抑制する作用を示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はドコサヘキサエノイ
ル基を有する５−メトキシトリプタミン誘導体に関する
ものである。
ル基を有する５−メトキシトリプタミン誘導体に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】近年老齢人口の増大に伴い、老人介護が
大きな社会問題となりつつある。最も多い介護の担い手
は家族であるが、一般に介護期間が年単位の長期にわた
るため、家族の疲弊は著しい。特に老人性痴呆症での夜
間徘徊は、本人にとって事故の危険性が大きいだけでな
く家族の睡眠を妨げ、その肉体的、精神的疲労を増大さ
せる。痴呆症における徘徊は、患者の不安感増大によっ
て現れる症状とされているため、患者の精神を鎮静化さ
せる薬剤の投与が望まれる。しかし、現在臨床に用いら
れているトランキライザー等の薬物は副作用が強く、全
身的に代謝機能の低下している老人に投与することは望
ましくない。すなわち副作用が弱く、穏やかな作用を有
する薬剤の供給が望まれている。
大きな社会問題となりつつある。最も多い介護の担い手
は家族であるが、一般に介護期間が年単位の長期にわた
るため、家族の疲弊は著しい。特に老人性痴呆症での夜
間徘徊は、本人にとって事故の危険性が大きいだけでな
く家族の睡眠を妨げ、その肉体的、精神的疲労を増大さ
せる。痴呆症における徘徊は、患者の不安感増大によっ
て現れる症状とされているため、患者の精神を鎮静化さ
せる薬剤の投与が望まれる。しかし、現在臨床に用いら
れているトランキライザー等の薬物は副作用が強く、全
身的に代謝機能の低下している老人に投与することは望
ましくない。すなわち副作用が弱く、穏やかな作用を有
する薬剤の供給が望まれている。
【０００３】一般に、ヒト及び動物が、他から強制され
ることなく自発的に行う運動を自発運動という。この自
発運動は、新規な環境に置かれるなど、不安を感じたと
きに増加することが知られている。上記の夜間徘徊も自
発運動の一種と考えられる。
ることなく自発的に行う運動を自発運動という。この自
発運動は、新規な環境に置かれるなど、不安を感じたと
きに増加することが知られている。上記の夜間徘徊も自
発運動の一種と考えられる。
【０００４】Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン
はメラトニンと呼ばれ、松果体で合成されるホルモンで
ある。その分泌量は概日リズムを示し、日周リズムをつ
かさどるホルモンと考えられており、ヒトでは睡眠誘導
効果が報告されている（Proc. Natl. Acad. Sci., 91,
1824, 1994）。一方、n-3系列高度不飽和脂肪酸である
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、記憶、学習能の改
善、免疫抑制作用等の他、攻撃性の減少などの効果を有
することが報告されている（J. Clin. Inv., 97,1129,
1996）。また、メラトニン、ＤＨＡのいずれも生体内に
存在する成分であり、大量に投与しても副作用が少ない
ことが知られている。
はメラトニンと呼ばれ、松果体で合成されるホルモンで
ある。その分泌量は概日リズムを示し、日周リズムをつ
かさどるホルモンと考えられており、ヒトでは睡眠誘導
効果が報告されている（Proc. Natl. Acad. Sci., 91,
1824, 1994）。一方、n-3系列高度不飽和脂肪酸である
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、記憶、学習能の改
善、免疫抑制作用等の他、攻撃性の減少などの効果を有
することが報告されている（J. Clin. Inv., 97,1129,
1996）。また、メラトニン、ＤＨＡのいずれも生体内に
存在する成分であり、大量に投与しても副作用が少ない
ことが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒト及び動
物の自発運動を抑制する物質を提供することを目的とす
る。
物の自発運動を抑制する物質を提供することを目的とす
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記式
（Ｉ）で表される５−メトキシトリプタミン誘導体が、
優れた自発運動抑制作用を示すという新しい知見に基づ
き本発明を完成した。
（Ｉ）で表される５−メトキシトリプタミン誘導体が、
優れた自発運動抑制作用を示すという新しい知見に基づ
き本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】で表される５−メトキシトリプタミン誘導
体を提供する。
体を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の上記式（Ｉ）で表される
ドコサヘキサエノイル基を有する５−メトキシトリプタ
ミン誘導体は、例えば５−メトキシトリプタミンと対応
するドコサヘキサエン酸クロリドとを溶媒中、トリエチ
ルアミン等の存在下に反応させることにより製造するこ
とができる。
ドコサヘキサエノイル基を有する５−メトキシトリプタ
ミン誘導体は、例えば５−メトキシトリプタミンと対応
するドコサヘキサエン酸クロリドとを溶媒中、トリエチ
ルアミン等の存在下に反応させることにより製造するこ
とができる。
【００１１】本発明の５−メトキシトリプタミン誘導体
の投与量は、年齢、性別、体重、症状、あるいは投与形
態により異なるが、一般には、１日あたり約1ｇであ
