CN102365262B - 疏水单体、疏水衍生载体及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组合物,所述组合物包含具有如下结构的疏水单体:CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基,其中所述烷基、所述芳基和所述烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自以下至少一者:烷基、芳基、烷基芳基和醚,其中所述烷基、所述芳基、所述烷基芳基和所述醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;X为O或NH。在一些实施例中,所述疏水单体衍生自具有25或更小亲水指数的胺或醇(HXR3)。本发明公开了一种包含所述疏水单体的可聚合组合物,所述可聚合组合物任选包含交联单体和/或非交联单体。这种可聚合混合物可用来形成疏水衍生载体,所述疏水衍生载体可在诸如疏水作用色谱之类的应用中使用。
Description
技术领域
本发明整体涉及疏水单体及其在例如疏水衍生载体中的用途。本发明还整体涉及在诸如疏水作用色谱之类的应用中制备和使用这些疏水衍生载体的方法。
背景技术
疏水作用色谱(HIC)是一种根据分子疏水性来分离分子的色谱技术。一般来讲,将高盐缓冲液中的样品分子上样于HIC色谱柱。缓冲液内的盐与水分子相互作用,降低了样品分子在溶液中的溶解性,进而暴露样品分子内的疏水区,结果使得这些疏水区被HIC色谱柱的固定相所吸附。分子的疏水性越强,促进结合所需的盐就越少。通常,使用逐渐减小的盐梯度使样品按照逐渐增加的疏水性顺序从色谱柱洗脱。样品的洗脱还可以通过向洗脱缓冲液添加温和有机改性剂(如溶剂)或清洁剂,或通过改变pH,或通过添加离液剂来实现。
HIC固定相通常包括琼脂糖、硅胶或有机高分子树脂,可用疏水配体对它们进行改性。一种此类HIC固定相通过包含亲核物质的疏水配体与包含吖内酯部分的粒子(如微珠)反应而制备。例如,美国专利No.5,993,935(Rasmussen等人)描述了粒子表面的吖内酯部分与亲核配体通过直接相互作用(即无需中间活化步骤)实现共价键合。
美国专利No.5,561,097(Gleason等人)描述了控制低分子量配体密度的方法,这些低分子量配体共价键合至载体(如粒子)表面上的吖内酯部分。通过在存在淬灭剂的情况下进行共价键合反应来控制密度。吖内酯官能化载体通常通过如下方式制备:将吖内酯单体或前体聚合至载体,随后使吖内酯环化。然后将吖内酯官能化载体与配体(例如苄胺)反应,生成衍生载体。虽然在衍生化反应过程中只会出现极少量的副反应(例如水解),但吖内酯的确有可能发生一定程度的水解,生成羧酸基团。当最终产物为离子交换树脂时,这种微量副反应没有多大影响。然而,在一些应用(例如HIC固定相)中,如果存在任何离子官能团,即使痕量,也可导致性能变化,例如动态结合容量和/或分离度的变化。
如果HIC固定相衍生自疏水性(甲基)丙烯酸酯和/或(甲基)丙烯酰胺单体,那么HIC固定相在暴露于碱性条件下时还易受水解影响。例如,通常在使用间歇期,用一摩尔氢氧化钠清洁色谱柱,但是这些碱性条件可以水解(甲基)丙烯酸酯和/或(甲基)丙烯酰胺聚合物。这种水解导致在载体上形成羧酸官能团,进而降低了色谱性能。
发明内容
在一个方面,本发明提供了包含具有如下结构的疏水单体的组合物:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基,其中烷基、芳基和烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自烷基、芳基、烷基芳基和醚中的至少一者,其中烷基、芳基、烷基芳基和醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;并且X为O或NH;其中疏水单体衍生自具有25或更小亲水指数的胺或醇(HXR3)。
在另一方面,本发明提供了包含具有如下结构的疏水单体的可聚合混合物:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基,其中烷基、芳基和烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自烷基、芳基、烷基芳基和醚中的至少一者,其中烷基、芳基、烷基芳基和醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;并且X为O或NH。
在一个实施例中,可聚合混合物还包含交联单体和/或非交联单体。
在另一个方面,提供了一种制品,该制品包含疏水单体与任选的交联单体和/或非交联单体的反应产物。
在一个实施例中,该制品为疏水衍生载体。
在另一方面,提供了使用疏水作用色谱粒子的方法,以便纯化以下物质中的至少一者:蛋白质、抗体、融合蛋白、疫苗、肽、酶、DNA、RNA或它们的组合。
在又一方面,提供了制备疏水衍生载体的方法,该方法包括:
(a)提供混合物,该混合物包含:
(ii)具有如下结构的疏水单体:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基,其中烷基、芳基和烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自烷基、芳基、烷基芳基和醚中的至少一者,其中烷基、芳基、烷基芳基和醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;并且X为O或NH;
(ii)交联单体;和
(iii)任选地非交联单体;以及
(b)使该混合物聚合。
在另一方面,提供了制备疏水衍生载体的方法,该方法包括:
(a)提供具有如下结构的疏水单体:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基,其中烷基、芳基和烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自烷基、芳基、烷基芳基和醚中的至少一者,其中烷基、芳基、烷基芳基和醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;并且X为O或NH;
(b)提供基材;和
(c)将疏水单体与基材接触;以及
(d)使该疏水单体聚合。
术语“包含”及其变型当出现在具体实施方式和权利要求中时不具有限制的意思。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下,可以提供某些有益效果的本发明实施例。然而,在相同的情况或其他情况下,其他实施例也可以是优选的。此外,对一个或多个优选实施例的表述并不暗示其他实施例是不可用的,且并非意图将其他实施例排除在本发明范围之外。
术语“一个(种)”和“该”与“至少一个(种)”可替换使用,意指一个(种)或多个(种)所描述的要素。
术语“和/或”意指所列要素的一个或全部,或所列要素的任何两个或更多个的组合。
