CN102351871A

CN102351871A - 螺羟吲哚类化合物的合成方法

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Publication number: CN102351871A
Application number: CN2011102184650A
Authority: CN
Inventors: 邓祥; 黄小梅; 吴狄
Original assignee: SICHUAN UNIVERSITY OF ARTS AND SCIENCE
Current assignee: SICHUAN UNIVERSITY OF ARTS AND SCIENCE
Priority date: 2011-08-01
Filing date: 2011-08-01
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2031-08-01
Also published as: CN102351871B

Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种螺羟吲哚类化合物的合成方法，是以靛红类化合物、活性亚甲基化合物和1，3-二羰基化合物为原料，以大孔型强碱性阴离子交换树脂或凝胶型强酸性阳离子交换树脂为催化剂，在水相中“三组分一锅法”合成螺羟吲哚类化合物，该方法具有操作简便、反应条件温和、反应时间短(0.5～3小时)、产率高(90％～99％)、催化剂能重复使用、环境友好、成本低等优点。

Description

螺羟吲哚类化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种螺杂环化合物的合成方法，特别涉及螺羟吲哚类化合物的绿色合成方法。

背景技术

螺羟吲哚类化合物是一类非常重要的螺杂环化合物，其典型代表有通过菌类发酵得到的Spirotryprostatins A和B，二者具有较好的抗肿瘤活性；以及从天然植物钩藤中提取的Petropodine和Isopteropodine生物碱，二者具有改善血液系统、保护大脑和抗肿瘤的活性。

鉴于螺羟吲哚类化合物具有重要的药理活性和生物活性，其合成方法得到了广泛的研究。例如，2006年Dandia等报道了在微波(MW)条件下，以碱性氧化铝为催化剂，利用靛红类化合物、氰乙酸乙酯及4-羟基香豆素之间的多组分一锅法反应，选择性的合成了螺羟吲哚类化合物(反应式如I所示)；2007年Shanthi等报道了在微波条件下，以新型的负载在SiO₂微球上的InCl₃为催化剂，利用靛红类化合物、活性亚甲基化合物及萘酚之间的多组分反应，合成了一系列螺羟吲哚类化合物(反应式如II所示)。但这些方法多是在传统有机溶剂条件下进行的，需要使用大量对环境有污染的有机溶剂，或使用价格较为昂贵、操作条件较为复杂的催化剂，这既不符合绿色化学的要求，也不符合经济实用的原则。因此，寻找一种方便、有效、经济的绿色合成方法来合成这类有意义的螺羟吲哚类化合物显得十分必要。为此，2008年朱松磊等报道了以靛红类化合物、活性亚甲基化合物和1，3-二羰基化合物为原料，以三乙基苄基氯化铵(TEBAC)为相转移催化剂，在水相中60℃反应合成螺羟吲哚类化合物的方法(反应式如III所示)，反应时间为2～6小时，反应产率为80％～94％。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种以靛红类化合物、活性亚甲基化合物和1，3-二羰基化合物为原料，在水相中“三组分一锅法”高效率合成螺羟吲哚类化合物的方法。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

螺羟吲哚类化合物的合成方法：以靛红类化合物、活性亚甲基化合物和1，3-二羰基化合物为原料，以大孔型强碱性阴离子交换树脂或凝胶型强酸性阳离子交换树脂为催化剂，在水相中反应合成螺羟吲哚类化合物。

进一步，所述大孔型强碱性阴离子交换树脂为粒度为16～50目的苯乙烯系季胺I型氯型阴离子交换树脂。更进一步，所述大孔型强碱性阴离子交换树脂为Amberlite IRA-900。

进一步，所述凝胶型强酸性阳离子交换树脂为交联度为8％，粒度为100～200目的苯乙烯系磺酸型氢型阳离子交换树脂。更进一步，所述凝胶型强酸性阳离子交换树脂为Dowex50WX8-200。

