CN102319452A - 用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法。其分子结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法,属于高分子生物医用材料。
背景技术
人类眼眶发育从出生一直延续到青春期,骨性眼眶正常发育生长依赖于正常眼球的存在。在临床工作中,由于严重眼外伤、眼内恶性肿瘤以及各种眼病导致的失明痛眼,往往不得已而进行眼球摘除或眼内容物剜出。眼科手术中,平均眼球摘除率为218/10万。在儿童期摘除眼球后,不仅会导致眼球摘除综合症,而且眼眶骨由于失去眼球的刺激作用,导致眼眶骨发育迟缓,严重者造成颜面畸形[Fountain TR,Goldberger S,Murphree AL,Orbital development after enucleation in early childhood(儿童时期眼球摘除后的眼眶发育),Ophthal Plast Reconstr Surg,1999,15:32-40]。研究表明,随着人年龄的增长,人的眼眶容积也逐渐增大[杨欢,李冬梅,王振常,儿童眼眶容积发育的多层螺旋CT研究,眼科,2009年18卷05期,321-323]。
早期使用有机玻璃、真皮脂肪、骨、象牙和某些金属做植入眶内填充物,临床常见并发症,效果不好。近几年来人们意识到多孔羟基磷灰石和多孔聚乙烯等多孔材料可使血管及增生组织生长成为患者自体一部分,它能阻止材料表面细菌的繁殖,并能通过内吸收抗生素来治疗眼内感染。但是,羟基磷灰石义眼台因血管化问题,在植入15年左右以后,其材料发生疏松,易于破碎,而且,羟基磷灰石和早期使用的材料一样有着弹性和耐受性差、活动度不好、生物相容性不好等缺点[Custer PL,Trinkaus KM,Porous implant exposure:incidence,management,and morbidity(多孔性植入物的影响、操作和发病率),OphthalmPlast Reconstr Surg,2007,23:1-7;David S,Steven Y,Robert P,Perspective on orbitalenucleation implants(论眼球摘除植入物),Surv Ophthalm,2007,52:244-264]。
近期,研究者开始转向人造的体积能膨胀的水凝胶。但是,这种水凝胶在植入人眼眶后,溶胀速率很快,短期内便达到溶胀平衡,不能随着人年龄的增长,随眼眶容积的增大而改变,这势必会导致义眼台手术的频繁性,对患者造成身体上的痛苦和经济上的负担。对于眶内植入物,理想的自膨胀填充物应具备以下条件:很容易通过小切口植人眶内;与周围组织有较好的相容性;不会出现不均衡的膨胀与扩增,从而造成局部组织突出;不易发生感染、脱出及其他扩充引起的并发症;最重要的是填充物的溶胀体积能随人眼的生长发育缓慢变化[David S,Steven Y,Robert P,Perspective on orbital enucleation implants(论眼球摘除植入物),Surv Ophthalm,2007,52:244-264]。
市场上商业化的第二代软角膜接触镜的材质主要有丙烯酰胺(AM)-2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)-N-乙烯基-2-砒咯烷酮(NVP)三元共聚物、丙烯酰胺(AM)-N-乙烯基砒咯烷酮(NVP)二元共聚物和甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)-N-乙烯基砒咯烷酮(NVP)-甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)三元共聚物等。Wiese等人从软角膜接触镜“Geaflex70”的配方出发,于2001年研究开发了一种体积溶胀度达到10左右的NVP-MMA共聚物水凝胶组织膨胀剂,并系统评价了溶胀性能和生物相容性,但没有说明材料的具体制备方法和后处理技术[Wiese KG,Heinemann DEH,Ostermeier D,et al.Biomaterial properties andbiocompatibility in cell culture of a novel self-inflating hydrogel tissue expander(一种新型自膨胀水凝胶在细胞培养基中的生物性能和生物相容性),J Biomed Mater Res,2001,54:179-188]。本发明采用NVP-MMA二元共聚物,经碱液水解后,与氨基酸酯发生酰胺化反应,从而引入氨基酸酯侧基,利用氨基酸酯侧基缓慢水解而重新形成羧基的原理使水凝胶逐渐释放膨胀潜能,达到长期缓慢增加水凝胶组织填充剂的体积溶胀度的目的,以针对眼内容物剜出或眼球摘除患者需要多次手术以解决眼眶发育生长的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法,所述的具有膨胀潜能的水凝胶具有优良的溶胀能力和力学强度及生物相容性等特点,其制备方法易于实现。
