CN102344355A - 一种手性(s)-2-氯丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，包括：利用手性N-苄基-苯乙胺BPA在醇溶剂中对消旋2-氯丙酸进行拆分，制得(S)-2-氯丙酸。本发明的制备方法，不仅完全可避免L-丙氨酸法的环境污染问题，而且还将所有的拆分试剂、拆分得到的(R)-2-氯丙酸消旋化后全部回收循环使用，整个制备方法基本上无废弃物产生，无环境污染，实现节能、环保、减排降耗的目的，同时大幅度降低生产成本，提高产品的市场竞争力，具有很好的工业化前景；本发明得到的(S)-2-氯丙酸化学纯度好，手性纯度高。
Description
技术领域
本发明属于手性氯丙酸的制备领域，特别涉及一种手性(S)-2-氯丙酸的制备方法。
背景技术
(S)-2-氯丙酸(英文名称：S-2-Propionic acid.简称S-CPA)为合成众多手性芳氧类除草剂的关键中间体。如运用(S)-2-氯丙酸与对苯二酚缩合得到(R)-2-(4-羟基苄氧基)丙酸。后者再经过缩合反应，可以制备炔草酯(Clodinafop-propargyl)、高效盖草能(Haloxyfop-R-methyl)、精喹禾灵(Quizalofop-P)、吡氟禾草灵(Fluazifop)、喔草酯(Propaquizafop)、氰氟草酯(Cyhalofop butyl ester)、精恶唑禾草灵(Fenoxaprop-ethyl)等。
目前(S)-2-氯丙酸的制备方法主要有两种。
1、L-丙氨酸法。
该方法是利用L-丙氨酸作为手性源的起始原料，在盐酸的水溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，一步合成(S)-2-氯丙酸，化学结构反应式如下：
该方法反应路线短，生产收率适中，便于工业化大规模生产。目前国内普遍采用该方法生产(S)-2-氯丙酸。
但此方法也存在以下问题。一是重氮化反应释放大量棕褐色氧化氮气体；该气体为惰性气体，很难用液碱吸收。由于氧化氮比空气重，不易随风飘散，因此造成严重的空气污染。二是反应产生大量的稀盐酸废水；虽然经中和PH值达到中性，但废水含盐量很高，难以处理，只能用大量的自来水稀释后排放，造成严重的水源浪费和污染。随着我国环保政策的不断收紧，此法生产正面临越来越大的压力。
2、D-乳酸甲酯法
该方法是利用D-乳酸甲酯作为手性源的起始原料，经氯化亚砜氯化后生成(S)-2-氯丙酸，然后在碱性条件下水解、酸化得到(S)-2-氯丙酸产品，化学结构反应式如下：
此法避免了L-丙氨酸法的污染问题。但由于D-乳酸甲酯价格昂贵，产品成本具高不下，因此没有市场竞争力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种手性(S)-2-氯丙酸的制备方法，该方法基本上无废弃物产生，无环境污染，实现节能环保，减排降耗，同时大幅度降低生产成本，提高产品的市场竞争力，具有很好的工业化前景。
本发明所要解决的技术问题是提供一种手性(S)-2-氯丙酸的制备方法，该方法基本上无废弃物产生，无环境污染，实现节能环保，减排降耗，同时大幅度降低生产成本，提高产品的市场竞争力，具有很好的工业化前景。
本发明的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，包括：
(一)在醇溶剂中加入消旋2-氯丙酸和R-手性N-苄基-苯乙胺拆分剂，加热回流，然后冷却至0～5℃，生成(S)-2-氯丙酸和(R)-2-氯丙酸有机胺盐沉淀；过滤，得滤液和滤饼，将所述的滤液蒸馏，回收醇溶剂后得到(S)-2-氯丙酸；
或(二)在醇溶剂中加入消旋2-氯丙酸和S-手性N-苄基-苯乙胺拆分剂，加热回流，然后冷却至0～5℃，生成(R)-2-氯丙酸和(S)-2-氯丙酸有机胺盐沉淀；过滤，得含(R)-2-氯丙酸的滤液和滤饼，将所述的滤饼分散在醇溶剂中，通入氯化氢气体酸化后，游离出(S)-2-氯丙酸，过滤，得为S-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼和含(S)-2-氯丙酸的滤液，蒸馏滤液回收有机溶剂，然后蒸馏得到(S)-2-氯丙酸。
所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
所述的醇溶剂与2-氯丙酸的配比为1000ml∶0.2～2.0mol。
所述的2-氯丙酸与手性N-苄基-苯乙胺的摩尔比为1∶0.4～0.8。
将(一)中所得的滤饼分散在醇溶剂中，通入氯化氢气体酸化后，游离出(R)-2-氯丙酸；过滤，得为R-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼和含有(R)-2-氯丙酸的滤液；将上述含有(R)-2-氯丙酸的滤液回流5～8小时，直至(R)-2-氯丙酸完全消旋化为2-氯丙酸，蒸馏回收溶剂，最后蒸馏得2-氯丙酸，可将消旋化得到的2-氯丙酸循环套用，再次拆分。