术语“烷基”指为烷烃基的一价基团,所述烷烃是饱和烃。烷基可以是直链的、支链的、环状的或它们的组合,并且通常具有1至30个碳原子。在一些实施例中,烷基包含至少1、2、3、4、5、6、8、10、15、20或25个碳原子;至多30、28、26、25、20、15、10、8、6、5、4或3个碳原子。烷基的例子包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基、正庚基、正辛基和乙基己基。
术语“亚烷基”是指为烷烃基的二价基团。所述亚烷基可以是直链的、支链的、环状的,或它们的组合。所述亚烷基通常具有1至30个碳原子。在一些实施例中,亚烷基包含至少1、2、3、4、5、6、8、10、15、20或25个碳原子;至多30、28、26、25、20、15、10、8、6、5、4或3个碳原子。亚烷基的基团中心可位于相同碳原子(即烷叉基)或不同碳原子上。
术语“芳基”是指芳族的和碳环状或杂环状的一价基团。所述芳基可具有一至五个与芳环相连或稠合的环。其他环结构可以为芳族、非芳族或它们的组合,并且通常具有1至30个碳原子。在一些实施例中,芳基包含至少1、2、3、4、5、6、8、10、15、20或25个碳原子;至多30、28、26、25、20、15、10、8、6、5、4或3个碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、联苯基、三联苯基、蒽基、萘基、苊基、蒽醌基、菲基、蒽醌基、芘基、苝基和芴基。
术语“烷基芳基”是指烷基与芳基组合形成的一价基团。烷基芳基可以为芳烷基,即烷基被芳基取代,或者可以为烷芳基,即芳基被烷基取代。烷基芳基可具有一至五个与芳环相连或稠合的环,并且可包含直链的、支链的或环状的链段,或它们的组合。所述烷基芳基通常具有1至30个碳原子。在一些实施例中,烷基芳基包含至少1、2、3、4、5、6、8、10、15、20或25个碳原子;至多30、28、26、25、20、15、10、8、6、5、4或3个碳原子。
术语“(甲基)丙烯酰胺”是指包含丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构之一或其组合的化合物。相似地,术语“(甲基)丙烯酸酯”是指包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯结构之一或其组合的化合物。
术语“聚合物”和“聚合物材料”是指由一种单体制得的材料(例如均聚物)或由两种或更多种单体制得的材料(例如共聚物、三元共聚物等)。同样地,术语“聚合”是指聚合物材料的制备过程,所述聚合物材料可以是均聚物、共聚物、三元共聚物等。术语“共聚物”和“共聚物材料”是指由至少两种单体制得的聚合物材料,并且包括三元共聚物、四元共聚物等。
术语“室温”和“环境温度”可互换使用,意指20℃至25℃范围内的温度。
本公开的以上发明内容无意于描述本发明公开的每个实施例或每项具体实施。以下具体实施方式更具体地举例说明了示例性实施例。在本申请全文的若干地方,通过例子列表提供指导,所述例子可以各种组合来使用。在每一种情况下,被引用的列表均仅充当一个代表性的组,不应被理解为是排他性列表。
附图说明
图1示出了实例17(Ex.17)和实例18(Ex.18)的疏水作用色谱图(吸光度与洗脱体积之间的关系)。
图2示出了实例19(Ex.19)、实例20(Ex.20)及比较例B(Comp.Ex.B)和比较例C(Comp.Ex.C)的动态结合容量色谱图(吸光度与洗脱体积之间的关系)。
图3示出了实例21(Ex.21)和实例22(Ex.22)的疏水作用色谱图(吸光度与洗脱体积之间的关系)。
图4示出了实例24(Ex.24)和比较例D(Comp.Ex.D)的疏水作用色谱图(吸光度与洗脱体积之间的关系)的选定峰。
具体实施方式
需要合成疏水的可自由基聚合的(甲基)丙烯酰胺单体,这些单体易合成和分离。另外,需要制备具有疏水特性和弱化的离子特性的聚合物载体。还需要制备同时具备高动态结合容量和良好蛋白质分离特性的疏水载体,这些疏水载体例如可用作HIC固定相。
本发明提供了疏水的可自由基聚合的(甲基)丙烯酰胺单体。在一些实施例中,这些疏水的可自由基聚合的(甲基)丙烯酰胺单体可以与其他单体聚合生成疏水载体。在一些实施例中,这些疏水载体可用来分离生物和非生物样品。
根据本发明的疏水单体具有根据下式(I)的结构:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3 (I)
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基;R3为疏水基团,其选自以下至少一者:烷基、芳基、烷基芳基和醚;R4为H或CH3;并且X为O或NH。
在一个实施例中,疏水单体衍生自具有25或更小亲水指数的胺或醇(HXR3)。
在一个实施例中,R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基,其中烷基、芳基和烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子,9个或更少的碳原子,8个或更少的碳原子,7个或更少的碳原子,6个或更少的碳原子,5个或更少的碳原子,4个或更少的碳原子,或者甚至3个或更少的碳原子。R1的例子包括:氢原子、甲基、乙基和苯基。
在一个实施例中,R3为疏水基团,其选自以下至少一者:烷基、芳基、烷基芳基和醚,其中所述烷基、芳基、烷基芳基和醚的碳原子总数在4至30的范围内。在一些实施例中,烷基、芳基、烷基芳基和醚包含至少4、5、6、8、10、12、15或20个碳原子;至多30、28、26、24、20、15、12、10、8或6个碳原子。R3的例子包括:苄基、苯乙基、苯氧乙基、苯丙基、丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基、十八烷基和苯基丁基。
本发明的疏水单体是通过烯基吖内酯与伯胺或醇配体之间的亲核反应在室温下合成。烯基吖内酯包括具有烯基取代基的5元和6元吖内酯,例如下式(II)和(III)中所公开的那些,其中R1和R4与上文定义的那些相同。
示例性的烯基吖内酯包括:4,4-二甲基-2-乙烯基-4H-噁唑-5-酮(乙烯基二甲基吖内酯)、2-异丙烯基-4H-噁唑-5-酮、2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]噁嗪-6-酮、4,4-二甲基-2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]噁嗪-6-酮、4,5-二甲基-2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]噁嗪-6-酮,以及它们的组合。
在疏水单体合成过程中,伯胺或醇与烯基吖内酯的羰基反应,导致吖内酯开环并形成加合物。反应溶剂可以是有机的(例如醇、醚、烃、酯、卤化溶剂、或它们的组合)、水性的、或混合的,但应能够溶解或至少部分地溶解烯基吖内酯和伯胺或醇配体。虽然吖内酯部分对于水解而言相当稳定,但已知会发生微量的由水参与的开环副反应。该水解可导致羧基形成,而羧基可赋予离子特性。因此,在一个实施例中,烯基吖内酯与伯胺或醇配体的共价键合在有机溶剂中进行,以确保烯基吖内酯发生很少水解,甚至不发生水解。
