CN102341153A - 至微流体基底的电喷雾接口 - Google Patents

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Abstract

一种用于化学分离的包括微流体基底的装置，微流体基底具有：用于输出样品的洗脱液的出口孔、具有接收洗脱液的进口和喷出洗脱液的喷雾的出口的喷雾单元、以及施力单元。喷雾单元具有可变形部分，可变形部分限定进口并且其弹性模量低于微流体基底的弹性模量。施力单元，诸如弹簧，设置成推动可变形部分与基底接触，从而形成基本上为流密的密封。

Description

至微流体基底的电喷雾接口
相关申请
本申请要求于2009年3月6日提交的标题为“Liquid Chromatography-Mass Spectrometry Apparatus Having a Microfluidic Substrate”的美国临时专利申请编号61/158,230的权益，其全部内容以参考的方式结合到本文中。
技术领域
本发明总体上涉及液相色谱-质谱仪器。更具体地，本发明涉及一种至这种分析仪器所使用微流体基底的电喷雾接口。
背景技术
高性能液相色谱(HPLC)仪器是用于对化合物进行分离、鉴定和定量的分析工具。传统的HPLC仪器使用由不锈钢管构成的分析柱。通常，所述管具有4.7mm的内孔径，其长度是在大约5cm至大约25cm的范围内。
此外，HPLC仪器的分析柱通常具有附接到一个管的烧结端配件（fitting）。颗粒，通常是基于硅石且具有多种官能部分官能，装填所述管。
为了实现最佳分离效率而使用完整的柱，流动相的适当流速是重要的。对于用直径为5μm颗粒装填的直径为4.7mm的柱来说，期望流速通常是在大约1mL/min与大约2mL/min之间。为了维持分离效率，期望使HPLC仪器管道（plumbing）中存在的未清扫死体积最小化。
在HPLC仪器中，通常使用注射器将样品注射入流动的流动相，作为非连续的流体堵塞。当堵塞带向所述柱行进和/或从所述柱中移动出时，堵塞带的分散会降低色谱系统的最终效率。例如，在色谱系统中使用4.7mm的柱管以及以1-2mL/min流动的流动相；具有1/16inch外径和大约0.010inch内径的管通常用于各HPLC部件(例如泵、注射器、柱和检测器)之间的垂直（plumb）连接。对于这些流速和管尺寸来说，将端口零件机加工成可确保在管接口的最小带扩大的公差是相对容易的。
降低流动相溶剂消耗的愿望已部分地造成减小柱内径的趋势。因此，现在通常推行若干级的色谱；通常将它们定义为如表1中所示(其中ID是内径)。
表1。
HPLC级 柱ID 典型流量范围
分析 4.7mm 1s mL/min
微孔 1 -2mm 100s μL/min
毛细管 300-500μm 10s μL/min
纳米 50-150μm 100s nL/min
微孔HPLC常常采用与用于分析级HPLC相似的设备来实施，具有少量改动。除了在制作配件中要求进行小程度的额外注意外，微孔HPLC通常要求具备类似于分析级HPLC的操作技能水平。
相反，相对于分析级HPLC，毛细管和纳米级HPLC需要在HPLC部件中作相对显著的改变。使用标准开环往复式HPLC泵(诸如通常在分析和微孔HPLC系统中所看见的)相对来说较不易产生小于大约50μL/min的稳定的流动相流量。
对于毛细管级色谱来说，可将不锈钢管用于部件的互连；然而，内径典型地必须小于0.005inch(小于大约125μm)。在配件终端的制造中，通常需要注意避免产生甚至是微小量的死体积。
对于纳米级色谱来说，通常需要用内径大约为25-50μm的管使仪器的各部件互连(例如，将泵连接到分离柱)。因为这些尺寸的不锈钢管通常不可用，所以通常使用经聚酰亚胺涂层的熔融硅石管。尽管熔融硅石管具有优异的尺寸公差并且是非常清洁的，但非反应性内壁易损坏并且难以用它来工作。此外，互连接口应机加工成精确的公差，以防止即使是纳升的未清扫死体积。
虽然用微孔级HPLC来代替分析级HPLC的主要动机是期望降低溶剂消耗，但转换为毛细管级和纳米级色谱除了例如当使用低于大约10μL/min的流量时可进一步降低溶剂消耗以外，还可以支持改进质谱仪的检测灵敏度。而且，毛细管级或纳米级系统常常是涉及小量可用样品(例如，新生儿血液筛查)的用途通常所需灵敏检测的仅有选择。
尽管毛细管级和纳米级色谱有其优点，但是HPLC的使用者更倾向于使用微孔级和分析级色谱系统。如上所述，这些系统通常可提供良好的可靠性及相对容易的使用性。相反，若在操作毛细管级或纳米级色谱系统时维持良好的色谱效率，则需要在连接(plumbing)系统(例如，利用管来连接泵、注射器、色谱柱和检测器)时加以更多的注意。
在实践中，从分析级或微孔级系统转换为毛细管级或纳米级系统的操作者有时会发现：利用较高流速(即，分析或微孔级)的系统可实现更好的分离效率。这通常是由于实现低带扩展的管互连所要求的操作者知识或经验不足所造成。此外，使用较小内径的管有时可以导致管频繁堵塞。
由于使用毛细管级HPLC系统通常所遇到的相对难度(使用纳米级HPLC系统难度更大)，因此这种系统主要是仅在必须时(诸如用于小样品尺寸、以及提供相对熟练的操作者)时才使用。因此，分析实验室倾向于具备比毛细管级和纳米级系统更多的分析级和微孔级系统，而未认识到由毛细管级和纳米级HPLC所获得的全部利益。
分离技术(诸如HPLC)常常是与一种以上其它分析技术结合使用，以提供关于样品的多维信息。例如，质谱(MS)可以提供分子量和结构的信息。结合不同技术的一个问题是需提供样品接口。
例如，LC与MS的组合通常需要对由LC产生的样品洗脱液进行输送和离子化，用以通过MS分析。软电离技术(诸如场解吸、热喷雾和电喷雾)有利于产生来源于大分子量分子(诸如蛋白质和肽)的完整分子离子。精确生物学用途常常决定优选的软电离技术。
发明内容
本发明的一些实施例是基于以下认识而形成：微流体-色谱部件与喷雾喷头的样品-洗脱液接口可以通过管道的弹性变形部与相对刚性微流体基底之间的可逆机械接触而实现。
