CN102323354A - 注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法 - Google Patents
注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102323354A CN102323354A CN201110239831A CN201110239831A CN102323354A CN 102323354 A CN102323354 A CN 102323354A CN 201110239831 A CN201110239831 A CN 201110239831A CN 201110239831 A CN201110239831 A CN 201110239831A CN 102323354 A CN102323354 A CN 102323354A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- water
- temperature
- cefminox sodium
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用头孢米诺钠粉针剂的生产工艺，以及检测头孢米诺钠中有机溶剂残留的方法。采用顶空进样技术分析头孢米诺钠中的残留溶剂,包括甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷,由于采用了顶空进样器,使分析准确、方便、重复性高。对生产中有机溶剂的残留起到了控制作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及注射用头孢米诺钠粉针剂的生产工艺，以及头孢米诺钠中有机溶剂残留的检测方法。
背景技术
头孢米诺钠是一种新型的头霉素类抗生素，其具有双重的作用机制。与其他头孢菌素一样，本品于青霉素结合蛋白（PBP）具有高度的亲和性，与之结合可阻止细菌细胞壁的合成。本品还特有作用于肽聚糖的机制，其7β位侧链末端的D-半胱氨酸与肽聚糖结合，抑制脂蛋白（肽聚糖与外膜结合的蛋白）同肽聚糖结合，使细胞壁形成球状突起，从而形成很强的溶菌作用，达到快速杀菌的效果。对多数细菌特别是革兰氏阴性菌和厌氧菌有活性，其体内效能（ED50） ，高于体外试验（MIC）预期的效果。对产 ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，未发现亚胺培南耐药的菌株，头孢米诺比其他β-内酰胺类，庆大霉素和氟喹诺酮类有较高的体外抗菌活性；对不产 ESBLs 的菌株，头孢米诺、头孢美唑、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟及亚胺培南有相同的抗菌活性。
本品的原研厂家为日本明治制果株式会社（商品名：美士灵，Meicilin） ，在日本上市的时间为1987 年 7 月。其上市剂型为注射用粉针剂（1.0g/瓶） ，临床应用于敏感菌所致的扁桃体、呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。
头孢米诺钠在生产过程中, 常用甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷作为溶媒, 因此在头孢米诺钠中残留有机溶剂是不可避免的。经对头孢米诺钠各项指标的检测发现,溶剂残留量的大小直接与药物的理化常数相关, 如残留量过大则会造成头孢米诺钠的吸收系数、 比旋度等指标不符合标准。留样观察实验也发现, 溶剂残留量大小直接和药物的稳定性有关, 残留量越大, 则稳定性越低, 造成头孢米诺钠在室温放置过程中发生溶液颜色变深、 浊度升高等现象, 直接影响产品的质量。ICH(人用药品注册技术要求国际协会)对药物中的残留溶剂也作了具体的规定。为了生产出优质的产品, 有必要对头孢米诺钠中的甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷的残留量进行测定, 并在生产中严加控制。药物中残留有机溶剂的测定, 大多采用气相色谱法, 而目前常用的操作方法是采用两个不同的操作系统, 运用溶液直接进样的分析方法, 操作很烦琐, 而且对色谱系统有损害, 检测的灵敏度很低, 影响溶剂残留的检测。
发明内容
本发明提供了一种检测头孢米诺钠中残留溶剂的方法，采用顶空进样技术分析头孢米诺钠中的残留溶剂,包括甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷, 由于采用了顶空进样器, 使分析准确、 方便、 重复性高。对生产中有机溶剂的残留起到了控制作用。
头孢粉针车间设有独立的排气三级净化系统，排风经带初效过滤器的回风，通过高效过滤器，由排风机，送入水喷淋净化器净化达标后排往大气，并且还辅以环境监测手段以绝对防止排至室外的废气无头孢粉尘，头孢粉针车间的排风口设在厂房的顶部，远离设在空调机房北面的新进风口。
头孢粉针车间对生产过程中产生的残留粉(包括接触药品的物品、空气过滤系统和排气系统中的残留物)经碱性消毒液破坏处理和净化处理以确保该类药物不对环境造成污染。头孢粉针车间所使用的工艺用水包括纯化水和注射用水不接触药品由贮罐至各用水点保持循环使用，定期进行监测，以确保水质符合质量标准符合工艺要求。
具体生产工艺如下：西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350℃灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121℃蒸汽灭菌 30分钟，再于烘箱中以120℃干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120℃灭菌2小时，冷却备用。无菌头孢西丁钠粉在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度20-22℃，相对湿度45-50%，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装，压塞，装量±3%，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。