吖内酯部分与配体的伯胺或醇快速反应形成直接共价键,而不用移除副产物分子。因此,最大程度减少了所得疏水单体的纯化工作。通常,疏水单体以非常纯的形式(例如,大于90%的纯度,或甚至大于99%的纯度)从反应溶剂中析出,并且可以通过简单的过滤和干燥进行分离。可任选对疏水单体进行再结晶,以进一步提高其纯度,但通常不必要。
出于本发明的目的,用于合成疏水单体的伯胺或醇配体的选择将决定所得疏水单体的疏水性。伯胺或醇配体包含选自以下至少一者的疏水基团:烷基、芳基、烷基芳基和醚,其中所述烷基、芳基、烷基芳基和醚的碳原子总数在4至30的范围内。在一些实施例中,烷基、芳基、烷基芳基和醚包含至少4、5、6、8、10、12、15或20个碳原子;至多30、28、26、24、20、15、12、10、8或6个碳原子。
在一个实施例中,疏水单体的亲水指数(HI)计算值为25或更小、20或更小、15或更小、或甚至10或更小。HI是基于经验的概念,其细节描述于美国专利No.4,451,619(Heilmann等人)中,该专利以引用的方式并入本文。通常,该概念使得可以确定添加的伯胺或醇配体将对最终产物(即,疏水单体、可聚合混合物、或疏水衍生载体)的亲水性或疏水性产生何种影响。出于本发明的目的,HI是基于R3的伯胺或醇配体(即,HXR3)计算的。根据本发明的疏水单体的HI定义如下:
亲水基团通常是那些功能上能够与水形成氢键的基团。亲水基团的例子包括:-N-、-NH-、-NH2、-OH、-O-、C=O、-CO2H、-CO2 -M+(其中M+为碱金属离子或碱土金属离子)、-SO3H、-SO3 -M+、-CONH2、-SH、-NR3 +X-(其中R=C1-4烷基并且X-通常为卤素离子)、-NHCONH-等。
趋于赋予最终产物亲水特性的伯胺或醇配体通常具有大于30的HI,而赋予疏水特性的伯胺或醇配体通常具有小于20的HI。HI介于20和30之间的伯胺或醇配体通常归类为“中性”或“临界状态”。
表1列出了已发现适用于本发明目的的多种伯胺和醇配体的HI。有趣的是,一些具有“临界状态”HI的配体(例如,丁胺和苯氧乙胺)可用于诸如蛋白质纯化之类的应用中。
表1.伯胺配体的亲水指数
在一些应用中,衍生自伯胺配体的疏水单体较那些衍生自醇的疏水单体更为优选,因为衍生自伯胺配体的疏水单体存在两个酰胺官能团,使得受水解影响的程度较低。
示例性的疏水单体包括:
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)4C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)O(CH2)4C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NHCH2C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)2C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)2OC6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)3C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)3CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)5CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)7CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)11CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)17CH3;或它们的组合。
本发明的疏水单体在溶液中可能具有自我缔合的趋势,或者当存在其他单体或聚合物时,可能具有与其他单体或聚合物缔合的趋势。这种缔合可以是两种单独的相互作用的结果。首先,疏水单体的疏水基团可以彼此缔合,或者与其他单体或聚合物缔合,此种情形尤其出现于水介质中。其次,疏水单体的酰胺官能团之间或疏水单体和其他单体或聚合物之间可以发生氢键相互作用。氢键相互作用尤其普遍发生于衍生自胺配体的疏水单体,其中存在两个酰胺基。疏水单体缔合的趋势可能是有利的,例如可通过调整聚合条件实现对聚合物微结构(例如,聚合载体内的疏水基团的分布)和/或最终产物性质(例如,疏水性和/或粘度)的控制。
疏水单体除了包含可参与疏水相互作用的疏水部分,还包含不饱和位点(如双键),该不饱和位点源自烯基吖内酯的烯基取代基。在本发明的一个方面,该不饱和位点允许疏水单体参与自由基聚合方案。因此,可以将这些疏水单体添加至可聚合混合物中,然后可使用该可聚合混合物制备疏水衍生载体。
在一个方面,可聚合混合物包含疏水单体。
在一个实施例中,可聚合混合物还包含交联单体。交联单体包含多个聚合型基团,这些聚合型基团在聚合过程中延长聚合物主链的链长,并且在同化过程中物理连接(或交联)聚合物主链。交联有助于所得制品的机械稳定性。
交联单体包括例如N,N’-亚烷基双(甲基)丙烯酰胺、亚烷基双(甲基)丙烯酸酯、二乙烯基芳族化合物、聚烯丙酯或它们的组合。示例性的交联单体包括:烯键式不饱和酯,例如二丙烯酸乙二醇酯、二(甲基丙烯酸)乙二醇酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三(甲基丙烯酸酯);α-和β-不饱和酰胺,例如亚甲基双丙烯酰胺、亚甲基双(甲基丙烯酰胺)、N,N′-二丙烯酰基哌嗪、N,N′-二丙烯酰-1,2-二氨基乙烷和N,N′-二(甲基丙烯酰基)-1,2-二氨基乙烷;或它们的组合。在一些应用中,例如HIC型应用中,N,N’-亚烷基双(甲基)丙烯酰胺是优选的,这是由于其亲水性和增加的水解稳定性。
在一个实施例中,可聚合混合物还包含非交联单体。非交联单体用于增长聚合物主链(即,延长链长),但是通常不参与物理连接聚合物主链或者可用来溶解疏水单体。在一个实施例中,非交联单体在整个疏水衍生载体中均匀分布,有助于将疏水单体均匀分布于疏水衍生载体中。
非交联单体包括:(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺单体,或它们的组合。示例性的非交联单体包括:二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟乙酯,或它们的组合。这些非交联单体的使用可显著增强疏水衍生载体的性质。例如,虽然不想受到理论的限制,但据称非交联单体的浓度和类型会影响疏水衍生载体的孔隙度和/或疏水单体的分布。
在一个实施例中,式(I)的疏水单体和非交联单体可用于制备疏水缔合聚合物,这些疏水缔合聚合物可用作水性流体流变或流动改性剂。在一个实施例中,这些疏水缔合聚合物可用作例如絮凝助剂,以便进行废水处理和污泥脱水,以及进行二次采油和三次采油的流变控制。在另一个实施例中,这些疏水缔合聚合物还可在DNA或RNA测序和分离中,用作毛细管电泳的分离介质。
