CN102302442B - 一种大蒜素阴道栓剂及其制备方法 - Google Patents
一种大蒜素阴道栓剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种大蒜素阴道栓剂及其制备方法，所述大蒜素阴道栓剂包括组分和含量的重量百分数为：大蒜素0.2-5％；基质20-79％，所述基质采用甘油和明胶，或采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000中至少一种；乳化剂0.01-1％，所述乳化剂采用吐温类物质，所述吐温类物质包括吐温-80、吐温-60和吐温-40中至少一种；醋酸：0.1-15％；壳聚糖：0.1-10％；蒸馏水：1-30％；所述组分之和为100％。本发明还提供一种大蒜素阴道栓剂的制备方法，本发明能有效地治疗妇科炎症的同时，提高患者机体的免疫能力，提高药物利用度并降低给药次数的，使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种大蒜素栓剂，尤其涉及一种抗感染的大蒜素阴道栓剂。
本发明还涉及一种大蒜素阴道栓剂的制备方法。
背景技术
大蒜素又名大蒜新素，化学名为二烯丙基三硫(C6H10S3)，有多种生物活性，有抗细菌、抗真菌、抗病原微生物、抗病毒、抗肿瘤、抗心律失常、降脂降糖作用、提高机体免疫功能等作用，大蒜素注射及胶囊可抑制阿米巴原虫、阴道滴虫及细菌、真菌等病原菌，但是注射剂及胶囊很大程度上因为到达病患部位的药物浓度较低而影响药效，同时还有胃肠道刺激性、血管黏膜刺激性、等毒副反应，使得治疗的效果大打折扣。妇科炎症是临床上常见病、多发病，常见的妇科炎症主要有阴道炎、宫颈炎、盆腔炎等，多为细菌、真菌、念珠菌、衣原体等病原体的感染，不多为几种病原体的混合感染，且患者多数伴有免疫能力降低，而目前临床上常用的妇科炎症治疗药物一般只对其中一种或两种病原体有作用，而本发明对几种病原菌均有作用，同时尚可提高机体免疫能力，从而对治疗妇科炎症有着更好作用。有关大蒜素阴道给药的制剂，目前尚未有文献报道和应用
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种大蒜素阴道栓剂，旨在提供一种有效地治疗妇科炎症的同时，提高患者机体免疫能力，提高药物生物利用度并降低给药次数的大蒜素阴道栓剂。
本发明提供一种大蒜素阴道栓剂，包括组分和含量的重量百分数为：大蒜素0.2-5％；
基质20-79％，所述基质采用甘油和明胶，或采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000中至少一种；
乳化剂0.01-1％，所述乳化剂采用吐温类物质，所述吐温类物质包括吐温-80、吐温-60和吐温-40中至少一种；
醋酸：0.1-15％；
壳聚糖：0.1-10％；
蒸馏水：1-30％；
所述组分之和为100％。
其中，本发明所述基质是栓剂的赋形剂，也是本发明药物的载体，栓剂的组分和比例对本发明药物的释放与吸收都有重要的作用，本发明所述基质采用甘油和明胶，或采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000中至少一种；即采用甘油和明胶可以制备出所述基质，采用至少一种所述聚乙二醇类物质也可以制备出所述基质。
目前临床上也有使用的大蒜素剂型，主要包括胶囊和注射剂，除此之外，大蒜制剂还有肠溶片剂、胶丸剂、滴鼻剂、微囊剂以及酒剂，但是这些大蒜素剂型在治疗妇科，尤其是治疗妇科炎症时往往存在肝脏首过效应、胃肠道刺激性、血管黏膜刺激性、局部药物浓度低、药物生物利用度低以及给药次数多等问题。
其中，首过效应是指药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。
大蒜素作为一种天然药物，不但对细菌和各种病原微生物有效，还具有增强免疫能力的作用，在用于治疗妇科炎症时，本发明可从这两个方面对妇科炎症予以治疗，对于妇科疾病的疗效有着积极的意义；阴道栓是一种外用制剂，通过从患者的阴道给药，药物直接作用于病变部位，避免口服给药可能产生的肝脏首过效应、对胃肠道的刺激性及静脉给药可能产生的血管黏膜刺激性，降低全身的血药浓度，提高患病的局部浓度，提高疗效，目前尚无有关大蒜素阴道栓剂的报道。加之，本发明还加入了壳聚糖，可以促进创伤组织的再生、修复和愈合，在有效地治疗妇科炎症的同时提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义。
利用本发明参照化学药物刺激性研究技术指导原则，做家兔阴道刺激性试验，重复给药试验，每天给药1次，连续给药7天，每天保持所制备的大蒜素阴道栓剂与家兔接触4小时以上，停用0、1、7天后24小时处死家兔，取其阴道组织，具体包括正常组、给药组和基质组共三组实验，其中，所述的正常组指未给药组；所述的给药组指将本发明所述的大蒜素阴道栓剂给药的组别，是实验组；所述基质组指仅给予由甘油和明胶组成的基质的实验对比组，用药期间家兔未见明显的不适，肉眼观察到给药组与正常组的家兔阴道及周围组织间均未见有明显充血、水肿及分泌物的异常改变，与基质组无明显差异，由此可见，1次给药、7次重复给药均对家兔阴道粘膜无明显的刺激性。经病理学切片检查，阴道组织正常，粘膜上皮、肌层均未见病理组织学改变，由此进一步说明该药物无明显刺激性。