因此，本发明的一个方面涉及一种用于化学分离的装置。该装置包括：微流体基底，其具有用于输出样品洗脱液的出口孔；喷雾单元，其具有接收洗脱液的进口和喷出洗脱液喷雾的出口；以及施力单元。喷雾单元具有可变形部分，该可变形部分可限定进口且弹性模量低于微流体基底的弹性模量。施力单元(诸如弹簧)被设置成推动可变形部分与基底接触从而形成基本上流密的密封。本发明的其它方面涉及制造基于微流体的装置的方法、分析方法、或者其它基于微流体的装置。
附图说明
通过参考以下描述并结合附图将更好地理解本发明的上述优点和其它优点，其中各附图中相似的数字表示相似的结构元件和特征。附图不必是按照比例的，反而重点放在说明本发明的原理。
图1是液相色谱-质谱系统的实施例的正视图，该液相色谱-质谱系统包括安装的微流体盒的液相色谱模块。
图2是液相色谱模块的实施例的正视图。
图3是具有打开的盖以示出容纳于其中的夹紧组件的液相色谱模块的视图。
图4是容纳于液相色谱模块中的夹紧组件的实施例的等距视图。
图5是夹紧组件的侧视图。
图6是夹紧组件的正视图。
图7是夹紧组件的端部外壳的实施例的视图。
图8是端部外壳的分解等距视图。
图9是端部外壳的后壁的替代实施例的外部视图。
图10是端部外壳的后壁的替代实施例的内部视图。
图11是微流体盒的一个实施例的右侧的视图。
图12是微流体盒的左侧的视图。
图13是微流体盒的分解图。
图14是将右侧去除的微流体盒的侧视图。
图15是将右侧去除的微流体盒的另一个侧视图，图中示出了重叠在微流体盒中的微流体基底上的推块。
图16是将左侧去除的微流体盒的侧视图。
图17是微流体盒内的微流体基底的一个实施例的侧视图。
图18是带自对准配件的微流体基底的另一实施例的视图。
图19是图18的微流体基底的截面图。
图20是无安装的微流体盒的夹紧组件的截面正视图。
图21是夹紧组件的截面正视图，该夹紧组件具有安装在其中的微流体盒以及处在松开位置的夹紧组件。
图22是夹紧组件的截面正视图，该夹紧组件具有插入其中的微流体盒，且夹紧组件处在夹紧位置。
图23是微流体盒的喷头端的视图，具有联接到其一侧的高电压电缆和气体喷嘴。
图24是图14的所述盒的喷头端的视图。
图25A是图24的所述盒的一部分的3D视图，图中示出了在喷头与基底之间的接口。
图25B是图25A的接口的详细视图。
图26是盒的喷雾单元的实施例的3D视图。
图27A和图27B是保持器-基底组装工具的实施例的3D视图(分别是俯视图和仰视图)。
图28A和图28B是微流体盒的实施例的3D视图。
具体实施方式
本文中所描述的高性能液相色谱(HPLC)仪器具有安装室；该安装室是用于接收具有电喷雾喷头的微流体盒、以及用于将喷头的尖端与HPLC仪器的质谱部件可操作地连接。微流体盒容纳基本上刚性的基于陶瓷的多层微流体基底(本文中也称为陶瓷片)，例如在Gerhardt等人的美国专利公开No.2009/032135号中所述，其内容以参考的方式结合到本文中。对于蛋白质样品来说，陶瓷优选是高温共烧陶瓷(HTCC)，其提供适当地低水平的样品损失，样品损失是由于样品吸附到基底中的管道的壁上而造成。
形成于基底层中的通道起着分离柱的作用。例如经由激光蚀刻而在基底侧所形成的孔，提供进入通道的开口，通过该开口可以将流体引导进所述柱中。流体在高压下经过所述孔而流向联接到通道出口端的电喷雾喷头。在微流体盒侧的孔提供流体进口，该流体进口用于将流体输送至基底。一个以上流体进口中的各流体进口对准并包围一个流体孔。
夹紧机构向微流体盒的一侧施加机械力，从而推动基底抵靠在联接到安装室的流体喷嘴上。喷嘴将流体通过所述盒的流体进口输送至基底。
HPLC仪器和其它装置的各种实施例部分地形成于以下认识：各种部件(诸如端口和喷嘴)期望地是由可变形材料(诸如聚合物)形成，以及可以将足够强度的机械力施加到基本上刚性的基底上从而在各喷嘴与包围孔的基底的表面之间产生严密的非泄露密封。优选地，在基底和管之间的接触表面上的所施加的压力，大于经过管进入基底的流体压力。合适的聚合物例如是聚醚醚酮，诸如PEEKTM聚合物(从英国Lancashire的Victrex PLC获得)。
因为基于陶瓷的基底如果经受集中于单个的小点和/或以倾向于引入剪应力的方式施加的机械力(诸如通过弯曲和/或扭转基底)则倾向于破裂，所以夹紧机构优选使用多表面的探头和/或优选以基本上无剪应力的引入压缩应力的方式，以与施加在基底相对侧的力相等且基本上为共线的力抵抗施加在(并且垂直于)基底的一侧的力。
多表面的探头，例如在多个接触点上同时按压基底。因此，探头优选地配置成以倾向于分配力并减小或消除产生剪应力的可能的方式而接触基底。优选地，与探头相关的多个接触位置与接触基底的相对侧的特征对准，因而减轻或消除由夹紧机构引入的剪应力。
从任意侧接触基底的任何及所有特征，可选地包括用于气体和/或液体的管道，并且可选地包括电导体和/或光导体、和/或其它通信路径。
同时接触的多点，可选地在比单点接触更大的面积上分配机械力。优选地，接触点与圆上的基本上等距离点相关，和/或限定力分配的圆形图案。优选地，在多个点上接触基底的部件在单一位置接收所施加的力，因而潜在地降低施加在基底上的扭转力的可能性和程度。此外，基底优选具有在微流体盒内的一些移动自由度，可以自由浮动直到夹紧机构被接合，因而允许在夹紧过程中基底“自我调节”其位置，使得应力而不是压缩力不会冲击基底，并且盒的外壳部分不会施加大量的力(如果有的话)在基底上。
除了基底外，微流体盒还容纳内部电路和用于加热和冷却基底的温度控制单元。微流体盒中的孔提供窗口，弹簧针通过该窗口向内部电路供应低电压和其它电信号。微流体盒中的靠近电喷雾喷头尖端的另一个孔起联接到气体喷嘴的气体进口的作用。又一个孔设置在喷头尖端的附近，起高电压输入端口的作用。高压电缆联接到此高压输入端口，用以将例如大约3 keV的电压的高电压输送至喷头的尖端区域。
用于推动管抵靠在基底上的机械力也操作成建立高压电缆与高压输入端口之间、导电弹簧针于电连接器之间、以及气体喷嘴与气体入口之间的连接。因此，在安装室内夹紧微流体盒的单个行动同时地建立操作分离柱所需的各种流体和电连接。