本发明是通过以下技术方案加以实现的,一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶,其特征在于,该具有膨胀潜能的水凝胶的分子结构式如式1所示,它的性质为:外观无色透明,富有弹性,在生理盐水中的体积平衡溶胀度为7~25,极限应力为0.5~1MPa;接有甘氨酸乙酯的水凝胶共聚物1HNMR谱图中,在化学位移D=4.10和D=3.73的两个振动峰分别对应于-OCH2-和-NHCH2-上亚甲基的质子;在化学位移D=1.2的小峰对应于-OCH2CH3的甲基的质子。
式1
其中,R为CH3或CH2CH3;R’为H或CH3或甲苯基。
上述用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)以N-乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸甲酯按质量比为(0.50~0.95)∶(0.05~0.50)配制的混合物为单体原料,以偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化二苯甲酰(BPO)为引发剂,以甲基丙烯酸烯丙酯(allyMA)与乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDM)按质量比为(7~7.5)∶1配制的混合物为交联剂,按单体原料与引发剂与交联剂质量比为1∶(0.0005~0.005)∶(0.001~0.01)加入反应器中,在温度60~100℃及搅拌下反应12~24小时,得到水凝胶共聚物;
2)将步骤1)合成的水凝胶共聚物加入到生理盐水中溶胀70~80小时,然后将其置于质量浓度为5~40%氢氧化钠溶液中,在温度25~70℃水解2~48小时;
3)将步骤2)水解后的水凝胶共聚物放入生理盐水中溶胀70~80小时,然后将其置于pH为5.5的无水吗啉乙磺酸(MES)缓冲液中,并且室温下,向无水吗啉乙磺酸缓冲液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的混合物进行羧基活化0.1~10小时,其中,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的用量,分别为单体原料中甲基丙烯酸甲酯的0.5~5倍摩尔和1~10倍摩尔;
4)将步骤3)活化后的水凝胶共聚物,经pH为7.4的磷酸盐(PBS)缓冲液冲洗后,然后将其置于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,并且在温度25~70℃下,向该磷酸盐缓冲液中加入氨基酸酯进行酰胺化2~48小时,其中氨基酸酯用量为单体原料中甲基丙烯酸甲酯的1~10倍摩尔,所述的氨基酸酯为甘氨酸的甲酯或乙酯、丙氨酸的甲酯或乙酯或苯丙氨酸的甲酯或乙酯;
5)将步骤4)酰胺化后的水凝胶共聚物加入到去离子水中溶胀,去除残留碱液,然后将水凝胶共聚物依次置于质量浓度0.1%、0.3%、0.5%、0.9%的氯化钠溶液中渗透失水;
6)将步骤5)不完全脱水的水凝胶共聚物在压力0.5MPa及温度100~130℃条件下灭菌,最后室温干燥,即得到用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶。
本发明具有如下优点:本发明中的具有膨胀潜能的水凝胶眼科组织填充剂具有优良的溶胀能力和力学强度,生物相容性优良;可较大程度地压迫周围组织,维持眼眶形状;在植入到眼部之后,接入的氨基酸酯侧基可缓慢水解重新形成羧基,使水凝胶逐渐释放膨胀潜能,可长期缓慢增加水凝胶组织填充剂的体积溶胀度;由于酰胺化反应可接入不同结构、不同含量的氨基酸酯侧基,使该水凝胶释放膨胀潜能所需时间可控。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的具有膨胀潜能的水凝胶共聚物和甘氨酸乙酯酰胺化前的1HNMR谱图。