本发明提供一种大蒜素阴道栓剂，包括组分和含量的重量百分数为：大蒜素0.2-5％；基质20-79％，所述基质采用甘油和明胶，或采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000中至少一种；乳化剂0.01-1％，所述乳化剂采用吐温类物质，所述吐温类物质包括吐温-80、吐温-60和吐温-40中至少一种；醋酸：0.1-15％；壳聚糖：0.1-10％；蒸馏水：1-30％；所述组分之和为100％。与现有技术相比，其优点在于，本发明避免了全身治疗时可能产生的肝脏首过效应、胃肠道刺激性、血管黏膜刺激性、局部药物浓度低等的缺点，本发明直接到达患者的病患部位，提高在给药部位，即患者阴道的药物浓度，提高药物生物利用度，使得药物的药效得到更好的发挥，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
优选地，本发明所述基质采用的甘油和明胶按重量比例为7∶(1～5)。进一步限定所述基质的组成及其重量比例，加强创伤组织的再生、修复和愈合能力，本发明能够有效地治疗妇科炎症的同时，提高患者机体的免疫能力，提高药物生物利用度并降低给药次数的，使用方便。
优选地，本发明所述基质采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1000和聚乙二醇4000，按重量比例为1∶(2.4～4.5)∶(2.4～4.5)，使用重量比例为1∶(2.4～4.5)∶(2.4～4.5)的聚乙二醇400、聚乙二醇1000和聚乙二醇4000来制备所述的基质，促进对其他组分的融合，提高药物生物利用度，本发明直接到达患者的病患部位，提高在给药部位的药物浓度，使得药物的药效得到更好的发挥，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便。
优选地，本发明所述基质采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000，按重量比例为1∶(2.4～4.5)∶(2.4～4.5)，基质的组分比和比例对本发明药物的释放与吸收都具有重要的作用，本发明使用重量比例为1∶(2.4～4.5)∶(2.4～4.5)的聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000来制备所述的基质，有利于所述基质对其他组分的融合，提高药物生物利用度，本发明直接到达患者的病患部位，提高在给药部位的药物浓度，使得药物的药效得到更好的发挥，有效地治疗妇科炎症，同时提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便。
优选地，本发明所述醋酸控制的PH值为4.6～5.3。所述醋酸为醋酸溶液，也叫乙酸溶液，是一种弱酸，控制的PH值也就是相当于控制醋酸的浓度和用量、控制制备环境，本发明所述醋酸控制的PH值为4.6～5.3，便于促进所述壳聚糖的溶胀，本发明能够加强患者创伤组织的再生、修复和愈合能力，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，提高药物生物利用度并降低给药次数的，使用方便。
其中，所述壳聚糖是亲水性高分子化合物，当将壳聚糖浸入溶液中时，其体积常常会变大，这种现象称为溶胀。
优选地，本发明所述醋酸控制的PH值为4.9。进一步限定所述PH值，能很好地实现所述壳聚糖的溶胀，本发明能够增强患者创伤组织的再生、修复和愈合能力，有效地治疗妇科炎症的同时，提高患者机体的免疫能力，提高药物生物利用度并降低给药次数的，使用方便。
优选地，本发明所述基质采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1000和聚乙二醇4000，按重量比例为1∶2.5∶2.5。进一步控制所述聚乙二醇类物质的组分及其重量比例，本发明能有效促进对其他组分的融合，提高药物生物利用度，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便。
优选地，本发明所述基质采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000，按重量比例为1∶2.5∶2.5。基质的组分比和比例对本发明药物的释放与吸收都具有重要的作用，本发明进一步控制所述聚乙二醇类物质的组分及其重量比例，能有效促进对其他组分的融合，提高药物生物利用度，有效地治疗妇科炎症，同时提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便。