图1示出液相色谱-质谱(LC-MS)系统10的一个实施例的正视图，其中可实施本发明。LC-MS系统10包括具有槽14的液相色谱模块12，在槽14内存在完全安装的微流体盒16。如图所示，微流体盒16的手柄从槽14中突出。液相色谱模块12联接到质谱(MS)单元18。在一个实施例中，LC-MS系统10是MA米尔福德市的Waters Corporation制造的nanoACQUITY UPLC®系统的修改型。
图2示出具有外壳20的液相色谱模块12的实施例的正视图。外壳20具有：上部区段22，上部区段22具有开闭式开关23以及状态和压力指示器24；中间区段26，具有用于接收微流体盒的槽14和臂部部分28；以及下部区段30，其具有从外壳中的开口中延伸的调节旋钮32。调节旋钮32联接到用于使微流体盒16沿x-轴移动的内部x-移位台(部分可见)。用于y-移位台和z-移位台(未示出)的调节旋钮也使得微流体盒相对于MS单元18的位置(图1)的y-轴和z-轴调节成为可能。这种调节提供例如喷头尖端出口相对于MS进口孔的定位。
联接到臂部部分28的是杆34，杆34可围绕在夹紧位置与松开位置之间的枢转点36旋转。在图2中，杆处在松开位置。围绕枢转点向逆时针方向旋转杆大约180度，使杆移动入夹紧位置。在外壳的一端，电缆38和电信号导体40通过在外壳前面的开口42进入外壳。电缆38供应高电压，电信号导体40向微流体盒供应低电压，如本文中所述。未示出的是微流体管和气体线路，微流体管和气体线路也通过开口42进入外壳，用于分别将液体和气体带入微流体盒。
图3示出外壳20，其前盖50打开以暴露其中的夹紧组件60。沿外壳基部边缘的铰链将前盖50附接到移位台支撑件52。图中省略移位台和调节旋钮以简化图示说明。存在于外壳内的其它部件包括电路板62。移位台支撑件52，夹紧组件 60、和电路板62联接到外壳的后面板64。
电缆38和电缆管66联接到夹紧组件60的一侧。电缆携带高电压(例如，3000伏)，电缆管66捆扎多个低压电导体。未示出的是微流体管和气体线路，它们也联接到与电缆38和电缆管66相同的夹紧组件60的一侧。
夹紧组件60具有槽68，用于接收微流体盒和杆34(图2)所附接的柱70。当关闭前盖50时，前盖50中的槽14与夹紧组件60的槽68对准，图2的调节旋钮32(图3中未示出)突出通过在前盖50中的开口72，而柱70突出通过另一个开口，其被臂部部分28的侧壁遮盖。
图4示出具有联接到端部外壳82的本体80的夹紧组件60的实施例。柱70将杆34连接到本体80的一侧 (本文中称为前侧)。端部外壳82具有被后壁86分开的相反的侧壁84-1、84-2 (总体表示为84)。侧壁84-2是不可见的；附图标记总体上指侧壁84-2的区域。侧壁84-1具有适于接收微流体盒16(图1)的槽68(图3)。侧壁84-2具有对应的槽(未示出)，该槽与侧壁84-1中的槽68对准，使得在安装入夹紧组件60中时微流体盒16经过这两个槽。
端部外壳82的后壁86具有弹簧针块88和流体块90。弹簧针块88包括用紧固件94连接的用于将电缆管66(未示出)保持在其间的二件式支架92。弹簧针块88(在图4中大部分被二件式支架92遮盖)设置成相邻于流体块90并位于流体块90的上面。流体块90的此实施例具有用于接收输送流体的管的端部的三个孔96。间隔块98将弹簧针块88和流体块90固定在后壁中的槽(示于图8)内。
从后壁86的表面突出的是“L”形的保持器100，保持器100具有其中带三个开口104、106、108的主表面102。开口104是用于保持联接到夹紧组件60的气体线路(未图示)；开口106是用于保持高压电缆38(图3)，开口108是用于接收将保持器100连接到后壁86的紧固件。从夹紧组件60的后侧(即，提供给图1的MS单元18的一侧)延伸出的是臂部110，臂部110是用于限制可以将微流体盒16插入通过槽68的程度。
图5示出夹紧组件60的侧视图，其中微流体盒16经过在夹紧组件60的侧壁84中的两个槽。臂部110捕获在微流体盒16上边缘的角部，从而防止微流体盒通过槽68进一步滑动。高压电缆38联接到开口106，电缆管66联接到弹簧针块的二件式支架92。此外，联接器112连接到“L”形保持器100中的开口104。
图6示出夹紧组件60和通过槽68可见的室120的正视图。在室120内是用于接收微流体盒16的支架122。从盒122的一侧(即，在图6中为右侧)向内延伸到室120中的分别是上弹簧124-1和下弹簧124-2以及柱塞126的尖端。从相对侧(即，从端部外壳82的后壁86的方向)向内延伸入室120中的是引导销128和多个微流体喷嘴尖端130-1、130-2。在此实施例中，微流体喷嘴尖端130-2遮盖在水平方向上与微流体喷嘴尖端130-2成一直线的第三微流体喷嘴尖端130-3(图7)。
图7示出端部外壳82的一个实施例的内部视图，端部外壳82包括被后壁86分离的相对的侧壁84-1、84-2。侧壁84-1具有槽68-1，侧壁84-2具有槽68-2。安装在后壁86中的是弹簧针块88和流体块90。
弹簧针块88的内侧具有凹陷区域140，弹簧针电连接器142从凹陷区域140的表面向内突出。在此实例中，电连接器142具有用于传导电信号的十个导电弹簧针144。各弹簧针144是单独的圆柱形的、弹簧加载的、用于传送电信号的电导体。
流体块90的内侧具有从其中突出的图6的多个微流体喷嘴130-1、130-2、130-3(总体表示为130)。在一个实施例中，喷嘴130的数量为三并且布置成三角形图案。这些喷嘴130的位置是相对于彼此固定的。微流体管将流体输送至在流体块90外侧的孔96(图4)，流体通过这些喷嘴130而排出。位于喷嘴130的三角形图案的下面且与在三角形顶点的喷嘴对准的是引导销128。