图2为本发明实施例1所制备的具有膨胀潜能的水凝胶共聚物和甘氨酸乙酯酰胺化后的1HNMR谱图。
图3为本发明实施例1所制备的具有膨胀潜能的水凝胶在pH 7.4和pH 8.4的磷酸盐缓冲液中的缓慢溶胀折线(37℃)。图中,折线线1为未酰胺化的水凝胶共聚物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的溶胀速率折线;折线2为与甘氨酸乙酯酰胺化的水凝胶共聚物在pH7.4的磷酸盐缓冲液中的溶胀速率折线;折线3为与甘氨酸乙酯酰胺化的水凝胶共聚物在pH 8.4的磷酸盐缓冲液中的溶胀速率折线。可以看出,未酰胺化的水凝胶,溶胀度没有变化;酰胺化后的水凝胶,随着时间的延长,溶胀度缓慢增加;在pH 8.4的磷酸盐缓冲液中水凝胶胶体的溶胀速率折线的斜率,比pH 7.4的磷酸盐缓冲液中胶体的溶胀速率折线的斜率大,这说明胶体在较高pH值的磷酸盐缓冲液中,具有较大的水解速率;从溶胀速率折线可以估计,在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中完全水解的时间大约是60天,pH 8.4的磷酸盐缓冲液中完全水解的时间大约是30天。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)取0.004g AIBN,8.172μl allyMA,0.987μl EGDM,溶解于2.9905g NVP中,然后加入0.9968g MMA,搅拌使各组分完全混合,在80℃恒温培养箱中反应20小时;
(2)合成的水凝胶共聚物,在30ml生理盐水中溶胀72小时,然后置于20ml质量浓度20%的氢氧化钠溶液中,温度70℃条件下恒温水解13小时。水解后的水凝胶,在30ml生理盐水中溶胀72小时。此时溶胀度为14;
(3)将溶胀后水凝胶共聚物放入15ml的pH为5.5的MES缓冲液中,向体系中加入0.0763g EDC和0.0917g NHS,活化羧基,活化温度为室温,活化时间为1.5小时。活化后的水凝胶共聚物,经pH 7.4的PBS缓冲液充分冲洗表面,然后放入15ml的pH 7.4的PBS缓冲液中,加入0.1112g甘氨酸乙酯,酰胺化反应1天,酰胺化温度为室温;
(4)酰胺化后的水凝胶共聚物,放入30ml蒸馏水中水洗3天。然后将胶体置于浓度逐渐升高的氯化钠溶液中使之达到溶胀平衡。使先前充满水的水凝胶共聚物发生渗透失水。氯化钠溶液浓度从0.1%开始,逐渐升高至0.3%、0.5%、0.9%。每种溶液中的平衡要持续1~3天。氯化钠溶液浓度的最终值与生理盐水的浓度一致。将不完全脱水的共聚物在0.5MPa、120℃下高压灭菌2小时。最后室温干燥,即得到用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶。此水凝胶在生理盐水中的体积溶胀度约为11;
(5)将生理盐水中充分溶胀的水凝胶放入30ml的pH为7.4的PBS缓冲液中水解,水解完全所需时间约为120天,最终体积平衡溶胀度约为14。
实施例2
(1)同实施例1中的步骤(1);
(2)与实施例1中的步骤(2)相似,不同之处在于水解条件由70℃恒温水解13小时改为50℃恒温水解20小时。此时的胶体溶胀度约为23;
(3)与实施例1中的步骤(3)相似,不同之处在于反应的氨基酸酯改为甘氨酸甲酯,其加入量m(甘氨酸甲酯)=0.1000g;
(4)同实施例1中的步骤(4)。此时的胶体溶胀度约为19;
(5)将生理盐水中充分溶胀的水凝胶组织填充剂放入pH 7.4的PBS缓冲液中进行水解,水解完全所需时间约为160天,最终体积平衡溶胀度约为23。
实施例3
(1)与实施例1中的步骤(1)相似,不同之处在于m(NVP)=3.1898g,m(MMA)=0.7974g;
(2)同实施例1中的步骤(2)。此时的胶体溶胀度约为16;
(3)与实施例1中的步骤(3)相似,不同之处在于反应的氨基酸酯改为丙氨酸甲酯,其加入量m(丙氨酸甲酯)=0.1268g;
(4)同实施例1中的步骤(4)。此时的胶体溶胀度约为12;
(5)将生理盐水中充分溶胀的水凝胶组织填充剂放入pH 7.4的PBS缓冲液中进行水解,水解完全所需时间约为210天,最终体积平衡溶胀度约为16。
实施例4
(1)同实施例1中的步骤(1);
(2)同实施例1中的步骤(2)。此时的胶体溶胀度约为14;
(3)与实施例1中的步骤(3)相似,不同之处在于反应的氨基酸酯改为丙氨酸乙酯,其加入量m(丙氨酸乙酯)=0.1359g,酰胺化反应的温度由室温改为50℃;