作为一种具体实施方式，所述靛红类化合物如式1所示，活性亚甲基化合物如式2所示，1，3-二羰基化合物如式3所示，螺羟吲哚类化合物如式4所示：

式中，R₁为氢、氟、氯或溴；R₂为氰基或-COOR₄，R₄为C₁～C₄烷基。

更具体地，所述靛红类化合物如式1A所示，活性亚甲基化合物如式2所示，1，3-二羰基化合物如式3A所示，螺羟吲哚类化合物如式4A所示：

式中，R₁为氢、氟、氯或溴；R₂为氰基或-COOR₄，R₄为C₁～C₄烷基；R₃为氢或甲基。再具体地，R₁为氢或溴；R₄为甲基、乙基或异丙基。

更具体地，所述靛红类化合物如式1A所示，活性亚甲基化合物如式2所示，1，3-二羰基化合物如式3B所示，螺羟吲哚类化合物如式4B所示：

式中，R₁为氢、氟、氯或溴；R₂为氰基或-COOR₄，R₄为C₁～C₄烷基。再具体地，R₁为氢或溴；R₄为甲基、乙基或异丙基。

本发明的有益效果在于：本发明以大孔型强碱性阴离子交换树脂或凝胶型强酸性阳离子交换树脂为催化剂，以靛红类化合物、活性亚甲基化合物和1，3-二羰基化合物为原料，在水相中“三组分一锅法”高效率地合成了螺羟吲哚类化合物，该方法具有操作简便、反应条件温和、反应时间短(0.5～3小时)、产率高(90％～99％)、催化剂能重复使用、环境友好、成本低等优点。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。

优选实施例中使用的主要仪器和试剂如下：Brucker AV 300型核磁共振波谱仪(300MHz，DMSO-d₆为溶剂，TMS为内标)，WRS21A1B型熔点仪(温度计未校正)，集热式恒温油浴锅，FA 2004A电子天平；靛红、5-溴靛红、丙二腈、氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸异丙酯、1，3-环己二酮、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和4-羟基香豆素均为市售分析纯，离子交换树脂Amberlite IRA-900、Amberlyst A-26和Dowex 50WX8-200均购自Aldrich，实验用水为二次蒸馏水。

1、催化剂(离子交换树脂)的筛选

Amberlite IRA-900为大孔型苯乙烯系强碱性季胺I型氯型阴离子交换树脂，粒度为16～50目(mesh)，含水量为60％，最高操作温度为77℃，总交换容量为4.2meq/g(干)、1.0meq/mL(湿)，pH适用范围为0-14。

Amberlyst A-26为大孔型苯乙烯系强碱性季胺I型氢氧型阴离子交换树脂，粒度为20～50目(mesh)，含水量为61％，最高操作温度为60℃，总交换容量为4.4meq/g(干)、1.0meq/mL(湿)。

Dowex 50WX8-200为凝胶型苯乙烯系强酸性磺酸型氢型阳离子交换树脂，交联度为8％，粒度为100～200目，含水量为54％，最高操作温度为150℃，总交换容量为4.8meq/g(干)、1.7meq/mL(湿)，pH适用范围为0-14。

本发明考察了分别以上述三种离子交换树脂为催化剂(200mg)，在水相(10ml)中温度25℃条件下，对靛红(1.0mmol)、丙二腈(1.0mmol)和5，5-二甲基-1，3-环己二酮(1.0mmol)“三组分一锅法”反应生成螺羟吲哚类化合物的催化效果，结果见表1。

表1 离子交换树脂催化合成螺羟吲哚类化合物

从表1可知，离子交换树脂Amberlite IRA-900的催化效果最好，反应时间短，产率高；Dowex 50WX8-200的催化效果次之，产率较高，但反应时间较长；Amberlyst A-26的催化效果相对较差，反应时间较长且产率较低，因此，优选催化剂为大孔强碱性阴离子交换树脂Amberlite IRA-900。

2、螺羟吲哚类化合物的合成通法

在25mL圆底烧瓶中，加入离子交换树脂Amberlite IRA-900200mg、靛红类化合物1A(1.0mmol)、活泼亚甲基化合物2(1.0mmol)、1，3-二羰基化合物3A或3B(1.0mmol)和水10mL，温度25℃搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕后，有大量絮状沉淀析出，冷却，过滤，滤饼用乙醇15mL溶解，加热至80。C保温5分钟，趁热过滤去除离子交换树脂，滤液倒入冰水中，有沉淀析出，抽滤，滤饼即粗产物用乙醇重结晶，获得产物4A或4B的纯品。结果见表2。

表2 Amberlite IRA-900催化合成螺羟吲哚类化合物

从表2可知，离子交换树脂Amberlite IRA-900在水相中能够有效催化靛红类化合物、活泼亚甲基化合物和1，3-二羰基化合物发生“三组分一锅法”反应，高效率地生成相应的螺羟吲哚类化合物。靛红芳环上的R₁取代基对反应有一定影响，吸电子取代基有利于反应进行，产率较高；活泼亚甲基化合物上R₂取代基的吸电子能力越强，反应越容易发生，产率越高；1，3-二羰基化合物上的R₃取代基对反应也有一定影响，供电子取代基会使反应速度减慢，产率有所下降。

上述产物4A1～4A7和4B1～4B3均为已知化合物，经熔点和谱图检测，其结构与目标化合物一致。

4A1：白色固体.M.p.：297-298℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：1.92-1.96(m，2H)，2.22-2.26(m，2H)，2.68(m，2H)，6.79(m，1H)，6.88(m，1H)，7.01(m，1H)，7.13(m，1H)，7.26(s，2H)，10.44(s，1H).IR(KBr)v：3372，3285，3133，2192，1708，1679，1656，1605，1470，1351，1210，1075，1012cm^-1.

4A2：白色固体.M.p.：291-292℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：1.01(s，3H)，1.04(s，3H)，2.12(m，1H)，2.16(m，1H)，2.55(m，1H)，2.60(m，1H)，6.76(m，1H)，6.87(m，1H)，6.96(m，1H)，7.15(m，1H)，7.22(s，2H，)，10.41(s，1H).IR(KBr)v：3376，3312，3145，2191，1724，1682，1655，1474，1346，1222，1056cm^-1.

4A3：白色固体.M.p.：231-233℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：0.91(s，3H)，1.00(s，3H)，2.05(m，2H)，2.41-2.60(m，2H)，3.22(s，3H)，6.65(m，1H)，6.75(m，1H)，6.82(m，1H)，6.99(m，1H)，7.81(m，2H)，10.15(s，1H).IR(KBr)v：3365，3258，3196，2954，1712，1690，1651，1620，1470，1441，1347，1312，1226，1166，1137，1055，986，902，788，746，667cm^-1.

4A4：白色固体.M.p.：257-258℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：0.82(m，3H)，0.96(s，3H)，1.01(s，3H)，1.94-2.16(m，2H)，2.45-2.62(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，6.66(m，1H)，6.78(m，1H)，6.85(m，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.88(s，2H)，10.16(s，1H).IR(KBr)v：3374，3237，3182，2955，1716，1686，1672，1647，1618，1527，1472，1348，1317，1292，1221，1165，1054，902，787，746，cm^-1.

4A5：白色固体.M.p.：252-254℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：0.52(m，3H)，0.92-1.02(m，9H)，2.04(m，2H)，2.46-2.62(m，2H)，4.565-4.66(m，1H)，6.68(m，1H)，6.76(m，1H)，6.83(m，1H)，7.05(m，1H)，7.84(brs，2H)，10.08(s，1H).IR(KBr)v：3386，3251，3197，2984，1717，1686，1674，1616，1528，1473，1353，1286，1105，1050，914，748，676cm^-1.

4A6：白色固体.M.p.：290-291℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：1.92-2.00(m，2H)，2.24-2.28(m，2H)，2.74(m，2H)，6.78(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.35(s，3H)，10.58(s，1H).IR(KBr)v：3360，3292，3146，2195，1724，1660，1604，1476，1355，1216，1080，1012cm^-1.