图8示出端部外壳82的分解图，示意了后壁86的组装过程。后壁86具有槽150，流体块90、弹簧针块88、和间隔件98相继地滑入槽150。槽150具有下部矩形区域152和分层的上部区域 154。下部区域152适于接收流体块90和弹簧针块88。上部区域154的形状适于接收间隔件98。间隔件98具有带孔156的肩部155，通过肩部155紧固件可以将间隔件连接到后壁86中的相应的孔157，因而将块88、90、98固定在槽150内。
图9和图10示出端部外壳82的后壁86'的替代实施例；图9示出后壁86'的外侧，图10示出内侧。在此实施例中，后壁86'具有用于接触微流体基底的四个喷嘴，而不是图7中示出的流体块190的三个喷嘴130。后壁86'包括布置成菱形图案的四个流体进口170-1、170-2、170-3、170-4(总体表示为170)。各流体进口170包括通常从后壁86'中垂直地突出的圆形配件(大部分在四个端口中的端口170-2中可看见)。各流体进口170相对于其它端口170浮动；即，流体进口170自身不固定在后壁86'上，使得各流体进口170可以稍微移动并且独立于其它端口170而移动。
作为流体管道的实例，将微流体管172的尖端压入配合流体进口170-1和170-3，由此用塞子174(即，未使用的)阻塞流体进口170-4，流体进口170-2是打开的。后壁86'还包括具有单排的电连接器176(这里的数量例如为十个)的弹簧针块88'的替代实施例。
图10示出图9中所示后壁86'的替代实施例的内侧。弹簧针块88'的内侧具有凹陷区域180，从凹陷区域180中突出所述排导电的弹簧针176。在该排弹簧针下方的是第二凹陷区域182。从此凹陷区域182中突出的是四个微流体喷嘴184，各微流体喷嘴对应于在后壁86'外侧的一个端口170。微流体管172将流体输送至在后壁86'的外侧的端口170，流体通过这些喷嘴184而排出。位于喷嘴184菱形图案下方的是定位销 186，其功能类似于引导销128。
图11示出微流体盒16的实施例的右侧视图，微流体盒16与图7中所示类型的喷嘴布置结合起来工作。如以下进一步描述的，微流体盒16容纳喷头、微流体基底、加热器和电路，并且起着将电压、电信号和流体(气体和液体)传输至容纳于微流体盒16中的各种部件的机电接口的作用。
微流体盒16的此实施例例如是通过将两个半部咬合到一起或者使用胶粘剂或机械紧固件或者其任意组合来连接两个壳体区段200-1、200-2而实现。本文中这两个壳体区段也称为微流体盒16的左侧和右侧，术语“左”和“右”是由当插入夹紧组件60中时的微流体盒16的方向所确定的。应该理解的是，这种诸如左、右、顶部、底部、前、和后的术语是为了简化对微流体盒的描述，而不是对微流体盒自身的结构施加任何限制。
右壳体区段200-1具有抓握端202和喷头端204。抓握端202内的弯曲区域206提供指状物，当将微流体盒16插入液相色谱模块12以及将其从液相色谱模块12中去除时使用者可以通过握住其来抓紧微流体盒16。
在壳体区段200-1的一侧是矩形窗口208，其中存在推块210。推块210的表面与右壳体区段200-1的表面平齐。如下文进一步描述的，推块210不是刚性地附着在右壳体区段200-1上，可以稍微向内、向外、向上、向下、向左、或向右移动；即，推块210在窗口208内浮动。在一个实施例中，推块210由金属制成。
设置在推块210下方的是开口212，其完全地延伸通过两个壳体区段200-1、200-2。在下文中，开口212称为通孔212。在喷头端204的是在微流体盒16的顶边的角部 214。在角部214内，可移动翅片216突出通过在壳体区段200-1与200-2之间的顶边。
图12示出微流体盒16的左壳体区段200-2。类似于右壳体区段200-1，左壳体区段200-2具有带弯曲区域206和喷头端204的抓握端202 。在左壳体区段200-2长度的大致中心的是三角形图案的三个喷嘴开口200，其与流体块90的喷嘴130（图7）的三角形布置匹配。三角形图案是期望的以限定圆形负载图案。圆圈的中心优选对准夹紧组件60(图6)的柱塞126(图20)的运动轴线，以提供推块210的金属板凸起部260的负载平衡。使用例如用于校准端口的第三流体端口；操作者可以使校准流体流动（run）。其它两个端口提供例如分析柱和阱柱的。
在容纳于微流体盒内的微流体基底的一侧，同心地位于各喷嘴开口220后面的是微小的流体孔。流体块90的微流体喷嘴130的流体管道具有远大于的基底中的微小孔的尺寸的内径，从而简化它们之间的对准。在一个实施例中，各微小的流体孔具有0.003"的正方形截面，各微流体喷嘴130具有0.013"的孔(具有圆形截面的内腔)，其与在基底上的微小的流体孔对准并且限定（circumscribe）在基底上的微小的流体孔，诸如经由(具有正方形截面的孔)的0.003"。
微流体喷嘴130采用聚合物-陶瓷接口，仅依靠由夹紧组件60(图6)提供的压缩应力来提供流体密封；即，夹紧组件60在聚合物-陶瓷接口提供大于工作流体压力的压力。例如，对于5,000psi的工作流体压力-或者替代压力(诸如15,000psi)-用越过喷嘴-基底接口的总表面积上的130磅夹紧负载而实施，产生对于所选择工作压力的有效流体密封。
在三角形布置的喷嘴开口220的顶点正上放是左壳体区段200-2内的矩形凹陷222。凹陷区域222包围矩形窗口224，通过矩形窗口224接入电接点226阵列。电接点226是导电垫，用于形成与弹簧针块88(图7)的弹簧针144的电接触。所述电接点226阵列是覆盖在微流体基底上的柔性电路的一部分，如以下结合图13进一步描述的。
在喷头端204，左壳体区段200-2具有用于接收气体喷嘴的气体进口225、和用于接收高压电缆38的尖端(弹簧针)(图5)的高压输入端口228。多个孔234保持定位销236，定位销236用于当将所述半部连接时对准壳体区段200-1、200-2 。
左壳体区段200-2进一步包括沿其底边的矩形凹槽230。凹槽230在喷头端204具有打开端232，并且终止于位于喷嘴开口220下方的通孔212。此外，当微流体盒16插入夹紧组件60的槽68(图4)中时，凹槽230接收引导销128(图7)。当引导销128到达通孔212时，那么微流体盒16完全安装于室120中并且处在用于夹紧的位置。