り、１回あるいは数回に分けて服用されうる。
の投与量は、年齢、性別、体重、症状、あるいは投与形
態により異なるが、一般には、１日あたり約1ｇであ
り、１回あるいは数回に分けて服用されうる。
【００１２】本発明の５−メトキシトリプタミン誘導体
は経口的あるいは非経口的に投与することができる。経
口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤など
の固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液
状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として
注射剤とすることができる。
は経口的あるいは非経口的に投与することができる。経
口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤など
の固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液
状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として
注射剤とすることができる。
【００１３】これらは活性成分に薬理学的、製剤学的に
認容される製造助剤を加えることにより公知の製造法、
例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適
当な改良を加えた方法に従って製造される。更に公知の
技術により持続性製剤とすることも可能である。
認容される製造助剤を加えることにより公知の製造法、
例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適
当な改良を加えた方法に従って製造される。更に公知の
技術により持続性製剤とすることも可能である。
【００１４】
【実施例】以下、本発明を合成例、試験例等によりさら
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
【００１５】合成例１ ５−メトキシトリプタミン誘導
体の合成 ドコサヘキサエン酸(0.099 g, 0.3 mmol)のテトラヒド
ロフラン(2 mL)溶液にオキサリルクロリド(0.08 mL, 0.
9 mmol)を加え、室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧
留去してドコサヘキサエン酸クロリドを調製した。次い
で、５−メトキシトリプタミン(0.057 g, 0.3 mmol)、
トリエチルアミン(0.06 mL, 0.4 mmol)のジクロロメタ
ン(2.0 mL)溶液に、上で調製したドコサヘキサエン酸ク
ロリドのジクロロメタン(1.0 mL)溶液を0℃で加え、さ
らに室温で30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（トリエチルアミンの5%ヘキサン
溶液で処理）に付し（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）、目
的とするドコサヘキサエノイル基を有する５−メトキシ
トリプタミン誘導体（Ｉ）(0.090 g, 0.18 mmol, 60%)
を得た。
体の合成 ドコサヘキサエン酸(0.099 g, 0.3 mmol)のテトラヒド
ロフラン(2 mL)溶液にオキサリルクロリド(0.08 mL, 0.
9 mmol)を加え、室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧
留去してドコサヘキサエン酸クロリドを調製した。次い
で、５−メトキシトリプタミン(0.057 g, 0.3 mmol)、
トリエチルアミン(0.06 mL, 0.4 mmol)のジクロロメタ
ン(2.0 mL)溶液に、上で調製したドコサヘキサエン酸ク
ロリドのジクロロメタン(1.0 mL)溶液を0℃で加え、さ
らに室温で30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（トリエチルアミンの5%ヘキサン
溶液で処理）に付し（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）、目
的とするドコサヘキサエノイル基を有する５−メトキシ
トリプタミン誘導体（Ｉ）(0.090 g, 0.18 mmol, 60%)
を得た。
【００１６】1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.97 (3H,
t, J = 7.5 Hz), 2.07 (2H, m), 2.16(2H, t, J = 7.2
Hz), 2.38 (2H, m), 2.77 - 2.88 (10H, m), 2.93 (2H,
t, J= 6.7 Hz), 3.59 (2H, ddd, 6.7, 6.7, 5.9 Hz),
3.85 (3H, s), 5.28 - 5.43 (12H, m), 5.56 (1H, br
t, 5.9 Hz, CO-NH), 6.86 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz),
6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 H
z), 7.250 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, br, NH).13 C NMR (CDCl3) δ 14.23, 20.52, 23.38, 25.32, 25.