环境要求：
| 洁净级别 | 换气次数 | 温 度 | 相对湿度 |
| 十 万 级 | n≥20次/小时 | 18~24℃ | 45~65% |
| 万 级 | n≥30次/小时 | 18~24℃ | 45~65% |
| 百 级 | 断面风速≥0.4m/s | 20~22℃ | 45~50% |
注：尘埃粒子数、微生物数按GMP要求
对于头孢米诺钠中残留的四种有机溶剂：甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷，采用毛细管气相色谱法, 色谱柱为 DB- 624; 载气为氮气；检测器为 FID; 按外标法计算含量。在该色谱条件下, 测得甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷残留溶剂均有良好的线性关系(r=0.998 0~0.999 6); 各平均回收率在95%以上，有机溶剂残留量均符合国家药典的要求。该毛细管气相色谱法灵敏、 准确、 可靠, 可用于注射用头孢米诺钠粉针剂中残留有机溶剂的测定。
具体的色谱条件如下：
1、 顶空进样器条件
平衡温度: 60℃; 进样系统操作温度:120℃; 传输管温度: 120℃; 进样间隔时间: 10 min; 样品平衡时间: 30 min。
2、 气相色谱条件
色谱柱: DB- 624; 柱温: 35℃; 进样口温度: 200℃;检测器温度: 250℃;柱前压: 2.5 psi;分流比: 10∶ 1。
本发明对各色谱条件进行了优化, 考虑到样品的热稳定性问题, 设置样品的平衡温度为 60℃, 并且为了更好地分离丙酮、 异丙醇和乙腈, 把柱温设为 35℃, 柱前压为 2.5 psi。
《 中国药典》 2005 年版二部对有机挥发性杂质的检查作出了规定, 要求精密度 RSD≤10%。本方法对照品峰的 RSD均小于 7.0%, 说明方法精密度符合《 中国药典》 的要求。最低检测限均<10 μ g, 回收率也能满足要求。故本方法适用于头孢米诺钠四种有机溶剂的检测。
具体实施例
下面以实施例的方式对本发明内容作进一步说明：
（1）、注射用头孢米诺钠粉针剂生产工艺实施例
西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350℃灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121℃蒸汽灭菌 30分钟，再于烘箱中以120℃干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120℃灭菌2小时，冷却备用。无菌头孢西丁钠粉1000g在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度20-22℃，相对湿度45-50%，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装1000瓶，压塞，装量±3%，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。
（2）、气相色谱法测定头孢米诺钠中有机溶剂残留
1、仪器和试药
1.1 仪器
Agilent 6890N气相色谱仪; DANI HSS86.50 顶空进样器。
1.2 试药
头孢米诺钠(广州白云山化学制药厂, 批号为: 061130010、061130020、 061130030); 甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷对照品(色谱纯, 天津康科德科技有限公司); 水为纯化水, 经气相色谱检测对测定无干扰。
2、方法与结果
2.1 色谱条件
2.1.1 顶空进样器条件
平衡温度: 60℃; 进样系统操作温度:120℃; 传输管温度: 120℃; 进样间隔时间: 10 min; 样品平衡时间: 30 min。
2.1.2 气相色谱条件
色谱柱: DB- 624; 柱温: 35℃; 进样口温度: 200℃;检测器温度: 250℃;柱前压: 2.5 psi;分流比: 10∶ 1。
2.2 溶液的制备
2.2.1 空白溶液的制备
取22ml顶空瓶,加水2ml,加盖,即得。
2.2.2 供试品溶液的制备
精密称取头孢米诺钠 200 mg, 置于22 ml 顶空瓶中, 加水 2 ml, 加盖, 超声波溶解, 即得。
2.2.3 标准溶液的制备
精密称取甲醇 100 mg、 乙醇 100 mg、二氯甲烷 200 mg、 乙腈 100 mg置 50 ml 量瓶中, 加水稀释至刻度, 从中取 2 ml 置 50 ml 量瓶中, 加水稀释至刻度, 摇匀,即得标准溶液。
3、实验结果
3.1 回收率试验
精密称取批号为 061130010 的头孢米诺钠 200 mg, 共 5份, 分别置于 22 ml 顶空瓶中, 向瓶中分别加入 20、 40、 80、200 、 400 μ g/ml 的标准溶液 2 ml, 加盖溶解后做气相色谱分析, 甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷的平均回收率分别为 95.3%、98.6%、 98.9%、 96.9%, 见表 1-4。此方法各溶剂的回收率都在规定范围内, 证明本法具有较好的准确度。
表 1 甲醇回收率试验
| 序号 | 样品称样量(mg) | 样品中甲醇的量(mg) | 加入甲醇的量(mg) | 测定值(mg) | 理论值(mg) | 回收率(%) | 平均回收率(%) |
| 1 | 200.8 | 0.05208 | 0.04622 | 0.09333 | 0.09830 | 94.9 | 95.3 |
| 2 | 201.7 | 0.05231 | 0.09243 | 0.13752 | 0.14474 | 95.0 | |
| 3 | 199.6 | 0.05177 | 0.18487 | 0.23290 | 0.23664 | 98.4 | |
| 4 | 202.2 | 0.05244 | 0.46217 | 0.47469 | 0.51461 | 92.2 | |
