CN102321195B - 一种壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于海洋化工工程技术，具体涉及一种壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物及其制备方法。壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物如式I所示，式I中，R1为甲基或-H；R2为-CH3、直链烷基、支链烷基或-Ar；n＝4-4000。本发明中2-氯乙胺主要与壳聚糖C2位上的-NH2和C6位上的-OH发生亲电取代反应生成氨乙基壳聚糖，然后氨乙基壳聚糖上的氨基直接与碘甲烷反应生成N-三甲基季铵盐衍生物，或与芳香醛或脂肪醛发生缩合反应生成西弗碱，经硼氢化钠还原后在碘甲烷作用下进行季铵化反应，得到壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物。所得的衍生物经红外光谱分析表明壳聚糖与接入的基团有效地结合生成氨乙基季铵盐衍生物。本发明在壳聚糖结构中引入氨乙基季铵盐基团后，可增加壳聚糖正电荷水平，显著提高壳聚糖的生物活性，如抗菌、杀菌等活性。
Description
技术领域
本发明属于海洋化工工程技术，具体涉及一种壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物及其制备方法。
背景技术
随着社会的发展，市场对抗菌药物，包括兽药及饲料添加剂、农药、抗菌材料、食品保鲜剂等的需求越来越大。抗生素由于成本低、产量大、抗菌效果好等特点被广泛应用。但是，抗生素的滥用导致耐药微生物的产生，并且造成药物残留污染环境，危害人类身体健康。因此开发绿色新型抗菌药物成为国内外的研究热点。
壳聚糖(chitosan)亦称几丁聚糖，是甲壳素脱乙酰化的产物，化学名称为聚(1，4苷)-2-氨基-β-D-葡萄糖。它广泛存在于虾、蟹等甲壳类动物和昆虫的外壳，真菌的细胞壁，是一种十分丰富的自然资源。壳聚糖具有无毒，可生物降解及生物相容性好等特性，在化工、农业、食品、生物工程、环境保护及化妆品方面都有广泛的用途。壳聚糖在酸性条件下对细菌、真菌等有一定的抑制作用，但是由于其在pH中性的条件下溶解性较差，且本身的抑菌活性不强，所以使其直接作为抗菌剂的使用受到限制。因此根据不同原理对壳聚糖进行化学修饰以增强其抗菌活性成为近年来研究的热点。
许多含有阳离子的聚合物可以通过与带负电的微生物细胞膜相结合使细胞裂解，或与微生物细胞内的带负电的物质如DNA、RNA等结合干扰细胞的代谢，从而发挥杀菌、抑霉和抗病毒的作用。其中，聚六亚甲基胍(PHMG)作为环保型高分子聚合物杀菌消毒剂已经作为商品上市销售，在工业、农业、医用和日常生活中有着极其广泛的用途。我们以壳聚糖作为骨架引入氨乙基，并对氨基进行不同程度的季铵化增加其正电荷，以期获得高效的广谱抗菌药。
目前还未见到关于壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的报道。在壳聚糖的结构中引入氨乙基，然后进一步季铵化的新型衍生物具有广谱、快速、高效的杀菌活性和良好的水溶性，可用于医药、保健品、化妆品和农业领域。
发明内容
本发明目的在于在于提供了一种水溶性好、结构新颖、抑菌活性好的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物，壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物如式I所示，
式I
式I中，R1为甲基或-H；R2为-CH3、直链烷基、支链烷基或-Ar；n＝4-4000。
所述直链烷基为碳原子数小于12的直链烷烃，如乙基、正丙基、正丁基、正己基；支链烷基为碳原子数小于8的支链烷烃。
壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的制备方法：将氨乙基壳聚糖溶于N-甲基吡咯烷酮中，在氢氧化钠的催化下用碘甲烷将氨基季铵化，得壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物，即N，N，N-三甲基铵乙基壳聚糖；其中，乙基壳聚糖与N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为1∶20-100；氨乙基壳聚糖中的伯胺基与碘甲烷的摩尔比为1∶3-7；碘甲烷与氢氧化钠的摩尔比为1∶1；