51, 25.54, 25.60, 36.52, 39,55, 55.91, 100.50, 11
1.96, 112.42, 112.68, 122.76, 126.98, 127.72,127.8
4, 128.05, 128.10, 128.22, 128.24, 128.28, 128.56,
129.22, 131.53,132.03, 154.08, 172.28. IR (neat) 3408, 3298, 3013, 2962, 2934, 1651, 158
3, 1527, 1485, 1440, 1392, 1356, 1267, 1217, 1172,
1072, 1035, 923, 829, 796, 711, 430 cm-1. Mass (m/z) 500 (M+).
t, J = 7.5 Hz), 2.07 (2H, m), 2.16(2H, t, J = 7.2
Hz), 2.38 (2H, m), 2.77 - 2.88 (10H, m), 2.93 (2H,
t, J= 6.7 Hz), 3.59 (2H, ddd, 6.7, 6.7, 5.9 Hz),
3.85 (3H, s), 5.28 - 5.43 (12H, m), 5.56 (1H, br
t, 5.9 Hz, CO-NH), 6.86 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz),
6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 H
z), 7.250 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, br, NH).13 C NMR (CDCl3) δ 14.23, 20.52, 23.38, 25.32, 25.
51, 25.54, 25.60, 36.52, 39,55, 55.91, 100.50, 11
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4, 128.05, 128.10, 128.22, 128.24, 128.28, 128.56,
129.22, 131.53,132.03, 154.08, 172.28. IR (neat) 3408, 3298, 3013, 2962, 2934, 1651, 158
3, 1527, 1485, 1440, 1392, 1356, 1267, 1217, 1172,
1072, 1035, 923, 829, 796, 711, 430 cm-1. Mass (m/z) 500 (M+).
【００１７】自発運動量の試験方法 被検物質はあらかじめクレモフォールEL（Sigma Chemic
al Co.製）に溶解し、試験直前に最終クレモフォールEL
濃度が10％となるよう生理食塩水に希釈した。４周齢の
Crj : CD-1 (ICR)系雄性マウスを５日間検疫馴化飼育
し、体重、一般状態の観察から健康と思われるものを実
験に使用した。動物は温度24±2℃、湿度55±10％、換
気回数13回／時、照明12時間（午前７時〜午後７時）の
条件で飼育した。試料は高圧蒸気滅菌した固型飼料（M
F、オリエンタル酵母工業株式会社製）を、飲水は次亜
塩素酸ナトリウムを添加した井水（残留塩素濃度約２pp
m）を給水瓶により自由に摂取させた。試験は１群マウ
ス３匹の３試行とし、被検物質溶液10ml／kgを、尾静脈
より2ml／minの速度で投与した。投与後磁力線センサー
付のケージに移し、60分後までの自発運動量を、10分毎
に実験動物自発運動量センサー（NA-AS01、株式会社ニ
ューロサイエンス製）で測定した。
al Co.製）に溶解し、試験直前に最終クレモフォールEL
濃度が10％となるよう生理食塩水に希釈した。４周齢の
Crj : CD-1 (ICR)系雄性マウスを５日間検疫馴化飼育
し、体重、一般状態の観察から健康と思われるものを実
験に使用した。動物は温度24±2℃、湿度55±10％、換
気回数13回／時、照明12時間（午前７時〜午後７時）の
条件で飼育した。試料は高圧蒸気滅菌した固型飼料（M
F、オリエンタル酵母工業株式会社製）を、飲水は次亜
塩素酸ナトリウムを添加した井水（残留塩素濃度約２pp
m）を給水瓶により自由に摂取させた。試験は１群マウ
ス３匹の３試行とし、被検物質溶液10ml／kgを、尾静脈
より2ml／minの速度で投与した。投与後磁力線センサー
付のケージに移し、60分後までの自発運動量を、10分毎
に実験動物自発運動量センサー（NA-AS01、株式会社ニ
ューロサイエンス製）で測定した。
【００１８】得られた試験成績は平均値±標準誤差で表
し、各試験群毎の対照群、被検物質群および対照物質群
について分散分析を行ない、群間の差が有意な場合はダ
ネット多重試験（Dunnet's multiple test）を行なっ
た。検定における有意水準は５%以下とした。
し、各試験群毎の対照群、被検物質群および対照物質群
について分散分析を行ない、群間の差が有意な場合はダ
ネット多重試験（Dunnet's multiple test）を行なっ
た。検定における有意水準は５%以下とした。
【００１９】試験例１ 被検物質として、本発明の５−メトキシトリプタミン誘
導体（DHA-MT）100mg／kgを用い、前記試験方法に従い
自発運動量を測定した。結果を表１に示す。本物質の投
与により、自発運動量の有意な低下が確認された。
導体（DHA-MT）100mg／kgを用い、前記試験方法に従い
自発運動量を測定した。結果を表１に示す。本物質の投
与により、自発運動量の有意な低下が確認された。
【００２０】比較試験例１ 被検物質として、ドコサヘキサエン酸エチル（DHA-Et）
60mg／kgを用い、前記試験方法に従い自発運動量を測定