将上述的为R-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼分散在有机溶剂中，加入工业烧碱，调节pH值为12～14，游离出R-手性N-苄基-苯乙胺，过滤，将滤液蒸馏至干，得R-手性N-苄基-苯乙胺，循环使用。
上述的有机溶剂为二氯甲烷。
将(二)中所得的含(R)-2-氯丙酸的滤液加热5～8小时，至完全消旋化为2-氯丙酸，蒸馏回收溶剂后，再蒸馏得2-氯丙酸；将消旋化得到的2-氯丙酸循环套用，再次拆分。
将(二)中所得的为S-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼分散在有机溶剂，加入工业烧碱，调节pH值为12～14，游离出S-手性N-苄基-苯乙胺，过滤，滤液蒸馏至干，然后重结晶，得S-手性N-苄基-苯乙胺，循环使用。
上述的有机溶剂为二氯甲烷。
本发明利用手性N-苄基-苯乙胺(N-Benzyl-1-phenylethylamine，BPA)在醇溶剂中对消旋2-氯丙酸进行拆分，得(S)-2-氯丙酸。
本发明通过一种手性有机胺化学试剂，在合适的有机溶剂中将消旋体的2-氯丙酸(简称CPA)拆分为(S)-2-氯丙酸和(R)-2-氯丙酸(简称R-CPA)胺盐；或拆分为(S)-2-氯丙酸胺盐和(R)-2-氯丙酸；以达到拆分(R)和(S)构体2-氯丙酸的目的。
本发明中的(R)-N-苄基-苯乙胺和(S)-N-苄基-苯乙胺，均按照文献：何佺，彭阳峰，光学活性N-苄基-苯乙胺的合成，精细化工中间体，V35(3)，27-28，2004制备。
有益效果
(1)本发明的(S)-2-氯丙酸的制备方法，不仅完全可避免L-丙氨酸法的环境污染问题，而且还将所有的拆分试剂、拆分得到的(R)-2-氯丙酸消旋化后全部回收循环使用，整个制备方法基本上无废弃物产生，无环境污染，实现节能、环保、减排降耗的目的，同时大幅度降低生产成本，提高产品的市场竞争力，具有很好的工业化前景；
(2)本发明的方法得到的(S)-2-氯丙酸化学纯度好，手性纯度高。
附图说明
图1为(R)N-苄基-苯乙胺拆分2-氯丙酸示意图，其中第一步为拆分(S)-2-氯丙酸，第二步为游离(R)-2-氯丙酸；第三步为(R)-2-氯丙酸消旋化，第四步为游离回收拆分剂(R)-N-苄基-苯乙胺。
图2为(S)-N-苄基-苯乙胺拆分2-氯丙酸示意图，其中第一步为拆分(R)-2-氯丙酸，第二步为游离制备(S)-2-氯丙酸，第三步为游离回收拆分剂(S)-N-苄基-苯乙胺，第四步为(R)-2-氯丙酸消旋化。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
其中实施例1-3为利用R-手性N-苄基-苯乙胺在醇溶剂中对消旋2-氯丙酸进行拆分；实施例4-7为利用S-手性N-苄基-苯乙胺在醇溶剂中对消旋2-氯丙酸进行拆分。
实施例1
拆分(S)-2-氯丙酸：在1000毫升无水乙醇中加入118.5克2-氯丙酸(1mol)，搅拌下，滴加116.1克(R)-N-苄基-苯乙胺(0.55mol)与200毫升乙醇混和液，1小时内滴毕，然后1小时内加热至回流，保温回流30分钟；然后自然冷却至室温后转冰水浴冷却0～5℃，该温度下保温5小时，此时析出大量(R)-2-氯丙酸·(R)-N-苄基-苯乙胺盐；过滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤；收集滤液，减压蒸馏乙醇至干。换油泵高真空蒸馏(S)-2-氯丙酸，得产品(S)-2-氯丙酸48.6克。分析检测化学纯度：99.45％(GC)，手性纯度：99.32％e.e(GC)。
实施例2
消旋化回收2-氯丙酸：将实施例1中的滤饼(R)-2-氯丙酸·(R)-N-苄基-苯乙胺盐(湿品约200克)加入600ml异丙醇中，通入干燥氯化氢气体，至pH值2～3，游离出(R)-2-氯丙酸；此时有大量(R)-N-苄基-苯乙胺盐酸盐沉淀析出，过滤，滤液用少量异丙醇洗涤；滤液加热回流，取样分析直至检测无旋光；减压蒸馏异丙醇后，再升温继续蒸馏2-氯丙酸约55.3克。消旋化回收的2-氯丙酸可下次拆分循环使用。
实施例3
回收拆分试剂(R)-N-苄基-苯乙胺：将实施例2中的滤饼(R)-N-苄基-苯乙胺盐酸盐(湿品约146克)加入500ml二氯甲烷中，分批加入烧碱25克至pH12～14；过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸馏滤液回收二氯甲烷溶剂；换油泵高真空蒸馏(R)-N-苄基-苯乙胺，约103.8克。回收的(R)-N-苄基-苯乙胺可循环下次拆分套用。
实施例4
(R)-2-氯丙酸拆分：在1000毫升无水叔丁醇中加入118.5克2-氯丙酸(1mol)，搅拌下，滴加95克(S)-N-苄基-苯乙胺(0.45mol)与200毫升无水叔丁醇混和液，1小时内滴毕，然后1小时内加热至回流，保温回流30分钟，然后自然冷却至室温后转冰水浴冷却0～5℃，该温度下保温5小时，此时析出大量(S)-2-氯丙酸·(S)-N-苄基-苯乙胺盐，过滤，滤饼用少量冰叔丁醇洗涤；收集滤液，减压蒸馏叔丁醇至干，换油泵高真空蒸馏(R)-2-氯丙酸，得产品(R)-2-氯丙酸61.38克。