或将氨乙基壳聚糖在溶剂中与醛反应，继而用硼氢化钠还原胺化得到N取代氨乙基壳聚糖；再将N取代氨乙基壳聚糖溶于N-甲基吡咯烷酮中，在氢氧化钠的催化下用碘甲烷将氨基季铵化，得壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物，即N，N-二甲基-N取代铵乙基壳聚糖衍生物；其中溶剂与氨乙基壳聚糖体积质量比为100-300∶1，醛与氨乙基壳聚糖摩尔比为1∶0.5-10，硼氢化钠与醛的摩尔比为1-3∶1，N取代氨乙基壳聚糖与N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为1∶20-100；N-取代氨乙基壳聚糖中的氨基与碘甲烷的摩尔比为1∶3-7；碘甲烷与氢氧化钠的摩尔比为1∶1。
将上述所得壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物经过乙醇乙醚沉淀，洗涤后用NaCl溶液溶解，而后过滤，透析，浓缩冻干。
具体为将上述所得壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物经过乙醇乙醚沉淀，洗涤后用NaCl溶液溶解18h，而后过滤，在用截留分子量为1000-1400Da的透析袋，透析时间为24-48h，温度为。浓缩后在-50℃冷冻干燥。
所述制备N，N，N-三甲基铵乙基壳聚糖过程中反应时间为30min-2h。所述氨乙基壳聚糖在溶剂中与醛反应时醛基为烷基醛或芳香醛；溶剂为水和甲醇或乙醇的混合溶剂。所述烷基醛为碳原子数小于8的烷基醛；芳香醛为苯甲醛或取代苯甲醛。所述将氨乙基壳聚糖在溶剂中与醛反应，反应温度20-40℃反应2-6h后，用硼氢化钠溶液还原反应2-6h。
作用原理：氨乙基壳聚糖结构中含有-NH2，可经过季铵化引入带有不同疏水链的季铵阳离子，有助于提高衍生物与微生物负电荷的作用能力，显著提高衍生物的生物活性。
本发明所具有的优点：
1.本发明中2-氯乙胺主要与壳聚糖C2位上的-NH2和C6位上的-OH发生亲电取代反应生成氨乙基壳聚糖，然后氨乙基壳聚糖上的氨基直接与碘甲烷反应生成N-三甲基季铵盐衍生物，或与芳香醛或脂肪醛发生缩合反应生成西弗碱，经硼氢化钠还原后在碘甲烷作用下进行季铵化反应，得到壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物。所得的衍生物经红外光谱分析表明壳聚糖与接入的基团有效地结合生成氨乙基季铵盐衍生物。
2.本发明在壳聚糖结构中引入氨乙基季铵盐基团后，可增加壳聚糖正电荷水平，显著提高壳聚糖的生物活性，如抗菌、杀菌等活性。
3.本发明制备的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物具有良好的溶解性，可溶于多种溶剂，易于吸收，克服了壳聚糖溶解性差的缺点，扩大了其应用领域，在农药、兽药、化妆品、消毒剂等领域有着潜在的应用价值。
附图说明
图1为本发明是实施例提供的壳聚糖的红外光谱图，其红外特征吸收(cm-1)：3370.71，2877.24，1654.21，1596.40，1423.54，1379.86，1319.02，1154.84，1075.22，895.68，568.81。
图2为本发明是实力提供的氨乙基壳聚糖的红外光谱图，其红外特征吸收(cm-1)：3361.03，2926.11，1625.50，1516.39，1458.17，1377.34，1320.19，1071.91，898.25，614.29。
图3为本发明是实施例提供的壳聚糖衍生物1的红外光谱图，其红外特征吸收(cm-1)：3442.90，2928.42，1651.78，1558.90，1485.36，1417.30，1378.96，1120.17，1061.45，961.44，921.12，618.36。
图4为本发明是实施例提供的壳聚糖衍生物3的红外光谱图，其红外特征吸收(cm-1)：3421.99，2959.87，2874.88，1653.38，1558.42，1473.41，1382.14，1317.71，1121.60，1062.52，618.86。