| 5 | 201.4 | 0.05224 | 0.92434 | 0.93872 | 0.97658 | 96.1 |
表 2 乙醇回收率试验
| 序号 | 样品称样量(mg) | 样品中乙醇的量(mg) | 加入乙醇的量(mg) | 测定值(mg) | 理论值(mg) | 回收率(%) | 平均回收率(%) |
| 1 | 200.8 | 0 | 0.04002 | 0.04294 | 0.04002 | 107.3 | 98.6 |
| 2 | 201.7 | 0 | 0.08004 | 0.07794 | 0.08004 | 97.4 | |
| 3 | 199.6 | 0 | 0.16008 | 0.15547 | 0.16008 | 97.1 | |
| 4 | 202.2 | 0 | 0.40020 | 0.37440 | 0.40020 | 93.6 | |
| 5 | 201.4 | 0 | 0.80039 | 0.78031 | 0.80039 | 97.5 |
表 3 乙腈回收率试验
| 序号 | 样品称样量(mg) | 样品中乙腈的量(mg) | 加入乙腈的量(mg) | 测定值(mg) | 理论值(mg) | 回收率(%) | 平均回收率(%) |
| 1 | 200.8 | 0 | 0.02477 | 0.02534 | 0.02477 | 102.3 | 98.9 |
| 2 | 201.7 | 0 | 0.04954 | 0.04749 | 0.04954 | 95.9 | |
| 3 | 199.6 | 0 | 0.09907 | 0.09883 | 0.09907 | 99.8 | |
| 4 | 202.2 | 0 | 0.24768 | 0.24400 | 0.24768 | 98.5 | |
| 5 | 201.4 | 0 | 0.49535 | 0.48512 | 0.49535 | 97.9 |
表 4 二氯甲烷回收率试验
| 序号 | 样品称样量(mg) | 样品中二氯甲烷的量(mg) | 加入二氯甲烷的量(mg) | 测定值(mg) | 理论值(mg) | 回收率(%) | 平均回收率(%) |
| 1 | 200.8 | 0 | 0.02772 | 0.02727 | 0.02772 | 98.4 | 96.9 |
| 2 | 201.7 | 0 | 0.05544 | 0.04146 | 0.05544 | 74.8 | |
| 3 | 199.6 | 0 | 0.11088 | 0.11192 | 0.11088 | 100.9 | |
| 4 | 202.2 | 0 | 0.27721 | 0.30301 | 0.27721 | 109.3 | |
| 5 | 201.4 | 0 | 0.55441 | 0.56120 | 0.55441 | 101.2 |
3.2样品的测定
精密称取头孢米诺钠样品 200 mg, 置于 22 ml 顶空瓶中, 加水 2 ml, 加盖, 超声溶解后, 做气相色谱处理。 测出各批次残留情况见表 6。
表 5 样品有机溶剂残留情况(%)
| 061130010 | 061130020 | 061130030 | |
| 甲醇 | 0.03 | 0.02 | 0.02 |
| 乙醇 | 未检出 | 0.01 | 未检出 |
| 乙腈 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 二氯甲烷 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
Claims (7)
1.一种检测头孢米诺钠中残留溶剂的方法，使用气相色谱法测定头孢米诺钠中甲醇、 乙醇、 乙腈、 二氯甲烷四种有机溶剂的残留量，其特征在于采用了顶空进样器，以顶空进样技术分析头孢米诺钠中的残留溶剂。
2.如权利要求1所述的检测方法，顶空进样器条件为平衡温度: 60℃; 进样系统操作温度:120℃; 传输管温度: 120℃; 进样间隔时间: 10 min; 样品平衡时间: 30 min。
3.如权利要求1所述的检测方法，气相色谱条件为色谱柱: DB- 624; 柱温: 35℃; 进样口温度: 200℃;检测器温度: 250℃;柱前压: 2.5 psi;分流比: 10∶ 1。
4.一种制备注射用头孢米诺钠粉针剂的生产工艺，其主要步骤为：西林瓶经整理分拆后，分别使用纯化水和注射用水在清洗机中清洗后，放入隧道烘箱内以350℃灭菌5分钟，冷却备用；丁基胶塞分别使用纯化水和注射用水清洗后，首先使用压缩空气搅拌，真空灭菌90分钟，然后使用121℃蒸汽灭菌 30分钟，再于烘箱中以120℃干热灭菌2小时，冷却备用；铝塑盖在烘箱中以120℃灭菌2小时，冷却备用。
5.无菌头孢西丁钠粉在10000级洁净区、局部100级洁净区，温度20-22℃，相对湿度45-50%，以管制抗生素玻璃瓶，进行无菌分装，压塞，装量±3%，将分装并压塞完好的样品进行轧盖。
6.将轧盖完好的半成品进行灯检，灯检合格后，进行贴签、装盒与装箱，制得待检产品，检验合格后入库。
7.如权利要求4所述的生产工艺，头孢粉针车间所使用的工艺用水包括纯化水和注射用水不接触药品由贮罐至各用水点保持循环使用，定期进行监测，以确保水质符合质量标准符合工艺要求。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110239831A CN102323354A (zh) | 2011-08-21 | 2011-08-21 | 注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110239831A CN102323354A (zh) | 2011-08-21 | 2011-08-21 | 注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102323354A true CN102323354A (zh) | 2012-01-18 |
Family