图13示出微流体盒16的分解图，并且将各种部件容纳于其中。设置在右壳体区段200-1与左壳体区段200-2之间的是微流体基底250、喷头组件252(本文中也称为“喷雾单元”)，其联接到微流体基底、和挡板 254。在右壳体区段200-1的内侧是矩形的凹陷256，其适于紧密地接收推块210 (即，推块210咬合入凹槽256并在凹槽256内浮动)。由于推块210位于此凹陷256中，因此推块的升高部分(在其相对的未看见的一侧)进入在右壳体区段200-1该侧的窗口208。
此外，推块210的此实施例具有三个升高的凸起部260，各凸起部260具有平面。当从第一壳体区段200-1的外侧将推动力施加在推块210时，三个凸起部的平面同时按压在微流体基底的一侧，将该力分散以避免单一的集中的点接触。各升高的凸起部260直接对准微流体基底250中相对的一个流体孔，从而将压力直接施加于(当推动推块时)的左壳体区段200-2中相对的一个喷嘴开口220，从而避免通过例如扭转或弯曲微流体基底250而产生剪应力。
其它实施例可以具有大于或小于三个的凸起部。一般来说，凸起部的数量对应于微流体基底250中的流体孔(可包括虚拟孔)的数量， 使得对于各流体孔存在一个凸起部，直接对准相对的流体孔。一般来说，凸起部的数量对应于接触基底250的流体喷嘴和虚拟喷嘴的数量，使得所有的凸起部对准对应的喷嘴。凸起部和喷嘴的数量和布置可任意选择以控制不需要的应力施加于微流体基底250。
组件252包括喷头266、喷头保持器241，喷头保持器241用于定位喷头266和/或使喷头266对准基底250和鞘气（sheath-gas）部件279。所述部件279经由设置在壳体区段200-1、200-2内的管而接收鞘气。保持器241使喷头266的内腔对准基底250的出口。优选地，其它部件推动喷头266与基底205接触，利用足够的力提供比流动通过出口进入喷头266的内腔的洗脱液的压力更大的界面压力。
折叠在微流体基底250的顶边上的柔性电路组件258包括电接点226阵列。如图12中所示，可通过左壳体区段200-2中的窗口224接触这些电接点226。此外，挡板254具有孔262，孔262对准在左壳体区段200-2侧的喷嘴开口220，使得暴露在微流体基底250表面中的微小的流体孔。此外，挡板254具有翅片216 (图11)和部分包围电喷雾喷头266的喷头管264。
可选地以以下方式形成基底250。在进行期望的图案化后，将用于多个基底250的五个绿片层挤压到一起。在挤压的夹层结构的一侧或两侧激光蚀刻出用于流体孔的过孔。利用激光蚀刻限定边缘部分。在烧结后，使单独的基底250突然分开。可选地对边缘或者部分边缘进行抛光。
图14示出将右壳体区段去除的微流体盒16的右侧视图，以显示容纳于其中的各种部件并且显示在左壳体区段200-2内侧的各种特征。所述各种部件包括均联接到左壳体区段200-2的微流体基底250和挡板 254，如图所示。
在微流体基底250的表面上是柔性电路组件258，柔性电路组件258包括控制电路部分257和加热器部分(以下，称为加热器270)。柔性电路组件258在微流体基底250的顶边上折叠，并且覆盖微流体基底250的相对侧的一部分。集成电路(IC)装置272安装在柔性电路组件 258的控制电路部分上。在一个实施例中，IC装置272是用于存储程序代码和数据的存储装置(例如，EPROM)。加热器270覆盖微流体基底250内的分离柱。安装在加热器270上的是温度传感器274。
柔性电路组件258由多个堆叠的层(例如，三层、四层、或五层)构成。各层的聚合物基底保持不同的互连性或电路。其中的一层包含加热器270的阻轨（resistive trace）。在阻轨的两端的电接点连接在控制电路部分257上的两个垫259。柔性电路组件258的另一层具有与阻轨的端部电连接的过孔，另一层具有电连接到电气部件272、274的接点，并且又一层具有弹簧针接触垫226(图13)。通过柔性电路组件258，各电气部件272、274和阻轨电联接到接触垫226。气体进口225开通到井276 ，井276将注射的气体通入将气体输送至喷头端204的气体管278。
图15示出图14的微流体盒16的右侧视图，再次将右壳体区段去除，推块210(图13)的其它特征悬挂在大约推块210邻接微流体基底250的位置。该位置在微流体基底250西南象限的附近，在柔性电路组件258的正下方以及在加热器270的后面(相对于喷头端204在微流体盒16的前面)。推块210包括设置在较大的矩形块280上或者是较大的矩形块280的一体的延伸部的较小的矩形块282。将较小矩形块282的尺寸设计成精密地配合在右壳体区段200-1的窗口208(图13)内。
图16示出微流体盒16的左侧视图，其中将左壳体区段去除以显示容纳于其中的各种部件并且显示右壳体区段200-1内侧的特征。柔性电路组件258卷绕微流体基底250的此侧，并且包括图12的电接点226阵列。此外，微流体基底250具有高压输入端口290，用于接收高压电缆38(图5)的导电端子。高压输入端口290设置在微流体基底250内的分离柱的出口端的附近，如以下结合图17所述。
右壳体区段200-1的内侧包括壳体材料的脊部292，脊部292从喷头端204延伸并终止于通孔212。当将壳体区段200-1、200-2连接时，脊部292在左壳体区段200-2外侧上的凹槽230(图12)正后方延伸。脊部292给微流体盒16提供结构支撑。此外，通过与凹槽230正相对，脊部292阻止引导销128(图7)使盒16弯曲，假如使用者在微流体盒16完全达到是适当位置之前过早地试图夹紧微流体盒16的话。此外，微流体基底250的任何部分均不在凹槽230的正后方，作为避免在试图过早夹紧的情况下引导销128弯曲微流体基底250的防范措施。