图5为本发明是实施例提供的壳聚糖衍生物4的红外光谱图，其红外特征吸收(cm-1)：3420.68，2925.85，1649.00，1557.73，1473.58，1456.21，1374.47，1317.63，1117.18，1063.23，745.91，703.57，618.63。
具体实施方式
下面结合说明书附图对本发明作进一步说明，并且本发明的保护范围不仅局限于以下实施例。
实施例1衍生物1的制备
将1.0克氨乙基壳聚糖、3.20克碘化钠加入到40mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌下向其滴加8mL15％的氢氧化钠，60℃搅拌20分钟，加入8mL碘甲烷，60℃反应60分钟，乙醇乙醚沉淀，乙醚洗涤，10％氯化钠溶液50mL溶解，摇床震荡18小时，过滤，透析，浓缩冻干，得白色棉花状固体，即为壳聚糖氨乙基甲基季铵盐，即衍生物1，结构式参见表1。
红外光谱表明：壳聚糖衍生物1的红外谱图(图3)与氨乙基壳聚糖的红外谱图(图2)相比，3030，2943，2870cm-1处甲基碳氢伸缩振动峰增强，且向低波数区移动说明甲基与氧原子和(或)氮原子相连。羰基吸收峰重新从1623cm-1移回1657cm-1，说明原来的氨乙基上引入甲基破坏了氢键。原1521处-NH2弯曲振动峰向高波数区(1572)移动并减弱，进一步证明氨基上引入了甲基。1488处的中强吸收峰为N-CH3的特征峰，证明目衍生物1合成成功。
其中所述氨乙基壳聚糖的制备方法为：将壳聚糖在水溶液中经氢氧化钠催化与2-氯乙氨盐酸盐进行反应，反应温度为40-80℃，反应时间为20-25小时；然后反应产物采用透析、冷冻干燥得到重要中间体。加入溶液的体积与壳聚糖质量比为100-300∶1；加入2-氯乙胺盐酸盐与壳聚糖的反应摩尔比为20-30∶1，所述加入氢氧化钠与2-氯乙胺盐酸盐的反应摩尔比为1∶1。或是参见以下文献：
1.Kim，C.H.，S.Y.Kim，and K.S.Choi，Synthesis and antibacterialactivity of water-soluble chitin derivatives.Polymers for AdvancedTechnologies，1997.8(5)：p.319-325.
实施例2衍生物2的制备
将3.0克氨乙基壳聚糖加入120mL蒸馏水，搅拌溶解后滴加1.8mL正丁醛，室温下搅拌2h，慢慢滴加10％硼氢化钠38mL，继续反应2h，反应结束后用丙酮沉淀，所得固体60℃放置烘干，得到N-取代氨乙基壳聚糖。
取1克N-取代氨乙基壳聚糖、3.20克碘化钠加入到40mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌下向其滴加8mL15％的氢氧化钠，60℃搅拌20分钟，加入8mL碘甲烷，60℃反应60分钟，乙醇乙醚沉淀，乙醚洗涤，10％氯化钠溶液50mL溶解，摇床震荡18小时，过滤，透析，浓缩冻干，得白色棉花状固体，即为壳聚糖氨乙基甲基季铵盐，即衍生物2，结构式参见表1。
红外光谱表明：壳聚糖衍生物2的红外谱图(图4)与壳聚糖衍生物1的红外谱图(图3)相比，在2959、2875cm-1处的碳氢伸缩振动峰信号进一步增强，1473cm-1处出现中等强度的吸收峰为CH2的吸收峰，其他吸收峰与衍生物1相似，证明衍生物2合成成功。
实施例3衍生物3的制备
将3.0克氨乙基壳聚糖加入120mL蒸馏水，搅拌溶解后滴加1.8mL苯甲醛，室温下搅拌2h，慢慢滴加10％硼氢化钠38mL，继续反应2h，反应结束后用丙酮沉淀，所得固体60℃放置烘干，得到N-取代氨乙基壳聚糖。
取1克N-取代氨乙基壳聚糖、3.20克碘化钠加入到40mL N-甲基吡咯烷酮中，搅拌下向其滴加8mL15％的氢氧化钠，60℃搅拌20分钟，加入8mL碘甲烷，60℃反应60分钟，乙醇乙醚沉淀，乙醚洗涤，10％氯化钠溶液50mL溶解，摇床震荡18小时，过滤，透析，浓缩冻干，得白色棉花状固体；即为壳聚糖氨乙基甲基季铵盐，即衍生物3，结构式参见表1。
红外光谱表明：壳聚糖衍生物3的红外谱图(图5)与与壳聚糖衍生物1的红外谱图(图3)相比，在1456、1374、1317、745、703cm-1出现的吸收峰为苯环的特征吸收峰，745cm-1处的吸收峰说明苯环为单取代的苯环，证明衍生物3合成成功。
表1通式I衍生物的结构
式I
| 化合物 | R1 | R2 |