ID=45451137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110239831A Pending CN102323354A (zh) | 2011-08-21 | 2011-08-21 | 注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102323354A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110320295A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-10-11 | 公安部物证鉴定中心 | 一种1-苯基-2-(n-吡咯烷基)-1-丁酮的检测方法 |
| CN113960229A (zh) * | 2021-10-22 | 2022-01-21 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种烟用爆珠精油中甲醇含量的测定方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101327193A (zh) * | 2008-06-20 | 2008-12-24 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法 |
-
2011
- 2011-08-21 CN CN201110239831A patent/CN102323354A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101327193A (zh) * | 2008-06-20 | 2008-12-24 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 丁野、雷玉萍: "毛细管气相色谱法测定头孢米诺钠中几种有机溶剂残留量", 《中国新药杂志》 * |
| 吴昭怡、陆碧梅、王洁梅: "气相色谱法测定头孢米诺钠中有机溶剂残留", 《中国医药导报》 * |
| 田智慧、田志磊等: "顶空毛细管气相色谱法测定头孢米诺钠中三种有机溶剂残留量", 《化工之友》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110320295A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-10-11 | 公安部物证鉴定中心 | 一种1-苯基-2-(n-吡咯烷基)-1-丁酮的检测方法 |
| CN113960229A (zh) * | 2021-10-22 | 2022-01-21 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种烟用爆珠精油中甲醇含量的测定方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101551363B (zh) | 一种同时检测牛奶中多种酞酸酯的液质联用测定方法 | |
| Boppana et al. | Determination of norfloxacin, a new nalidixic acid analog, in human serum and urine by high-performance liquid chromatography | |
| CN101695489B (zh) | 一种氨曲南组合物、其粉针剂及其制备方法 | |
| CN104910186B (zh) | 一种头孢硫脒化合物 | |
| CN103698424B (zh) | 一种测定难溶性铝盐药物中有机溶剂的检测方法 | |
| CN111735880A (zh) | 一种超高效液相色谱串联质谱技术检测血清中抗菌药物的方法 | |
| CN102323354A (zh) | 注射用头孢米诺钠生产工艺及检测方法 | |
| CN103487518A (zh) | 注射用盐酸克林霉素杂质的检测方法及含量测定方法 | |
| CN103804397B (zh) | 一种头孢西丁钠化合物及其制备方法 | |
| CN104569196B (zh) | 一种泰地罗新的含量检测方法 | |
| CN101614712A (zh) | 一种依替米星的分析方法 | |
| CN110208440B (zh) | 阿莫西林克拉维酸钾制剂中乙醇残留量的检测方法 | |
| CN111458430A (zh) | 一种抗耐药菌感染药物浓度液相色谱串联质谱定量检测方法 | |
| CN106153797B (zh) | 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法 | |
| CN114354800B (zh) | 头孢呋辛酯中乙酰溴含量的分析方法 | |
| CN112083084A (zh) | 头孢硫脒中杂质溴乙酸的检测方法 | |
| CN108776182A (zh) | 一种用于食品与保健食品中激素多残留的检测方法 | |
| Davani | Common methods in pharmaceutical analysis | |
| CN116265937A (zh) | 一种磷酸奥司他韦有关杂质的检测方法及应用 | |
| CN102636582A (zh) | 测定三氮脒颗粒中三氮脒和安替比林含量的方法 | |
| CN102507758A (zh) | 一种顺丙烯磷酸中顺反异构体及其相关杂质的检测方法 | |
| CN106404953B (zh) | 一种青霉素皮试冻干粉剂的质量检测方法 | |
| CN105037391A (zh) | 一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂 | |
| CN102268022A (zh) | 用于表征Cefroxadine的参照标准品及其制备方法和用途 | |
| CN109265496A (zh) | 一种氨基糖苷类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120118 |