疏水单体、交联单体、和/或非交联单体的用量对于聚合后的混合物和所得疏水衍生载体的性质很重要。一般来讲,疏水单体的添加量控制所得疏水衍生载体的疏水性。疏水单体的添加量可占单体总量的0.1至30重量%。在一些实施例中,疏水单体至少占单体总量的0.1、0.2、0.5、1、1.5、3、5、10、15、20或25重量%;至多占单体总量的30、25、20、15、10、5、3、1.5、1、0.5重量%。一般来讲,交联单体的添加量控制粒子的刚度和溶胀能力。交联单体的添加量可占单体总量的0至99.9重量%。在一些实施例中,交联单体至少占单体总量的0、0.1、0.5、1、1.5、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或98重量%;至多占单体总量的99.9、99.5、99、98、95、90、80、75、70、60、50、40、30、20、10、5、3、1或0.5重量%。一般来讲,非交联单体的用量有助于决定最终共聚物性质,包括亲水性、溶解度、孔隙度、交联密度、刚度等,具体取决于最终应用。非交联单体的添加量可占单体总量的0至99.9重量%。在一些实施例中,非交联单体至少占单体总量的0、0.1、0.5、1、1.5、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或98重量%;至多占单体总量的99.9、99.5、99、98、95、90、80、75、70、60、50、40、30、20、10、5、3、1或0.5重量%。
在一个实施例中,交联单体的用量大于非交联单体的用量。在一个实施例中,非交联单体的用量大于疏水单体的用量。在另一个实施例中,交联单体的用量大于非交联单体的用量,非交联单体的用量大于疏水单体的用量。例如,在HIC应用中,交联单体的用量占单体总量的60重量%或更多,以使疏水衍生载体的刚度能够承受压力容限,并且疏水单体的用量占单体总量的10重量%或更少,以确保被分析物从HIC固定相释放。
在另一个实施例中,可聚合混合物可以包含致孔剂。可以将致孔剂添加至可聚合混合物中,以控制疏水衍生载体的孔结构,尤其是当疏水衍生载体为粒子或涂层时。
聚合物材料的孔形成或孔隙度在下列文献中有详细描述:Sherrington的Chem.Commun.,2275-2286(1998)。对于某些材料,尤其是凝胶型材料,聚合或固化过程中因聚合物链缠结和/或交联而形成多孔性。通常,除非聚合物网络被溶剂高度膨胀,否则这种多孔性非常弱或不存在。作为另外一种选择,可向组合物中添加致孔剂以形成永久性的孔。添加的致孔剂通常会影响由剩余单体相混合物形成聚合物网络的相分离时机。致孔剂的例子包括:水、醇(例如,甲醇、乙醇和异丙醇)、乙二醇、丙二醇、具有至少三个羟基的多元醇(例如,甘油、肌醇、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、葡聚糖、季戊四醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、二季戊四醇和三季戊四醇)、以及聚合物致孔剂(例如,聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙烯酸、多糖等)、分散的有机聚集体(例如,乙氧基化烃类),或它们的组合。
其他因素也可能对于控制疏水衍生载体的孔结构是重要的,这些因素包括例如,共聚单体组合物之间的相互作用和致孔剂的选择,非交联单体与交联单体的质量比,非交联单体的化学结构,或它们的组合。
如上文所述,可聚合混合物可用于形成疏水衍生载体。该疏水衍生载体可以通过以下至少一种方式获得:将可聚合混合物接枝聚合到基材上,将可聚合混合物涂覆于基材上,以及将可聚合混合物聚合到基材表面上,或将可聚合混合物聚合和交联形成粒子,这些粒子自身可以用作载体或者可以添加至其他多孔基材。
疏水衍生载体的疏水程度受以下因素控制:疏水配体的性质、载体表面上疏水配体的量、和/或载体表面上疏水基团的分布(就疏水衍生粒子而言,其分布主要受粒子的孔结构和膨胀体积控制)。
在一个实施例中,使既有载体的表面暴露于高能辐射,从而在表面上生成自由基反应位点,如在美国专利No.5,344,701(Gagnon等人)中所公开的。既有载体与可聚合混合物的接触可在辐射既有载体的同时或辐射之后进行。根据辐射的类型和其他工艺条件,可聚合混合物可以接枝到既有载体的表面或者可以在既有载体上成形为涂层或可以成为包埋于载体空隙空间内的粒子。在前一种情形中,疏水单体共价键合到既有载体上。可以用等离子体、电晕、β、γ、电子束、x射线、紫外线和本领域已知的其他电磁辐射来处理既有载体。辐射可以在存在其他化合物(例如,氧气或光引发剂)的情况下进行。根据最终用途,既有载体可以为多孔的或无孔的、连续的或非连续的、以及柔性的或不可挠曲的。既有载体的例子可以包括:织造网、非织造网、纤维网、微孔膜、纤维、中空纤维、管、微孔薄膜、无孔薄膜,或它们的组合。既有载体可以由多种材料制成,这些材料包括陶瓷、玻璃、金属、聚合物材料,或它们的组合。合适的聚合物材料的例子包括:聚烯烃,例如聚乙烯和聚丙烯;卤代聚合物,例如聚氯乙烯和聚偏二氟乙烯;聚酰胺,例如尼龙;聚苯乙烯;聚(乙烯-醋酸乙烯);聚丙烯酸酯,例如聚甲基丙烯酸甲酯;聚碳酸酯;纤维素,例如乙酸丁酸纤维素;聚酯,例如聚(对苯二甲酸乙二酯);聚酰亚胺;聚氨酯;或它们的组合。
在另一个实施例中,将可聚合混合物涂覆于既有载体的表面上。通常,疏水单体的烯基部分未共价键合到既有载体的表面,因此可聚合混合物还包含交联单体和任选的非交联单体,以便将可聚合混合物交联到既有载体上。既有载体类似于以上描述的那些载体。可以通过化学和/或物理方法引发聚合反应进而引发交联,所述方法包括例如氧化还原化学过程、热引发、紫外线辐照或电离辐射(例如电子束和γ辐射)或本领域熟知的其他方法。
在一个实施例中,将疏水单体聚合生成疏水衍生粒子。将疏水单体、交联单体和任选的非交联单体混合在一起,并以反相悬浮方式聚合。对于本领域技术人员显而易见的是,引发体系、悬浮介质、搅拌速率和悬浮剂均为聚合过程中的基本上独立且重要的自变量。在一个实施例中,单体溶解于水/醇溶液中,该溶液以小滴悬浮于不混溶的有机介质中,并且过硫酸钠和四甲基乙二胺用于引发聚合反应。当然可以用类似的材料替换多种组分,此类替换不应视为在本发明的精神和范围以外。
本发明的疏水衍生粒子可以具有球形形状、规则形状或不规则形状。吖内酯衍生的官能化粒子的粒度在本发明的范围内可以有大幅变化。一般来讲,吖内酯衍生的官能化粒子的平均粒径在0.1微米(μm)到5毫米(mm)的范围内。
在一个实施例中,疏水衍生粒子处于密闭空间。例如,可将疏水衍生粒子置于容器(例如管)中,用玻璃料封闭容器的至少一端以形成色谱柱。合适的柱是本领域中已知的,可以用诸如玻璃、聚合材料、不锈钢、钛及其合金或镍及其合金之类的材料进行构造。用以在柱中有效装填粒子的柱的填充方法是本领域已知的。当用疏水衍生粒子填充色谱柱时,色谱柱可用于HIC应用。
虽然在色谱法中平均粒度可大至2000微米,但平均粒度通常不大于500微米。如果平均粒度大于约500微米,色谱方法的效率则可能较低,对于纯化或分离通常对色谱粒子的孔具有低扩散速率的大生物分子例如蛋白质而言尤其如此。
在另一个实施例中,疏水衍生粒子分散在连续多孔基质内。连续多孔基质通常为以下至少一者:织造或非织造纤维网、多孔纤维、多孔膜、多孔薄膜、中空纤维、膜或管。合适的连续多孔基质在美国专利No.5,993,935(Rasmussen等人)中有进一步的描述。
在另一个实施例中,疏水衍生粒子被布置在过滤介质的表面上。可以将过滤器元件布置在壳体内,用来提供滤筒。包括滤筒的合适过滤介质及系统在例如美国专利No.5,468,847(Heilmann等人)中有进一步描述。这种滤筒可用来(例如)纯化或分离生物分子。通常,由于滤筒系统中固有的较小压降,相比色谱柱,滤筒内可使用刚性较低的粒子或更小的多孔粒子。
在本发明的一个方面,疏水衍生载体在其表面具有数量减少的离子基团。虽然不想受到理论的限制,但据信与目前本领域已知的方法相比,本发明能够制得具有甚至更少的离子官能团的疏水衍生载体。载体表面具有更少的离子官能团的原因在于在制备和纯化疏水单体之后才使之与水接触(即,在有机溶剂中进行疏水单体的合成而不发生水解)以及与耐水解单体进行聚合反应。
已知吖内酯易于与水发生作用,导致形成羧基,而羧基可改变表面的选择性,从而使载体表面具有离子交换和亲水特性。在本发明中,吖内酯环可发生开环反应并共价键合到疏水配体,反应在无水条件下进行,可限制载体表面上生成离子基团。由于竞争性副反应较少,可生成更纯的疏水载体(即,疏水衍生载体呈现更少的离子交换特性)。因此,本发明的疏水衍生载体在疏水相互作用中更敏感,不会受到其他官能团相互作用(如,离子)的影响。这就提供了仅基于疏水相互作用的特异性更强的分离。
此外,本发明的疏水衍生载体表现出与现有技术材料相当的疏水性,但具有低得多的疏水配体密度。出于讨论目的,“配体密度”是指每毫升填充载体材料所具有的配体的微摩尔数。虽然不想受到理论的限制,但据信本发明的疏水衍生载体表现出疏水配体在载体表面上更为随机和均匀的分布,从而更有效地利用疏水配体来与所关注的被分析物(如蛋白质)进行相互作用。
在一个实施例中,可聚合混合物和疏水衍生载体两者都不含淬灭剂。因为疏水单体含有共价键合到吖内酯的疏水配体,所以在形成疏水衍生载体时,不必使用诸如美国专利No.5,561,097(Gleason等人)中描述的淬灭剂。
由于疏水衍生载体具有疏水性质,所以疏水衍生载体可以在诸如HIC之类的应用中用来纯化生物材料,例如蛋白质、抗体、融合蛋白、疫苗、肽、酶、DNA、RNA、或它们的组合,以及可以用来纯化具有疏水特性的非生物分子。
本发明的疏水衍生载体优于现有技术HIC载体。在本发明中,烯基吖内酯与含有亲核物质(例如胺)的疏水配体反应,形成疏水单体(或加合物)。通过在聚合步骤中将疏水配体用作疏水单体的一部分,而不是将疏水配体加到已经含有相连吖内酯基团的载体上(例如美国专利No.5,993,935和5,561,097所公开),可以使本发明的疏水衍生载体实现如下特性:载体表面上的疏水配体的分布均匀度得以提高,并且载体表面上存在更少的离子位点。这些特性对于某些HIC应用可能是重要的。本发明的疏水衍生载体可能比由疏水性(甲基)丙烯酸酯和/或(甲基)丙烯酰胺单体聚合制得的HIC载体更耐水解,这归因于介于两个羰基之间的-C(R1R1)基团所产生空间位阻。
实例
以下实例仅用于说明的目的,不旨在以任何方式限制附带的权利要求书的范围。除非另外指明,否则实例中的所有份数、百分比、比率等均以重量计。除非另有规定或者显而易见,否则所有原材料均可商购获得或者是本领域技术人员已知的。所有新型疏水单体的结构均通过H1核磁共振和红外光谱法确认。
材料
材料表
疏水单体的制备
实例1:使用下列工序制备4-苯基丁胺/VDM加合物。将甲基叔丁基醚(MTBE,100mL(毫升))加入冰浴中的1,000mL三颈烧瓶内,该三颈烧瓶配备有冷凝器、400转/分(rpm)的顶置式搅拌桨以及氮气入口。将乙烯基二甲基吖内酯(VDM,10.44g(克))加入烧瓶中。将4-苯基丁胺(10g)加入至加料漏斗中。在4-苯基丁胺加入至加料漏斗前用多份MTBE(总共10mL)冲洗保存4-苯基丁胺的试剂瓶。将用于冲洗试剂瓶的MTBE加入至加料漏斗中。用10分钟将4-苯基丁胺逐滴加入至已装有VDM的烧瓶中。在4-苯基丁胺添加至VDM完成后,用10mL MTBE冲洗加料漏斗。几乎立即形成白色沉淀(产物)。然后使反应在0℃下于氮气中伴以搅拌继续进行60分钟。
将烧瓶和至少300mL MTBE转移到温度设定在约-20℃的冰箱中。使白色沉淀(产物)进行1至2小时结晶。将固体产物经烧结漏斗过滤,并用冰冷MTBE洗涤三次,每次100mL。将产物在60℃和约25英寸汞柱真空的真空烘箱中干燥过夜。产率%为约90%。采用硅胶薄层色谱法(TLC)以MTBE作为流动相来进行纯度检测。两种反应物在MTBE中的溶解性均远高于产物。产物或加合物的熔点为89-91℃。
实例2:使用下列工序制备苄胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了49.3g苄胺(而非4-苯基丁胺)、69.9gVDM以及393mL二乙醚(而非MTBE)。产率%为约84%。
实例3:使用下列工序制备苯乙胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了43.8g苯乙胺(而非4-苯基丁胺)、36.3g VDM以及300mL MTBE。产率%为约94%。
实例4:使用下列工序制备苯氧乙胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了10g苯氧乙胺(而非4-苯基丁胺)、10.6g VDM以及150mL MTBE。产率%为约92%。
实例5:使用下列工序制备3-苯基丙胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了24.7g 3-苯基丙胺(而非4-苯基丁胺)、24.4g VDM以及150mL MTBE。产率%为约77%。
实例6:使用下列工序制备丁胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了43.9g丁胺(而非4-苯基丁胺)、83.4gVDM以及500mL二乙醚(而非MTBE)。产率%大于85%。
实例7:使用下列工序制备辛胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了77.6g辛胺(而非4-苯基丁胺)、83.4gVDM以及650mL二乙醚(而非MTBE)。产率%大于85%。
实例8:使用下列工序制备十二烷基胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了26.9g十二烷基胺(而非4-苯基丁胺)、13.9g VDM以及250mL二乙醚(而非MTBE)。产率%大于85%。
实例9:使用下列工序制备十八烷基胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了26.95g十八烷基胺(而非4-苯基于胺)、13.9g VDM以及250mL二乙醚(而非MTBE)。通过蒸发二乙醚溶剂分离产物,并且产率%大于95%。
实例10:使用下列工序制备己胺/VDM加合物。按照与以上实例1所述类似的工序操作,不同的是使用了60.7g己胺(而非4-苯基丁胺)、83.4g VDM以及675mL二乙醚(而非MTBE)。产率%大于85%。