本发明还提供一种大蒜素阴道栓剂的制备方法，包括以下步骤：
A、将所述壳聚糖加入醋酸中溶胀，形成壳聚糖凝胶；
B、取所述壳聚糖凝胶的3/10～1/2分别加入组分的0.2-5％的大蒜素和0.01-1％的乳化剂，搅拌制成乳剂；
C、将基质水浴加热至75～85℃，直至基质熔融后，调节基质温度至40～50℃；
D、将剩余的壳聚糖凝胶及所述乳剂加入上述基质中，搅拌均匀，趁热倒入栓模中，冷藏。
其中，本发明所述壳聚糖是亲水性高分子化合物，当将壳聚糖浸入溶液中时，其体积常常会变大，这种现象称为溶胀；本发明所述水浴加热是指把要加热的基质放在试管或是其他耐热器皿中，再把试管或是其他耐热器皿放在水中，通过给水加热达到给基质加热的效果，便于控制反应的温度。
所述步骤B的取步骤A壳聚糖凝胶的3/10～1/2按一定配比分别加入大蒜素和乳化剂，搅拌制成乳剂，所述一定配比为加入组分的0.2-5％的大蒜素和0.01-1％的乳化剂搅拌制成乳剂，这样制备出来的大蒜素阴道栓剂更容易被吸收。
本发明所制备的大蒜素阴道栓剂能有效地治疗妇科炎症，同时提高患者机体的免疫能力，减少给药次数，使用方便，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义。
优选地，本发明所述的大蒜素阴道栓剂的制备方法步骤B为取所述壳聚糖凝胶的2/5分别加入组分的4.5％的大蒜素和0.6％的乳化剂，所述步骤C基质水浴加热并调节至45℃。本发明所制备的大蒜素阴道栓剂能有效地治疗妇科炎症，同时提高患者机体的免疫能力，减少给药次数，使用方便，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
本例采用下列重量成分制备大蒜素阴道栓剂，
大蒜素：40g；
甘油：266g；
明胶：76g；
壳聚糖：40g；
醋酸：调整PH值至4.6～5.3；
吐温-80：8ml；
蒸馏水：38ml。
本例的制备方法为：首先，将所述壳聚糖加入醋酸中溶胀，壳聚糖凝胶；取所述壳聚糖凝胶的3/10～1/2按上述配比分别加入大蒜素和乳化剂，即分别加入40g的大蒜素和8ml的吐温-80，搅拌制成乳剂；将基质水浴加热至75～85℃，直至基质熔融后，调节基质温度至40～50℃；将剩余的壳聚糖凝胶及所述乳剂加入上述基质中，搅拌均匀，趁热倒入栓模中，冷藏，取出后，削去多余部分，开启模具，推出栓剂，即成所述的大蒜素阴道栓剂，本例共制备100粒所述的大蒜素阴道栓剂。
本例制备的大蒜素阴道栓剂避免了全身治疗时可能产生的肝脏首过效应、胃肠道刺激性、血管黏膜刺激性、局部药物浓度低等的缺点，直接到达患者的病患部位，提高药物生物利用度，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例2：
与实施例1不同的是，所述醋酸调整其PH值至4.9；所述的制备方法中取所述壳聚糖凝胶的2/5按上述配比分别加入大蒜素和乳化剂，即分别加入40g的大蒜素和8ml的吐温-80，所述基质水浴加热并调节至45℃，本例共制备100粒所述的大蒜素阴道栓剂。
本例制备的大蒜素阴道栓剂药物生物利用度高，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例3：
与实施例2不同的是，本例采用下列重量成分制备大蒜素阴道栓剂，
大蒜素：40g；
聚乙二醇400：44.3g；
聚乙二醇1000：110.8g；
聚乙二醇4000：110.8g；
壳聚糖：40g；
醋酸：调整PH值至4.9；
吐温-60：8ml；
蒸馏水：38ml。
本例制备方法与实施例2一致，不同的是，所述的制备方法中取所述壳聚糖凝胶的2/5分别加入40g的大蒜素和8ml的吐温-60，共制100粒所述的大蒜素阴道栓剂，本例制备的大蒜素阴道栓剂药物生物利用度高，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例4：
与实施例3不同的是，所述聚乙二醇400的量为45.9g；聚乙二醇1000：110.1g；聚乙二醇4000：110.1g；本例制备方法与实施例3一致，共制100粒所述的大蒜素阴道栓剂，本例制备的大蒜素阴道栓剂药物生物利用度高，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例5：
与实施例3不同的是，所述聚乙二醇400的量为26.6g；聚乙二醇1000：119.7g；聚乙二醇4000：119.7g；本例制备方法与实施例3一致，共制100粒所述的大蒜素阴道栓剂，本例制备的大蒜素阴道栓剂药物生物利用度高，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例6：
与实施例3不同的是，本例采用所述聚乙二醇400：44.3g；聚乙二醇1500：110.8g；聚乙二醇4000：110.8g；醋酸的浓度为4％；本例制备方法与实施例3一致，共制100粒所述的大蒜素阴道栓剂，本例制备的大蒜素阴道栓剂药物生物利用度高，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例7：