した。結果を表１に示す。
60mg／kgを用い、前記試験方法に従い自発運動量を測定
した。結果を表１に示す。
【００２１】比較試験例２ 被検物質として、メラトニン40mg／kgを用い、前記試験
方法に従い自発運動量を測定した。結果を表１に示す。
方法に従い自発運動量を測定した。結果を表１に示す。
【００２２】比較試験例３ 被検物質として、メラトニン40mg／kgおよびドコサヘキ
サエン酸エチル60mg／kgの混合物を用い、前記試験方法
に従い前記試験方法に従い自発運動量を測定した。結果
を表１に示す。
サエン酸エチル60mg／kgの混合物を用い、前記試験方法
に従い前記試験方法に従い自発運動量を測定した。結果
を表１に示す。
【００２３】
【表１】 表１． 自発運動量 ─────────────────────────────────── 自発運動量 物質名 投与量 ──────────────────────── 投与後時間区分（分） (mg/kg) 0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 ─────────────────────────────────── 被検物質不含 - 383 334 332 313 253 131 (コントロール) ±34 ±37 ±35 ±51 ±34 ±90 ---------------------------------------------------------------------- DHA-MT 100 267 79 75 52 68 109 ±46 ±16 ±19 ±15 ±42 ±62 ---------------------------------------------------------------------- DHA-Et 60 367 355 326 347 257 246 ±4 ±47 ±40 ±13 ±83 ±27 メラトニン 40 319 325 329 318 276 218 ±24 ±57 ±13 ±19 ±35 ±13 DHA-Et 60 349 380 303 256 287 217 ＋メラトニン 40 ±17 ±31 ±24 ±34 ±53 ±35 ───────────────────────────────────
【００２４】
【発明の効果】本発明の５−メトキシトリプタミン誘導
体は、効果的にヒト及び動物の自発運動を抑制する作用
を示す。
体は、効果的にヒト及び動物の自発運動を抑制する作用
を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 で表される５−メトキシトリプタミン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23305596A JPH1077267A (ja) | 1996-09-03 | 1996-09-03 | ５−メトキシトリプタミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23305596A JPH1077267A (ja) | 1996-09-03 | 1996-09-03 | ５−メトキシトリプタミン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1077267A true JPH1077267A (ja) | 1998-03-24 |
Family
ID=16949098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23305596A Pending JPH1077267A (ja) | 1996-09-03 | 1996-09-03 | ５−メトキシトリプタミン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1077267A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012126753A (ja) * | 2008-04-21 | 2012-07-05 | Signum Biosciences Inc | 化合物、組成物およびそれらを作製する方法 |
| JP2012519202A (ja) * | 2009-03-02 | 2012-08-23 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） | 神経変性疾患を治療するためのインドール誘導体 |
-
1996
- 1996-09-03 JP JP23305596A patent/JPH1077267A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012126753A (ja) * | 2008-04-21 | 2012-07-05 | Signum Biosciences Inc | 化合物、組成物およびそれらを作製する方法 |
| US9486441B2 (en) | 2008-04-21 | 2016-11-08 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
| US10583119B2 (en) | 2008-04-21 | 2020-03-10 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
| JP2012519202A (ja) * | 2009-03-02 | 2012-08-23 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） | 神経変性疾患を治療するためのインドール誘導体 |
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