(4)同实施例1中的步骤(4)。此时的胶体溶胀度约为8.5;
(5)将生理盐水中充分溶胀的水凝胶组织填充剂放入pH 7.4的PBS缓冲液中进行水解,水解完全所需时间约为280天,最终体积平衡溶胀度约为14。
实施例5
(1)同实施例1中的步骤(1);
(2)同实施例1中的步骤(2)。此时的胶体溶胀度约为14;
(3)与实施例1中的步骤(3)相似,不同之处在于加入的m(EDC)=0.0382g,m(NHS)=0.0458g,反应的氨基酸酯为苯丙氨酸甲酯,其加入量m(苯丙氨酸甲酯)=0.1909g;
(4)同实施例1中的步骤(4)。此时的胶体溶胀度约为9;
(5)将生理盐水中充分溶胀的水凝胶组织填充剂放入pH 7.4的PBS缓冲液中进行水解,水解完全所需时间约为300天,最终体积平衡溶胀度约为14。
实施例6
(1)同实施例1中的步骤(1);
(2)与实施例1中的步骤(2)相似,不同之处在于NaOH溶液的质量浓度由20%变为30%。此时的胶体溶胀度约为13;
(3)与实施例1中的步骤(3)相似,不同之处在于反应的氨基酸酯为苯丙氨酸乙酯,其加入量m(苯丙氨酸乙酯)=0.2033g,酰胺化时间为2天;
(4)同实施例1中的步骤(4)。此时的胶体溶胀度约为7.5;
(5)将生理盐水中充分溶胀的水凝胶组织填充剂放入pH 7.4的PBS缓冲液中进行水解,水解完全所需时间约为350天,最终体积平衡溶胀度约为13。
本发明提供的用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶,在生理盐水中的体积平衡溶胀度在4~8之间,不同浓度NaOH碱液水解后的溶胀度增加为9~35之间,酰胺化后溶胀度又下降至7~25之间。在模拟体内降解实验中,溶胀度重新回到NaOH碱液水解后的溶胀度值,根据接入氨基酸酯侧基种类和量的不同,释放膨胀潜能所需时间不同。
Claims (2)
2.一种制备权利要求1所述用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶的方法,其特征在于包括以下步骤:
1)以N-乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸甲酯按质量比为(0.50~0.95)∶(0.05~0.50)配制的混合物为单体原料,以偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰为引发剂,以甲基丙烯酸烯丙酯与乙二醇二甲基丙烯酸酯按质量比为(7~7.5)∶1配制的混合物为交联剂,按单体原料与引发剂与交联剂质量比为1∶(0.0005~0.005)∶(0.001~0.01)加入反应器中,在温度60~100℃及搅拌下反应12~24小时,得到水凝胶共聚物;
2)将步骤1)合成的水凝胶共聚物加入到生理盐水中溶胀70~80小时,然后将其置于质量浓度为5~40%氢氧化钠溶液中,在温度25~70℃水解2~48小时;
3)将步骤2)水解后的水凝胶共聚物放入生理盐水中溶胀70~80小时,然后将其置于pH为5.5的无水吗啉乙磺酸缓冲液中,并且室温下,向无水吗啉乙磺酸缓冲液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物进行羧基活化0.1~10小时,其中,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的用量,分别为单体原料中甲基丙烯酸甲酯的0.5~5倍摩尔和1~10倍摩尔;
4)将步骤3)活化后的水凝胶共聚物,经pH为7.4的磷酸盐缓冲液冲洗后,然后将其置于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,并且在温度25~70℃下,向该磷酸盐缓冲液中加入氨基酸酯进行酰胺化2~48小时,其中氨基酸酯用量为单体原料中甲基丙烯酸甲酯的1~10倍摩尔,所述的氨基酸酯为甘氨酸的甲酯或乙酯、丙氨酸的甲酯或乙酯或苯丙氨酸的甲酯或乙酯;
5)将步骤4)酰胺化后的水凝胶共聚物加入到去离子水中溶胀,去除残留碱液,然后将水凝胶共聚物依次置于质量浓度0.1%、0.3%、0.5%、0.9%的氯化钠溶液中渗透失水;
6)将步骤5)不完全脱水的水凝胶共聚物在压力0.5MPa及温度100~130℃条件下灭菌,最后室温干燥,即得到用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20120118 |
|
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |