CN102304102A - 一种1-甲基哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-甲基哌嗪的制备方法,具体地说,涉及一种将1,4-二甲基哌嗪转化成1-甲基哌嗪的方法,其特征在于,以1,4-二甲基哌嗪为原料,在催化剂存在下,1,4-二甲基哌嗪与有机胺或氨发生甲基转移反应,生成1-甲基哌嗪。该方法操作简单、试剂易得、反应条件温和,收率较好,适合于工业化应用。
Description
技术领域:
本发明涉及一种1-甲基哌嗪(式I)的制备方法,具体地说,涉及一种将1,4-二甲基哌嗪(式Ⅱ)转化成1-甲基哌嗪(式I)的方法。
背景技术:
1-甲基哌嗪(I)是一种重要的有机合成中间体,在医药工业上具有广泛的用途,主要用于合成氧氟沙星、氯氮平、西地那非、佐匹克隆等药物,亦可用于农药、染料、塑料等行业,并且在新药研发方面亦具有广阔的应用前景。
1-甲基哌嗪(I)的常用合成方法,是以哌嗪为原料,经选择性甲基化得到1-甲基哌嗪(I),如 J. Org. Chem., 48(5), 661-665;或以哌嗪为原料,经选择性还原胺化合成1-甲基哌嗪(I),如 CN101239957。在这些常用合成方法中,都不可避免地生成副产物1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)。
虽然1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)亦可作为一种有机中间体,在医药、聚酯等行业具有一定的应用价值,但其市场需求非常有限,因此,如何将生产中生成的副产物1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)重新回收利用,是本申请所要解决的技术问题。
发明内容:
本发明的主要目的是提供一种将1,4-二甲基哌嗪转化成1-甲基哌嗪的方法,根据本方法,制备1-甲基哌嗪,具有试剂简单易得、操作方便、反应条件温和、副反应少,产物易纯化、收率较好等优点。
本发明采取的技术方案如下,一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:以1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)为原料,在催化剂存在下,1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)与式(Ⅲ)所示的化合物进行甲基转移反应,得到1-甲基哌嗪(I)。
本发明的反应方程式如下:
式中:式Ⅲ所示的化合物选自氨、C1-C4的直链或支链伯胺、五元或六元脂环胺的任意一种或几种。更进一步地,式Ⅲ所示的化合物选自氨、一甲胺、一乙胺、一丙胺、一丁胺、一异丙胺、一异丁胺、一叔丁胺、哌嗪、吗啉、六氢吡啶、四氢吡咯的一种或几种。式Ⅲ所示的化合物与1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)的摩尔比为:0.5:1~20:1。
所述的催化剂选自:雷尼镍、三苯基膦钯、钯炭、氧化铜、氧化铝、氧化镁、氧化钙、氯化铜或氯化亚铜的一种或几种。催化剂与1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)的摩尔比为:0.01:1~1:1。
所述的甲基转移反应优选在溶剂环境下进行,溶剂为有机溶剂或水,有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种,溶剂的用量为反应的摩尔浓度为0.1-10摩尔/升。
所述的甲基转移反应,反应温度为50~250oC。
所述的甲基转移反应,反应压力为0.2~20 MPa。
更进一步地:在高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)、式(Ⅲ)所示的化合物、催化剂和溶剂,密闭高压釜,经氮气试压合格后,用氮气置换体系内气体三次,搅拌升温至50~250 oC,反应结束取出反应液,过滤回收催化剂,滤液经蒸馏、精馏后即得化合物1-甲基哌嗪(I)。
本发明的有益效果如下:
1、采用甲基转移的方法,实现了将1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)转化为1-甲基哌嗪(I),提高了产品价值;
2、所用试剂、溶剂均价廉易得,适合于工业化生产;
3、反应路线短、操作简单、反应条件温和,收率较好、后处理简单。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明,具体实施例用于说明本发明的技术方案,但不构成对本发明的限制。
具体实施方式:
实施例一:
将500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)25克,氨水溶液100克,新制的雷尼镍2.5克,密闭高压釜,用氮气试压30分钟,确认体系不漏气后,用氮气置换体系内气体3次,搅拌,升温至170 oC反应40小时。反应体系降至室温,打开高压釜,取出反应液,过滤,回收雷尼镍。滤液减压浓缩,蒸除溶剂并回收未反应的(Ⅱ),残留物经减压精馏,得目标化合物(I)14.2克,收率:65 %。
实施例二:
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)20克,甲苯100克,新制的雷尼镍2.0克,密闭高压釜,用氮气试压30分钟,确认体系不漏气后,用氮气置换体系内气体3次,搅拌,通入氨气至饱和,升温至170 oC反应35小时。反应体系降至室温,打开高压釜,取出反应液,过滤,回收雷尼镍。滤液用10 %盐酸调pH至酸性,分出水相,调pH至碱性,减压浓缩,蒸除溶剂并回收未反应的(Ⅱ),残留物经减压精馏,得目标化合物(I)8.4克,收率:48 %。
实施例三:
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)25克,氨水100克,氯化亚铜2.5克,密闭高压釜,用氮气试压30分钟,确认体系不漏气后,用氮气置换体系内气体3次,搅拌,升温至160 oC反应40小时。反应体系降至室温,打开高压釜,取出反应液,过滤除去不溶物。滤液减压浓缩,蒸除溶剂并回收未反应的(Ⅱ),残留物经减压精馏,得目标化合物(I)11.2克,收率:31 %。
实施例四:
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)23克,甲胺水溶液100克,新制的雷尼镍2.3克,密闭高压釜,用氮气试压30分钟,确认体系不漏气后,用氮气置换体系内气体3次,搅拌,升温至180 oC反应40小时。反应体系降至室温,打开高压釜,取出反应液,过滤,回收雷尼镍。滤液减压浓缩,蒸除溶剂并回收未反应的(Ⅱ),残留物经减压精馏,得目标化合物(I)13.3克,收率:66 %。
实施例五:
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)30克,甲胺水溶液100克,5 %钯炭3.0克,密闭高压釜,用氮气试压30分钟,确认体系不漏气后,用氮气置换体系内气体3次,搅拌,通入氨气至饱和,升温至160 oC反应35小时。反应体系降至室温,打开高压釜,取出反应液,过滤,回收钯炭。滤液减压浓缩,蒸除溶剂并回收未反应的(Ⅱ),残留物经减压精馏,得目标化合物(I)16.0克,收率:61 %。
实施例六:
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)28克,乙胺33克,乙醇100克,5 %钯炭2.8克,密闭高压釜,用氮气试压30分钟,确认体系不漏气后,用氮气置换体系内气体3次,搅拌,升温至180 oC反应35小时。反应体系降至室温,打开高压釜,取出反应液,过滤,回收钯炭。滤液减压浓缩,蒸除溶剂并回收未反应的(Ⅱ),残留物经减压精馏,得目标化合物(I)15.2克,收率:62 %。
实施例七:
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪(Ⅱ)30克,无水哌嗪22.6克,甲苯100克,氧化铜3.0克,,密闭高压釜,用氮气试压30分钟,确认体系不漏气后,用氮气置换体系内气体3次,搅拌,通入氨气至饱和,升温至175 oC反应40小时。反应体系降至室温,打开高压釜,取出反应液,过滤除去不溶物。滤液用10 %盐酸调pH至酸性,分出水相,调pH至碱性,减压浓缩,蒸除溶剂并回收未反应的(Ⅱ),残留物经减压精馏,得目标化合物(I)9.5克,收率:36 %。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:式(Ⅲ)所示的化合物选自氨、一甲胺、一乙胺、一丙胺、一丁胺、一异丙胺、一异丁胺、一叔丁胺、哌嗪、吗啉、六氢吡啶、四氢吡咯的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:所述的催化剂选自雷尼镍、三苯基膦钯、钯炭、氧化铜、氧化铝、氧化镁、氧化钙、氯化铜或氯化亚铜的一种或几种,催化剂与1,4-二甲基哌嗪的摩尔比为:0.01:1~1:1。
4.根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:所述的甲基转移反应在溶剂环境下进行,溶剂为有机溶剂或水,溶剂的用量为反应的摩尔浓度为0.1-10摩尔/升。
5.根据权利要求4所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:所述的甲基转移反应,反应温度为50~250 oC。
7.根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:所述的甲基转移反应,反应压力为0.2~20 MPa。
8.根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法,其特征在于:在高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪、式(Ⅲ)所示的化合物、催化剂和溶剂,密闭高压釜,经氮气试压合格后,用氮气置换体系内气体三次,搅拌升温至50~250 oC,反应结束取出反应液,过滤回收催化剂,滤液经蒸馏、精馏后即得化合物1-甲基哌嗪(I)。
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