| 氨乙基壳聚糖 | -H | -H |
| N-取代氨乙基壳聚糖 | -H | -(CH2)3CH3或-Ar |
| 1 | -CH3 | -CH3 |
| 2 | -CH3 | -(CH2)3CH3 |
| 3 | -CH3 | -Ar |
应用例抑菌活性测定
采用微量肉汤稀释法测定样品对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)。
取8096μg/mL(烦请给出具体浓度)的上述各实施例衍生物储备液各50μl放入96孔板前孔中，从第二孔开始用MH肉汤培养基倍稀至第11孔，第12孔加100μl培养基作为空白。MH肉汤培养基将在对数生长期的菌悬液稀释至约1-2×106CFU/mL。上述菌悬液取50μl加入到96孔板的药液中。以分子量23万，脱乙酰度80的壳聚糖作为阳性对照。
实验结果见表2
| 样品 | MIC大肠杆菌(μg/mL) | MIC金黄色葡萄球菌(μg/mL) |
| 衍生物1 | 8 | 32 |
| 衍生物2 | 8 | 16 |
| 衍生物3 | 4 | 16 |
| 聚六亚甲基胍 | 8 | 4 |
| 壳聚糖 | ＞1000 | ＞1000 |
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物，其特征在于：壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物如式I所示，
式I
式I中，R1为甲基或-H；R2为直链烷基、支链烷基或-Ar；n＝4-4000。
2.一种权利要求1所述的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于：将氨乙基壳聚糖溶于N-甲基吡咯烷酮中，在氢氧化钠的催化下用碘甲烷将氨基季铵化，得N，N，N-三甲基铵乙基壳聚糖；其中，氨乙基壳聚糖与N-甲基吡咯烷酮的质量(g)体积(mL)比为1∶20-100；氨乙基壳聚糖中的伯胺基与碘甲烷的摩尔比为1∶3-7；碘甲烷与氢氧化钠的摩尔比为1∶1；
或将氨乙基壳聚糖在溶剂中与醛反应，继而用硼氢化钠还原胺化得到N取代氨乙基壳聚糖；再将N取代氨乙基壳聚糖溶于N-甲基吡咯烷酮中，在氢氧化钠的催化下用碘甲烷将氨基季铵化，得N，N-二甲基-N取代铵乙基壳聚糖衍生物；其中溶剂与氨乙基壳聚糖体积(mL)质量(g)比为100-300∶1，醛与氨乙基壳聚糖摩尔比为1∶0.5-10，硼氢化钠与醛的摩尔比为1-3∶1，N取代氨乙基壳聚糖与N-甲基吡咯烷酮的质量(g)体积(mL)比为1∶20-100；N-取代氨乙基壳聚糖中的氨基与碘甲烷的摩尔比为1∶3-7；碘甲烷与氢氧化钠的摩尔比为1∶1。
3.权利要求2所述的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于：将上述所得壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物经过乙醇乙醚沉淀，洗涤后用NaCl溶液溶解，而后过滤，透析，浓缩冻干。
4.权利要求3所述的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于：将上述所得壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物经过乙醇乙醚沉淀，洗涤后用NaCl溶液溶解18h，而后过滤，再用截留分子量为1000-1400Da的透析袋，透析时间为24-48h，浓缩后在-50℃冷冻干燥。
5.权利要求2所述的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备N，N，N-三甲基铵乙基壳聚糖过程中反应时间为30min-2h。
6.权利要求2所述的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述氨乙基壳聚糖在溶剂中与醛反应时醛为烷基醛或芳香醛；溶剂为水和甲醇或乙醇的混合溶剂。
7.权利要求2所述的壳聚糖氨乙基季铵盐衍生物的制备方法，其特征在于：所述将氨乙基壳聚糖在溶剂中与醛反应，反应温度20-40℃反应2-6h后，用硼氢化钠溶液还原反应2-6h。
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