实例11:使用下列工序制备4-苯基-1-丁醇/VDM加合物。将庚烷(50mL)加入冰浴中的250mL圆底烧瓶内,该烧瓶配备有冷凝器和磁力搅拌棒。将4-苯基丁醇(5.00g)加入烧瓶内,然后滴入5滴二氮杂双环十一烯(DBU)作为催化剂。将VDM(5.00g)连同庚烷(25mL)一起加入至加料漏斗中。用5分钟将滴液漏斗的内容物逐滴加入至烧瓶内。添加完成后,搅拌混合物45分钟,然后撤去冰浴。形成无色油状物(产物)。然后在搅拌的情况下使反应继续进行2小时。倾出庚烷上清液,添加额外的庚烷(50mL),再搅拌混合物15分钟,然后不再搅拌并静置10分钟。再次倾出庚烷上清液,将残余油经加热至35℃的旋转蒸发器气提,产生9.28g无色油状物(产率96.5%),该无色油状物在室温下发生结晶。
粒子的制备
实例12:将庚烷(174mL)和1.4mL聚合物稳定剂溶液(每mL甲苯具有0.1g聚合物,该聚合物包含的丙烯酸异辛酯与VDM的比率为92.5比7.5,其中VDM在氨作用下发生了开环反应)加入1L Morton式圆底烧瓶内,该烧瓶配备有顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氮气入口。将顶置式搅拌器调节到大约300rpm的搅拌速率,并在缓慢通入的氮气流下将反应烧瓶加热至35℃。将亚甲基双丙烯酰胺(MBA,11.31g)、2.09g丙烯酰胺(AAm)和0.60g 4-苯基丁胺/VDM加合物(PhBVDM,根据以上实例1制备)加入250mL配备有搅拌棒的锥形瓶内。加入异丙醇(62.5mL)和42mL水,以将固体溶解。然后加入10g 50%PEG 2,000水溶液。所有固体都溶解后,将过硫酸钠加入至经搅拌的溶液中(0.56g溶于3mL水中)。将水相添加至有机相并混合,直到反应混合物达到35℃。加入四甲基乙二胺(0.55mL)以引发聚合反应。搅拌聚合反应物2小时,此时粒子形成。
粒子经粗滤后,用丙酮洗涤两次(每次250mL),用甲醇洗涤两次(每次250mL),再用丙酮洗涤两次(每次250mL)。将所得粒子转移到500mL锥形瓶中。加入丙酮(300mL)使粒子悬浮。对悬浮粒子进行超声处理大约15分钟,然后过滤。使用一系列叠放的筛子将所得粒子归类为大约60μm(微米)的平均粒度。
实例13:按照与实例12所述类似的工序操作,不同的是加入PEG6,000而非PEG 2,000作为致孔添加剂。
实例14:将庚烷(348mL)和2.8mL聚合物稳定剂溶液加入1L Morton式圆底烧瓶内,该烧瓶配备有顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氮气入口。将顶置式搅拌器调节到大约300rpm的搅拌速率,并在缓慢通入的氮气流下将反应烧瓶加热至35℃。将MBA(21.36g)、5.50g二甲基丙烯酰胺(DMA)和1.14g PhBVDM加入250mL配备有搅拌棒的锥形瓶内。使用125mL异丙醇和84mL水来将固体溶解。然后加入20g 50%PEG 6,000水溶液。所有固体都溶解后,将过硫酸钠加入至经搅拌的溶液中(1.10g溶于6mL水中)。将水相添加至有机相并混合,直到反应达到35℃。加入四甲基乙二胺(1.10mL)以引发反应。搅拌聚合反应混合物2小时,直到粒子形成。
将粒子粗滤,用丙酮洗涤两次(每次250mL),用甲醇洗涤两次(每次250mL),再用丙酮洗涤两次(每次250mL)。将所得粒子转移到500mL锥形瓶中。加入丙酮(300mL)使粒子悬浮。对悬浮粒子进行超声处理大约15分钟,然后过滤。使用一系列叠放的筛子将所得粒子归类为大约60μm的平均粒度。
实例15:按照与实例14所述类似的工序操作,不同的是加入PEG10,000而非PEG 6,000作为致孔添加剂。
实例16:将庚烷(348mL)、甲苯(188mL)和1.4mL聚合物稳定剂溶液加入1L Morton式圆底烧瓶内,该烧瓶配备有顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氮气入口。将顶置式搅拌器调节到大约360rpm的搅拌速率,并在缓慢通入的氮气流下将反应烧瓶加热至35℃。将MBA(12.89g)和1.11g苄胺/VDM加合物(根据上面实例2制备)加入至250mL配备有搅拌棒的锥形瓶内。加入异丙醇(65mL)和47mL水来将固体溶解。然后加入乙二醇(25mL)。所有固体都溶解后,将过硫酸钠(0.55g溶于3mL水中)加入全经搅拌的溶液中。将水相添加至有机相并混合,直到反应达到35℃。加入四甲基乙二胺(0.55mL)以引发反应。搅拌聚合反应混合物2小时,直到微珠形成。
粒子经粗滤后,用丙酮洗涤两次(每次250mL),用甲醇洗涤两次(每次250mL),再用丙酮洗涤两次(每次250mL)。将所得粒子转移到500mL锥形瓶中。加入丙酮(300mL)使粒子悬浮。对悬浮粒子进行超声处理大约15分钟,然后过滤。使用一系列叠放的筛子将所得粒子归类为大约65μm的平均粒度。
比较例A:将庚烷(348mL)、甲苯(188mL)和1.4mL聚合物稳定剂溶液加入1L Morton式圆底烧瓶内,该烧瓶配备有顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氮气入口。将顶置式搅拌器调节到大约360rpm的搅拌速率,并在缓慢通入的氮气流下将反应烧瓶加热至35℃。将MBA(13.3g)和N-丙烯酰甲基丙氨酸(AMA,0.7g)加入至250mL配备有搅拌棒的锥形瓶内。加入异丙醇(65mL)和47mL水来将固体溶解。然后加入乙二醇(25mL)。所有固体都溶解后,将过硫酸钠(0.55g溶于3mL水中)加入至经搅拌的溶液中。将水相添加至有机相并混合,直到反应达到35℃。加入四甲基乙二胺(0.55mL)以引发反应。搅拌聚合反应混合物2小时,直到粒子形成。
粒子经粗滤后,用丙酮洗涤两次(每次250mL),用甲醇洗涤两次(每次250mL),再用丙酮洗涤两次(每次250mL)。将所得粒子转移到500mL锥形瓶中。加入丙酮(300mL)使粒子悬浮。对悬浮粒子进行超声处理大约15分钟,然后过滤。使用一系列叠放的筛子将所得粒子归类为大约65μm的平均粒度。
制备后,用丙酮充分洗涤所得粒子,再将所得粒子悬浮于500mL干燥的二甲基亚砜中。向该浆液中添加乙酸酐(25mL)和三乙胺(2mL)。振荡搅动粒子一小时,将粒子过滤,然后用丙酮和MTBE充分洗涤。将所得吖内酯官能化的反应性微珠悬浮于1M苄胺水溶液中,并使其反应1小时。然后将微珠过滤,并用蒸馏水充分洗涤。
实验方法
色谱柱的制备:色谱柱通过如下方式制得:采用浆液填充法将示例性粒子填充到由Omifit(Cambridge,CB1 3HD England)提供的3.0mm×150mm玻璃管中。将多孔特氟隆玻璃料(平均孔径为25μm,Small Parts,Inc.(Miami Lakes,FL))置于管的两端,以形成色谱柱。
色谱系统的制备:将该色谱柱组装到FPLC(快速蛋白液相色谱,以商品名“AKTA FPLC”购自GE Healthcare(Uppsala,Sweden),其配备有紫外检测器和电导检测器)。