右壳体区段200-1的内侧提供气井276的另一半，气井276的壁对准并邻接那些在左壳体区段200-2限定井276。为了增强限制气体进入气井276的严密密封，紧固件或销296(图14)紧固与井276相邻的开口298处的壳体区段之间的连接。
图17示出微流体基底250的实施例的左侧视图。简要的说，微流体基底250一般为矩形、平坦的、薄的(大约0.050")，并且具有多层构造。形成于微流体基底250的层中的是用于输送液体的蛇形通道300。微流体基底250包括阱区域302和柱区域304。在示出的实施例中，微流体基底250具有三个微小的流体孔306-1、306-2、306-3(总体表示为306)。一个流体孔306-1在阱区域302的一端与通道300交叉；另一个流体孔306-2在阱区域302的其它端与通道300交叉。在此实施例中，不使用第三流体孔306-3。可替代地，可以将第三流体孔306-3用作例如校准端口；操作者可以使校准流体流动。通道300终止于微流体基底250的出口端。可选地，将在阱区域302“下游”端的流体孔306-2用作流体出口孔，例如，在装载阱区域302时，并且可选地关闭流体流，例如在将装载样品从阱区域302注射入通道300期间。
微流体基底250还具有高压输入端口290(图16)和一对对准开口310-1、310-2(总体表示为310)，各对准开口接收从左壳体区段200-2的内侧突出的挂钩。对准开口310有助于将微流体基底250定位在微流体盒16内。相对于挂钩的尺寸，对准开口310的尺寸允许微流体基底250在微流体盒16内有一些游隙。
微流体盒16可以容纳多个互连的微流体基底，而不是单个微流体基底250。图18示出了利用通过配件连接的多个微流体基底250-1、250-2的一个实施例。微流体基底250-1、250-2包括联接到柱片250-2的阱片250-1。阱片250-1具有流体引导通道300-1，柱片250-2具有流体引导通道300-2。
阱片250-1的此实施例具有三个流体孔(在片250-1中的开口点318 代表具有第四流体孔的可能的实施例)。联接在各流体孔周围的是配件320-1、320-2、320-3(总体表示为320)。配件320用于当微流体盒16安装在室内时喷嘴将尖端(例如，分别是图7或图10的喷嘴130 或184)自对准在流体块90上，如下面更详细的描述。这些配件310可以由金属、塑料、陶瓷或者这些材料的任意组合制成。为了将配件320联接到基底250-1，可以将它们胶粘、紧固、熔合、铜焊或者这些的组合。
图19示出切过配件320-1和320-2的阱片250-1和柱片250-2的截面。阱片250-1的通道300-1从配件320-1延伸至配件320-2。联接器322-1、322-2(总体表示为322)将阱片250-1连接到柱片250-2。各联接器322包括一对经对准的配件：一个配件在阱片250-1的下侧，其它配件在柱片250-2的顶侧。联接器322-1提供通道324，其用于使流体经过阱片250-1的通道300-1达到柱片250-2的通道300-2。类似于配件320，联接器322可以由金属、塑料、陶瓷或者这些材料的任意组合制成，并且可以将其胶粘、紧固、熔合、铜焊或者这些的任意组合到片250-1、250-2上。
优选地，联接器322是由可变形物质(例如类似于或与喷嘴130相同的材料)形成；机械压力于是可单独提供阱片250-1与联接器322之间的流密密封。辅助对准的特征(诸如联接器322)可选地包含于图17和其它实施例中示出的实施例中。
图20、图21和图22示出将微流体盒16安装入夹紧组件60中。图20示出了带空室120的夹紧组件60的截面；图21示出了将微流体盒16插入室120之后但是在夹紧之前的截面；以及图22示出了夹紧之后的截面。在图20、图21和图22的各附图中，夹紧组件60的本体80容纳凸轮350和凸轮从动件352。凸轮从动件352在载架354内；凸轮从动件352的一部分延伸超过载架354并且邻接凸轮350。 柱塞126的一端联接到载架354内的凸轮从动件354。加载弹簧356卷绕柱塞126的向后区段，回位弹簧358卷绕柱塞126的向前区段。可选地，在一些实施例中，使凸轮旋转以将弹簧加载的柱塞移动入关闭位置，并且第二弹簧(诸如弹簧358)提供用于更一致和精确地引导期望的力(诸如130 lbs的力)的负载平衡。
在图20中，加载弹簧356和回位弹簧358是松开的；联接到凸轮350的杆34(图6)是处在打开的松开位置。此外，后壁86与支架122之间的弹簧360-1、360-2(总体表示为360)同样地是松开的。从端部外壳82的后壁突出入空室120的是弹簧针电连接器144、气体喷嘴130-1、130-2(第三喷嘴被遮盖)、和引导销128。
在图21中，微流体盒16是室120，盒的喷头端首先进入室120。当微流体盒16进入室120时，引导销128沿着左壳体区段200-2中的凹槽230滑动。当微流体盒16插入室120达到其极限时，柱塞126 邻接在微流体盒16右侧的推块210，引导销128到达在凹槽230端部的通孔212(图12)。如果引导销128不与此开口对准，那么不能夹紧微流体盒16。在一个实施例中，臂部110(图5)与在微流体盒16的上边缘的角部(图11)的接合决定微流体盒16可以进入室多远。此外，弹簧124-1、124-2邻接微流体盒16的右侧。如图20中所示，在图21中加载弹簧356、回位弹簧358和弹簧360是松开的，因为杆34处在打开位置。
在图22中，杆被关闭，凸轮350引起加载弹簧356和回位弹簧358压缩并推动柱塞126抵靠推块210。在推块210另一侧的间隔开的凸起部260(图13)抵靠微流体基底250的分配该力。抵靠在推块210上的力使支架122和微流体盒16一起向端部外壳82的后壁86移动。此外，弹簧124-1操作成将微流体盒16向下推向后壁86，同时弹簧360-1、360-2(图21)压缩，从而阻止向左运动。