实施例5
游离制备(S)-2-氯丙酸：将实施里4的滤饼(S)-2-氯丙酸·(S)-N-苄基-苯乙胺盐(湿品约173克)加入600ml异丙醇中，通入干燥氯化氢气体，至pH值2～3，游离出(S)-2-氯丙酸；此时有大量(S)-N-苄基-苯乙胺盐酸盐沉淀析出，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤；收集滤液，减压蒸馏回收异丙醇溶剂，换油泵高真空蒸馏(S)-2-氯丙酸产品44.32克；分析检测化学纯度：99.52％(GC)，手性纯度：99.36％e.e(GC)。
实施例6
回收拆分试剂(S)-N-苄基-苯乙胺：将实施例5得到的滤饼(S)-N-苄基-苯乙胺盐酸盐(湿品约133克)加入500ml二氯甲烷中，分批加入烧碱22克至pH12～14；过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼；减压蒸馏滤液回收二氯甲烷溶剂，换油泵高真空蒸馏(S)-N-苄基-苯乙胺，约92.2克；回收的(R)-N-苄基-苯乙胺可循环下次拆分套用。
实施例7
消旋化回收2-氯丙酸：将实施例4得到的(R)-2-氯丙酸直接加热回流，3小时后取样分析，直至检测样品无旋光，消旋化回收的2-氯丙酸可下次拆分循环使用。
Claims (9)
1.一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，包括：
(一)在醇溶剂中加入消旋2-氯丙酸和R-手性N-苄基-苯乙胺拆分剂，加热回流，然后冷却至0～5℃，生成(S)-2-氯丙酸和(R)-2-氯丙酸有机胺盐沉淀；过滤，得滤液和滤饼，将所述的滤液蒸馏，回收醇溶剂后得到(S)-2-氯丙酸；
或(二)在醇溶剂中加入消旋2-氯丙酸和S-手性N-苄基-苯乙胺拆分剂，加热回流，然后冷却至0～5℃，生成(R)-2-氯丙酸和(S)-2-氯丙酸有机胺盐沉淀；过滤，得含(R)-2-氯丙酸的滤液和滤饼，将所述的滤饼分散在醇溶剂中，通入氯化氢气体酸化后，游离出(S)-2-氯丙酸，过滤，得为S-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼和含(S)-2-氯丙酸的滤液，蒸馏滤液回收有机溶剂，然后蒸馏得到(S)-2-氯丙酸。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：所述的醇溶剂与2-氯丙酸的配比为1000ml∶0.2～2.0mol。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：所述的2-氯丙酸与手性N-苄基-苯乙胺的摩尔比为1∶0.4～0.8。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：将(一)中所得的滤饼分散在醇溶剂中，通入氯化氢气体酸化后，游离出(R)-2-氯丙酸；过滤，得为R-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼和含有(R)-2-氯丙酸的滤液；将上述含有(R)-2-氯丙酸的滤液回流5～8小时，直至(R)-2-氯丙酸完全消旋化为2-氯丙酸，蒸馏回收溶剂，最后蒸馏得2-氯丙酸。
6.根据权利要求5所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：将所述的为R-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼分散在有机溶剂中，加入工业烧碱，调节pH值为12～14，游离出R-手性N-苄基-苯乙胺，过滤，将滤液蒸馏至干，得R-手性N-苄基-苯乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：将(二)中所得的含(R)-2-氯丙酸的滤液加热5～8小时，至完全消旋化为2-氯丙酸，蒸馏回收溶剂后，再蒸馏得2-氯丙酸。
8.根据权利要求1所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：将(二)中所得的为S-手性N-苄基-苯乙胺盐酸盐的滤饼分散在有机溶剂，加入工业烧碱，调节pH值为12～14，游离出S-手性N-苄基-苯乙胺，过滤，滤液蒸馏至干，然后重结晶，得S-手性N-苄基-苯乙胺。
9.根据权利要求6或8所述的一种(S)-2-氯丙酸的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷。
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