4A7：白色固体.M.p.：＞300℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：1.04(s，6H)，2.15(m，1H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.64(m，1H)，6.77(m，1H)，7.22(s，1H)，7.35(m，1H)，7.35(s，2H)，10.57(s，1H).IR(KBr)v：3365，3290，3161，2957，2194，1726，1681，1656，1603，1475，1350，1223，1056cm^-1.

4B1：白色固体.M.p.：＞300℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：6.88(m，1H)，6.96(m，1H)，7.25(m，2H)，7.52(m，1H)，7.56(m，1H)，7.72(s，2H)，7.79(m，1H)，7.98(m，1H)，10.72(s，1H).IR(KBr)v：3472，3358，3118，2193，1737，1683，1623，1473，1367，1070cm^-1.

4B2：白色固体.M.p.：252-254℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：0.83(m，3H)，3.72-3.79(m，2H)，6.73-6.84(m，2H)，7.04(m，1H)，7.13(m，1H)，7.43-7.55(m，2H)，7.75(m，1H)，8.04(m，1H)，8.15(br s，2H)，10.45(s，1H).IR(KBr)v：3357，3263，2983，1697，1643，1516，1493，1475，1397，1382，1291，1136，1076，928，749，685cm^-1.

4B3：白色固体.M.p.：＞300℃.¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：6.85(m，1H)，7.44(m，1H)，7.53(m，1H)，7.56(m，2H)，7.77(s，2H)，7.82(m，1H)，7.96(m，1H)，10.85(s，1H).IR(KBr)v：3316，3192，2203，1744，1682，1616，1476，1363，1087cm^-1.

3、催化剂(离子交换树脂)的循环使用性能

以靛红、丙二腈和5，5-二甲基-1，3-环己二酮为底物，考察了催化剂即离子交换树脂Amberlite IRA-900的循环使用性能。结果见表3。

表3 Amberlite IRA-900的循环使用性能

从表3可以看出，催化剂即离子交换树脂Amberlite IRA-900可以重复多次使用，但随着使用次数增加，产率稍有下降，这可能是由于催化剂回收损失造成的。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：以靛红类化合物、活性亚甲基化合物和1，3-二羰基化合物为原料，以大孔型强碱性阴离子交换树脂或凝胶型强酸性阳离子交换树脂为催化剂，在水相中反应合成螺羟吲哚类化合物。

2.根据权利要求1所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述大孔型强碱性阴离子交换树脂为粒度为16～50目的苯乙烯系季胺I型氯型阴离子交换树脂。

3.根据权利要求2所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述大孔型强碱性阴离子交换树脂为Amberlite IRA-900。

4.根据权利要求1所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述凝胶型强酸性阳离子交换树脂为交联度为8％，粒度为100～200目的苯乙烯系磺酸型氢型阳离子交换树脂。

5.根据权利要求4所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述凝胶型强酸性阳离子交换树脂为Dowex 50WX8-200。

6.根据权利要求1至5任一权利要求所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述靛红类化合物如式1所示，活性亚甲基化合物如式2所示，1，3-二羰基化合物如式3所示，螺羟吲哚类化合物如式4所示：

7.根据权利要求6所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述靛红类化合物如式1A所示，活性亚甲基化合物如式2所示，1，3-二羰基化合物如式3A所示，螺羟吲哚类化合物如式4A所示：

式中，R₁为氢、氟、氯或溴；R₂为氰基或-COOR₄，R₄为C₁～C₄烷基；R₃为氢或甲基。

8.根据权利要求7所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：R₁为氢或溴；R₄为甲基、乙基或异丙基。

9.根据权利要求6所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述靛红类化合物如式1A所示，活性亚甲基化合物如式2所示，1，3-二羰基化合物如式3B所示，螺羟吲哚类化合物如式4B所示：

10.根据权利要求9所述的螺羟吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：R₁为氢或溴；R₄为甲基、乙基或异丙基。