作为使带盒16的支架移动的结果，引导销128穿透微流体盒16中的通孔212。从后壁86向内突出的喷嘴130进入在微流体盒16的左壳体区段中的相应的喷嘴开口220(图12)，并且压靠微流体基底250的表面。推动力足以产生在各喷嘴与流体孔之间的密封流体路径。夹紧还引起弹簧针144进入在左壳体区段上的窗口224并且与电接点226阵列电连接。
除了建立在流体块的喷嘴与微流体基底之间的流体接口、以及弹簧针144与电接点226阵列之间的电接口，此夹紧动作也建立(1)高电压弹簧针与微流体基底之间的电接口、以及(2)在气体喷嘴与微流体盒16之间的流体接口。图23示出了高压电缆38，其中弹簧针380进入微流体盒16的左壳体区段，气体喷嘴尖端382进入左壳体区段的气体进口。
本发明的一些优选实施例涉及相对于现有装置(诸如现有的基于LC-MS的分析设备)成本和尺寸减小的装置。除了减小尺寸外，小型化还提供许多潜在的权益，例如提高可靠性、减小试剂的量和成本以及使用过的试剂处理的成本；并且改善LC相关部件中的降低性能的分散。虽然本文中描述的优选实施例涉及液相色谱，但是所属领域技术人员将认识到本发明可应用于其它分离技术。
现在，注意点转向装置的喷雾单元特征。
图24是微流体盒16的喷头端204的视图(见图14)。喷头端204包括电喷雾喷头266，由管264(在此实施例中，其沿其长度方向是打开的)防止电喷雾喷头266发生机械损坏。当把挡板254放置成将盒16插入夹紧组件60中时，管264移动从而暴露喷头266；在插入期间，组件60推动可移动翅片261和挡板 254远离盒16的喷头端204。弹簧265加载挡板254，使得当把盒16从夹紧组件60中移除时挡板254和遮蔽管264返回至保护位置。
除了喷头266，图24的实施例的喷雾单元包括保持器 240(本文中也称为对准单元)、施力单元(在此实例中是弹簧241)和受力部件(在此实例中是附接到喷头266的配件242)。保持器240接收喷头266并且使喷头266与基底250对准。保持器240优选地固定地附接到基底250。弹簧241被包围在保持器240内；保持器将弹簧241推动抵靠配件242，配件转而将弹簧力传递给喷头266，用于推动喷头266与基底250接触。配件242可选地是有波纹的套管，位于例如距离内腔L的进口端大约1/8"处。
图25A是3D视图，图中示出喷头266与基底250之间的接口A。如上所述，喷头266挤压在基底250上；喷头266的接触基底250的部分优选是由具有足够的变形度(优选弹性地)的材料形成，用于当压靠在优选更具刚性的基底250上时形成流密密封。将喷头266的内腔L设置成与基底的管道的出口孔E(见图25B，接口区A的详细视图，示出内腔L的进口端相对于基底250的出口孔E的位置LE)对准。
在此示例性实施例中，内腔L具有圆形截面，出口孔E大致是矩形的。内腔L的直径小于孔的对角线。接口期望地提供少量的死体积或者没有死体积，并且相对于许多现有的LC-喷雾接口降低分散效果。对于一些感兴趣的用途这些尺寸优选地较小，这对适当的对准以将内腔L的进口设置成与基底250的出口孔E成正确关系以及实现喷头266与基底250之间的良好的机械接口强加了一些困难。可选地，选择喷头管266以符合内腔L相对于管266的中心轴线位置的位置公差。
在一个实施例中，例如适用于小样品体积，喷头266具有0.030 inch的外径、0.001inch的内径，孔出口具有0.0039inch×0.0036的尺寸。图25C是侧视图，示意了使用保持器345来定位喷头266。在此实例中，保持器345的内径为0.032inch。因此，当将喷头266定位于保持器345内时，由于保持器345内的喷头266的侧向公差，因而在内腔L相对于出口孔E的定位中存在大约0.002inch的侧向差异。保持器345，保持器相对于出口孔E的位置，出口孔E的尺寸、喷头266，内腔L的尺寸、内腔L在喷头266内的位置配合以实现完全在出口孔E的边界内的内腔L的进口的对准。一般来说，保持器345相对于基底的定位必须具有足够的精度，使得保持器345在对准过程中发挥其作用。下面参照图27A和27B对组装基底250与保持器345的组合以实现这种足够的精度的一个方法进行描述。
在此实例中，弹簧241施加例如大约7 lbs的力。在一些LC-MS实施例中，在基底出口所需的密封压力小于在进口的密封压力，这是因为在出口附近的液体压力小于在进口的压力。优选地，所施加的力足以在接口处提供大于经过接口的洗脱液的压力的压力。
图26是喷雾单元340的实施例3D视图，其包括图25A中所示的特征。喷雾单元340包括保持器345、喷头266、弹簧341、附接到喷头266的配件342、和保持器罩盖342A。经由例如利用咬合或螺纹将罩盖342A固定地或可去除地附接到保持器345。当组装喷雾单元340进行操作时，弹簧341和配件342设置在罩盖342A和保持器345内。
图27A和图27B是保持器-基底组装工具400的实施例的3D视图(分别是俯视图和仰视图)。工具400包括基底夹紧部分410、保持器夹紧部分420、保持器x-位置控制器430、和保持器x位置控制器440。工具400设置成相邻于显微镜，使得操作者可通过夹紧的保持器观察夹紧基底的出口孔。使保持器345移位直至将保持器内径设置在相对于基底250出口孔的足够的公差内，如上所述。然后，优选地例如经由胶粘剂的使用将保持器345固定在基底上。对保持器345和/或基底250的配置可选地进行选择，使得任何通过毛细作用传送的胶粘剂将不被吸向出口孔，其中凝固的胶粘剂会与喷头与基底250之间的接口发生相互作用。
在组装基底与保持器的方法的一个实施例中，首先使保持器345接触抵靠基底然后稍微返回(在y方向上)，仅仅足以允许保持器移动而不摩擦基底，例如小于0.010"。在对保持器345的位置进行x-z调节期间，在通道的相邻端的圆圈内对孔进行观察。一旦保持器345处在相对于孔的正确位置，以允许保持器345适当地对准相对于孔的喷头内腔，则将引导器345附接到基底。可选择永久附接。
胶粘剂，例如容纳(起间隔件的作用)保持器与基底之间空间被有意地引导进以容纳对准调节。如上所述，保持器和/或基底可选地提供保持器表面与孔之间的间隔，使得胶粘剂不通过毛细作用传送到孔的附近。