蛋白质分析:使用50mM(毫摩尔)、pH7的磷酸钠和1.0M柠檬酸钠作为流动相以0.088mL/min的流速对色谱系统中的色谱柱进行平衡。将溶于50mM、pH7的磷酸钠和1.0M柠檬酸钠的200μL(微升)包含下列物质的溶液注入到色谱柱:0.30mg(毫克)/mL肌红蛋白(得自Sigma-AldrichChemical Company(Milwaukee,Wisconsin))、0.24mg/mL β-乳球蛋白(得自USB Corporation(Cleveland,Ohio))、0.11mg/mL溶菌酶(得自Sigma-Aldrich Chemical Company)以及0.14mg/mL牛血清白蛋白(BSA)(得自Sigma-Aldrich Chemical Company)。采用从初始缓冲条件(高盐)到50mM、pH7的磷酸钠(低盐)的梯度洗脱(40个柱体积)。利用紫外检测在280nm(纳米)波长下监控洗脱液。
动态结合容量分析:用0.6M、pH6.0的柠檬酸钠流动相对色谱系统中的色谱柱进行平衡。将0.6M、pH6.0的柠檬酸钠中的2.3mg/mL人IgG(hIgG,得自Equitech(Kerrville,TX))溶液以170cm/h的流速泵送通过色谱柱。利用紫外检测在280nm波长下监控洗脱液。280nm吸光度与IgG浓度相关。通过监测IgG穿透浓度(从柱中洗脱时达最大蛋白浓度的10%)来确定动态结合容量(DBC)。
使用粒子进行分析
实例17:采用上述方法将实例12制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的蛋白质分析方法进行分析。图1示出了色谱图。
实例18:采用上述方法将实例13制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的蛋白质分析方法进行分析。图1示出了色谱图。
图1示出的是得自实例17(使用实例12制备的粒子)和实例18(使用实例13制备的粒子)的叠加色谱图。实例12和实例13制备的粒子是使用相同单体组成和反应条件制备的,然而PEG添加剂对粒子的总体疏水性有一定影响。如图1所示,相比在实例13中用PEG 6,000制备的粒子,实例12中用PEG 2,000制备的粒子的疏水性更强(蛋白质洗脱需用较低盐的缓冲液)。BSA的分离度在实例17和18中是类似的,但是实例17(用PEG 2,000制备的粒子)中的最大洗脱峰(B-乳球蛋白和溶菌酶共洗脱)具有更尖锐峰形。
实例19:采用上述方法将实例12制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的动态结合容量方法进行分析。图2示出了穿透曲线。
实例20:采用上述方法将实例13制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的动态结合容量方法进行分析。图2示出了穿透曲线。
比较例B:采用上述方法将经由醚键与苯基衍生化的高度交联的90μm琼脂糖微珠(以商品名“苯基琼脂糖凝胶6FF(低分辨率)”(PHENYLSEPHAROSE 6 FAST FLOW(LOW SUB))销售,可从GE Healthcare(Chalfont St.Giles,United Kingdom)商购获得)的芳族HIC介质填充到管中形成色谱柱,并采用上述的动态结合容量方法进行分析。图2示出了穿透曲线。
比较例C:采用上述方法将经由醚键与苯基衍生化的高度交联的90μm琼脂糖微珠(以商品名“苯基琼脂糖凝胶6FF(高分辨率)”(PHENYLSEPHAROSE 6 FAST FLOW(SUB))销售,可从GE Healthcare(Chalfont St.Giles,United Kingdom)商购获得)的芳族HIC介质填充到管中形成色谱柱,并采用上述的动态结合容量方法进行分析。图2示出了穿透曲线。
图2是实例19和20以及比较例B和C的叠加穿透曲线。根据图2所示穿透曲线,可计算得出以下穿透浓度:实例19=58mg/mL,实例20=49mg/mL,比较例B=38mg/mL,并且比较例C=54mg/mL。这些穿透浓度计算值表明,实例19的粒子吸附最多IgG,紧接着是比较例C,实例20,然后是比较例B。图2还示出了各个实例的穿透特征图,该特征图显示了IgG被粒子/微珠吸附的方式。实例19和20得到比比较例C更尖锐的穿透曲线(指数增长陡度)。比较例B不仅在10%穿透时具有最低DBC,而且未表现出平坦基线,这表明存在IgG与微珠的不一致结合。图2所示每mL粒子/微珠具有的苯基的量如下:实例19=14μmol(微摩尔)苯基/mL粒子(根据用来制备粒子的苯基单体的量和粒子的膨胀体积进行计算),实例20=13μmol苯基/mL粒子(根据用来制备粒子的苯基单体的量和粒子的膨胀体积进行计算),比较例B=25μmol苯基/mL粒子(数据来自产品资料),以及比较例C=50μmol苯基/mL粒子(数据来自产品资料)。根据图2所示数据,与比较例C相比,根据本发明的粒子具有类似或更好的DBC,同时每mL粒子具有的苯基大幅减少。
实例21:采用上述方法将实例14制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的蛋白质分析方法进行分析。图3示出了色谱图。
实例22:采用上述方法将实例15制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的蛋白质分析方法进行分析。图3示出了色谱图。
图3示出了得自实例21(使用实例14制备的粒子)和实例22(使用实例15制备的粒子)的叠加色谱图。实例14和15制备的粒子是使用相同单体组成和反应条件制备的,然而PEG添加剂对粒子的总体疏水性有一定影响。如图3所示,相比在实例15中用PEG 10,000制备的粒子,实例14中用PEG 6,000制备的粒子的疏水性更强。然而,在实例15中用PEG10,000制备的粒子能够将BSA与B-乳球蛋白和溶菌酶分离,而在实例14中用PEG 6,000制备的粒子未显示BSA峰的分离。
实例23:采用上述方法将实例15制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的动态结合容量方法进行分析。粒子的DBC计算值为34mg/mL。该值小于用AAm作为共聚单体制备的粒子的DBC值(如以上实例19和20所示)。
实例24:采用上述方法将实例16制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的蛋白质分析方法进行分析。图4示出了包含IgG峰的放大色谱图。
比较例D:采用上述方法将比较例A制备的粒子填充到管中形成色谱柱,并采用上述的蛋白质分析方法进行分析。图4示出了包含IgG峰的放大色谱图。
图4示出了得自实例24和比较例D的叠加IgG峰。用于实例24和比较例D的粒子具有相同的粒子组成;以及将丙烯酰胺粒子与苄胺疏水基团共价键合在一起的吖内酯键。因此,可以预期它们具有相同的保留时间。如图4所示,实例24的IgG峰保留值小于比较例D。虽然不想受到理论的限制,但据推测比较例D中IgG保留值增加是归因于吖内酯在与苄胺反应过程中水解产生的少量负电荷。此外,如图4所示,比较例D的IgG峰与实例24相比峰形更宽,也可以据此推测,这是IgG与固定相存在混合相互作用(如,疏水相互作用和离子交换相互作用)的表征。
在不脱离本发明的范围和精神的前提下,本发明的各种修改和更改对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。应该理解,本发明不限于本文示出的示例性实施例和实例,上述实例和实施例仅以举例的方式提出,而且本发明的范围仅受以下所附的权利要求书的限制。