例如，将一滴经加热的胶粘剂置于保持器345和基底250上；毛细管作用将胶粘剂吸入在保持器345与基底250之间的间隙。优选利用毛细管作用，使得胶粘剂不通过毛细作用传送经过在保持器345与基底250之间的优选地窄的间隙。
一些替代实施例例如使用机器视觉自动组装基底与保持器。一些替代实施例采用具有不要求进行光学对准的机械公差的基底和保持器。例如，基底可选择地包括接收保持器的槽，而不需进行人工或机器视觉对准。可选地，例如机械抛光使接触喷头266的基底的边缘部分和/或喷头266的接触端变平滑，从而提供改进的接触接口。
可选地使用许多适当方式中的任意一种方式将喷头附接到保持器。例如，可选地将保持器/外壳置于喷头上并附接到引导器。为了将机械力施加于喷头上以形成与基底的密封，在一个实例中，金属环卷曲到喷头，将弹簧置于保持器/外壳中，然后使外壳附接到引导器(见图示)。
返回至图26，保持器345具有切口，允许在组装期间或组装后对基底的孔的区域进行观察。在此示例性实施例中，基底250具有凹陷的边缘部分，用于与保持器345匹配。可选地使用凹陷的边缘，例如，以制造期望的在孔附近的平滑边缘和/或用于保护边缘的孔部分。可选地，应用胶粘剂在边缘不凹陷的位置将保持器345连接到基底250，从然进一步保护孔不碰到胶粘剂。在示意的实施例中，保持器345不接触凹陷部分边界的基底250的边缘面的任何周边。
以若干适当的方式中的任意方式形成基底的边缘(本文中也称为侧)，例如经由蚀刻、劈裂和/或抛光。例如，在一个实施例中，通过在对基底材料进行烧结后进行劈裂；在另一个实施例中，通过在烧结之前使基底材料图案化。可选地，在烧结之前/或之后对边缘进行进一步的成形和/或平滑化。
接着，参照图28A和图28B，一些实施例提供具有保持喷雾单元的可替换的和/或可拆卸的部分的盒。在这些实施例中喷雾单元可选地类似于上述的喷雾单元。
图28A和图28B是具有主盒部分316和可拆卸的盒部分317的一个替代微流体盒的3D视图(分别是外部视图和内部视图)。盒部分地提供交换和/或代替盒喷头(例如电喷雾喷头)的相对容易性，同时保持盒的大部分或全部其它的微流体部件。
主部分316具有左壳体部分和300-1和右壳体部分300-2，并且保持保持器345(可选地被描述为类似于上述的保持器345)。可拆卸部分317具有左壳体部分310-1和右壳体部分310-2，其限定喷雾-尖端保护特征311。左壳体部分310-1和右壳体部分310-2保持喷头266、弹簧341和配件342，并且限定用于将气体输送至喷雾尖端周围的气体通道376。左壳体部分310-2限定弹簧保持特征，其固定弹簧341并且当把可拆卸部分317附接到主部分316时向弹簧341施加力。左壳体部分310-1和右壳体部分310-2也限定用于将可拆卸部分317连接到主部分316的闩锁特征312。可选地替代实施例采用任何适当的附接特征(包括已知的特征诸如螺钉、夹子和磁体)。
技术人员将注意到，本文中所用的词语“喷雾单元”是为了便于说明，而不意图将喷雾单元限制于任何特定组的部件、或者限制这种部件的位置。例如，图28A和图28B的喷雾单元的一部分的(即，保持器345)存在于主盒部分316中，同时喷雾单元的其它部分存在于可拆卸部分317中。可替代地，为了图28A和图28B的目的，喷雾单元可以限定成仅包括与可拆卸部分317相关的部件。
虽然已参照具体的优选实施例示出并描述了本发明，但所属领域技术人员应理解的是，在不偏离由所附权利要求限定的本发明范围的前提下可以形式和细节上对本发明做出各种变化。

Claims (15)

1.一种用于化学分离的装置，包括：
微流体基底，其具有用于输出样品的洗脱液的出口孔；
喷雾单元，其具有用于接收洗脱液的进口以及用于喷出所述洗脱液的喷雾的出口，并且包括可变形部分，其限定所述进口，其中所述可变形部分的弹性模量小于所述微流体基底的弹性模量；以及
施力单元，其被设置成推动所述可变形部分与所述基底接触，从而形成基本上流密的密封。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述施力单元包括弹簧。
3.如权利要求1所述的装置，还包括设置成相邻于所述孔的对准配件，用于接收和设置与所述基底的出口孔对准的喷雾单元的可变形部分。
4.如权利要求3所述的装置，其中所述出口孔设置在所述基底的边缘面中。
5.如权利要求4所述的装置，其中所述出口孔进一步设置在所述边缘面的凹陷部分中。
6.如权利要求5所述的装置，还包括设置在所述对准配件与所述基底之间的间隙中的间隔件胶粘剂。
7.如权利要求3所述的装置，还包括附接到所述对准配件的连接件配件，其中所述连接件配件与所述施力单元配合地将所述喷雾单元固定在相对于所述基底的位置。
8.如权利要求1所述的装置，其中所述喷雾单元还包括用于接收自所述施力单元的力的配件。
9.如权利要求1所述的装置，其中所述喷雾单元的内腔的直径小于所述出口孔的最大尺寸。
10.如权利要求1所述的装置，还包括以自由浮动的方式支撑所述基底的主外壳。
11.如权利要求10所述的装置，还包括可拆卸的外壳，所述外壳支撑所述喷雾单元和所述施力单元，并且可拆卸地附接到用于设置与所述微流体基底接触的可变形部分的所述主外壳。
12.如权利要求10所述的装置，其中所述外壳限定具有具有用于经由所述外壳的孔接受气体的进口、和用于将气体输送至所述喷雾单元的出口的气体通道。
13.如权利要求1所述的装置，其中所述微流体基底包括烧结的无机颗粒，所述喷雾单元的可变形部分包含聚合物。
14.如权利要求12所述的装置，其中所述无机颗粒包含氧化钇稳定氧化锆，限定于微流体基底中的分离柱具有由烧结的氧化钇稳定氧化锆形成的未涂层的壁。
15.如权利要求1所述的装置，其中所述基底还包括具有设置成相邻于所述基底的表面的接触垫的、用于将电喷雾电压输送至所述喷雾单元的远端的导电轨。
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