Claims (28)
1.一种组合物,所述组合物包含具有如下结构的疏水单体:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:烷基、芳基和烷基芳基,其中所述烷基、所述芳基和所述烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自烷基、芳基、烷基芳基和醚中的至少一者,其中所述烷基、所述芳基、所述烷基芳基和所述醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;并且X为NH;其中所述疏水单体衍生自具有25或更小亲水指数的胺(HXR3),其中所述亲水指数被定义为:亲水指数=HXR3中的亲水基团的总分子量×100/HXR3的分子量。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中R1独立地选自以下至少一者:甲基、乙基、苯基,或它们的组合。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中R3选自以下至少一者:苄基、苯乙基、苯氧乙基、苯丙基、丁基、戊基、己基、辛基、十二烷基、十八烷基、苯基丁基,或它们的组合。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述疏水单体具有选自以下至少一者的结构:
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)4C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NHCH2C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)2C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)2OC6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)3C6H5;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)3CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)5CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)7CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)11CH3;
CH2=CHC(O)NHC(CH3)(CH3)C(O)NH(CH2)17CH3;或它们的组合。
5.一种可聚合混合物,所述可聚合混合物包含权利要求1-4中任一项所述的疏水单体。
6.根据权利要求5所述的可聚合混合物,所述可聚合混合物还包含交联单体,其中所述交联单体选自以下至少一者:N,N’-亚烷基双(甲基)丙烯酰胺、亚烷基双(甲基)丙烯酸酯、二乙烯基芳族化合物、聚烯丙酯,或它们的组合。
7.根据权利要求5所述的可聚合混合物,所述可聚合混合物还包含非交联单体,其中所述非交联单体选自以下至少一者:二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟乙酯,或它们的组合。
8.根据权利要求7所述的可聚合混合物,其中所述交联单体的量大于所述非交联单体的量。
9.根据权利要求7所述的可聚合混合物,其中所述非交联单体的量大于所述疏水单体的量。
10.根据权利要求5所述的可聚合混合物,所述可聚合混合物还包含致孔剂。
11.根据权利要求10所述的可聚合混合物,其中所述致孔剂选自以下至少一者:醇、分散的有机聚集体、多糖,或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的可聚合混合物,其中所述醇选自以下至少一者:乙二醇、聚乙二醇、丙二醇或聚丙二醇。
13.一种制品,所述制品包含根据权利要求5所述的可聚合混合物的反应产物。
14.根据权利要求13所述的制品,其中所述制品为疏水衍生载体。
15.根据权利要求13所述的制品,其中所述疏水单体在整个所述制品内均匀分布。
16.一种使用权利要求13所述的制品的方法,其中将所述制品用来纯化以下至少一者:蛋白质、肽、DNA、RNA,或它们的组合。
17.一种使用权利要求13所述的制品的方法,其中将所述制品用来纯化以下至少一者:抗体、融合蛋白、疫苗、酶,或它们的组合。
18.一种制备疏水衍生载体的方法,所述方法包括:
(a)提供混合物,所述混合物包含:
(ii)具有如下结构的疏水单体:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:氢原子、烷基、芳基和烷基芳基,其中所述烷基、所述芳基和所述烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自以下至少一者:烷基、芳基、烷基芳基和醚,其中所述烷基、所述芳基、所述烷基芳基和所述醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;并且X为O或NH;
(ii)交联单体;和
(iii)任选的非交联单体;以及
(b)使所述混合物聚合以形成疏水衍生载体。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述交联单体的量大于所述非交联单体的量。
20.根据权利要求18所述的方法,其中所述非交联单体的量大于所述疏水单体的量。
21.根据权利要求18所述的方法,其中所述疏水衍生载体为粒子。
22.根据权利要求18所述的方法,其中所述聚合后的混合物被涂覆或接枝在以下至少一者上:织造网、非织造网、微孔纤维、膜,或它们的组合。
23.根据权利要求18所述的方法,其中所述聚合后的混合物被涂覆或接枝在微孔膜上。
24.一种制备疏水衍生载体的方法,所述方法包括:
(a)提供具有如下结构的疏水单体:
CH2=CR4C(O)NHC(R1R1)(C(R1R1))nC(O)XR3
其中n为0或1的整数;R1独立地选自以下至少一者:烷基、芳基和烷基芳基,其中所述烷基、所述芳基和所述烷基芳基具有总共为10个或更少的碳原子;R3为疏水基团,其选自以下至少一者:烷基、芳基、烷基芳基和醚,其中所述烷基、所述芳基、所述烷基芳基和所述醚的碳原子总数在4至30的范围内;R4为H或CH3;X为O或NH;
(b)提供基材;
(c)使所述疏水单体与所述基材接触;以及
(d)使所述疏水单体聚合。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述聚合导致所述基材上形成涂层。
26.根据权利要求24所述的方法,其中所述聚合导致接枝于所述基材。
27.根据权利要求24所述的方法,其中所述基材为以下至少一者:膜、非织造物,或它们的组合。
28.根据权利要求24所述的方法,其中所述基材为多孔膜。
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