与实施例6不同的是，本例采用所述聚乙二醇400：45.9g；聚乙二醇1500：110.1g；聚乙二醇4000：110.1g；本例制备方法与实施例6一致，共制100粒所述的大蒜素阴道栓剂，本例制备的大蒜素阴道栓剂药物生物利用度高，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例8：
与实施例6不同的是，本例采用所述聚乙二醇400：26.6g；聚乙二醇1500：119.7g；聚乙二醇4000：119.7g；本例制备方法与实施例6一致，共制100粒所述的大蒜素阴道栓剂，本例制备的大蒜素阴道栓剂药物生物利用度高，同时，促进创伤组织的再生、修复和愈合，有效地治疗妇科炎症，并提高患者机体的免疫能力，对于妇科疾病的治疗有着积极的意义，减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性。
实施例9：
本例参照化学药物刺激性研究技术指导原则，做家兔阴道刺激性试验，重复给药试验，每天给药1次，连续给药7天，每天保持实施例1所制备的大蒜素阴道栓剂与家兔接触4小时以上，停用0、1、7天后24小时处死家兔，取其阴道组织。本例包括正常组、给药组和基质组共三组实验，其中，所述的正常组指对比组；所述的给药组指将本发明所述的大蒜素阴道栓剂给药的组别，是实验组；所述基质组指仅给予由甘油和明胶组成的基质的实验对比组，本例用药期间家兔未见明显的不适，肉眼观察到给药组与正常组的家兔阴道及周围组织间均未见有明显充血、水肿及分泌物的异常改变，与基质组无明显差异，本例表明1次给药、7次重复给药均对家兔阴道粘膜无明显的刺激性。经病理学切片检查，阴道组织正常，粘膜上皮、肌层均未见病理组织学改变，由此进一步说明该药物无明显刺激性。
实施例10：
上述实施例1～3制得的大蒜素阴道栓剂，患者每晚阴道给药1枚，7-14天为一个疗程，实验表明对女性妇科炎症———细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、细菌真菌混合感染的阴道炎、滴虫性阴道炎等阴道炎症、宫颈炎等妇科炎症有明显的疗效，同时避免了口服、静脉等全身给药引起的不良反应，使用中未见明显的不良反应，下表为临床观察的病例记录。
由此可见，本发明能有效地治疗阴道炎和宫颈炎等妇科炎症，提高药物生物利用度并降低给药次数。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种大蒜素阴道栓剂，包括组分和含量的重量百分数为：
大蒜素0.2-5％；
基质20-79％，所述基质采用甘油和明胶，所述甘油和明胶按重量比例为7∶(1～5)；或采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000中至少一种；
乳化剂0.01-1％，所述乳化剂采用吐温类物质，所述吐温类物质包括吐温-80、吐温-60和吐温-40中至少一种；
醋酸：0.1-15％；
壳聚糖：0.1-10％；
蒸馏水：1-30％；
所述组分之和为100％；
其中，所述醋酸控制的pH值为4.6～5.3。
2.根据权利要求1所述的大蒜素阴道栓剂，其特征在于，所述基质采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1000和聚乙二醇4000，按重量比例为1∶(2.5～4.5)∶(2.5～4.5)。
3.根据权利要求1所述的大蒜素阴道栓剂，其特征在于，所述基质采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000，按重量比例为1∶(2.5～4.5)∶(2.5～4.5)。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的大蒜素阴道栓剂，其特征在于，所述醋酸控制的pH值为4.9。
5.根据权利要求2所述的大蒜素阴道栓剂，其特征在于，所述基质采用聚乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1000和聚乙二醇4000，按重量比例为1∶2.5∶2.5。
6.根据权利要求3所述的大蒜素阴道栓剂，其特征在于，所述基质采用聚 乙二醇类物质，所述聚乙二醇类物质采用聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000，按重量比例为1∶2.5∶2.5。
7.根据权利要求1所述的大蒜素阴道栓剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将所述壳聚糖加入醋酸中溶胀，形成壳聚糖凝胶；
B、取所述壳聚糖凝胶的3/10～1/2分别加入组分的0.2-5％的大蒜素和0.01-1％的乳化剂，搅拌制成乳剂；
C、将基质水浴加热至75～85℃，直至基质熔融后，调节基质温度至40～50℃；
D、将剩余的壳聚糖凝胶及所述乳剂加入上述基质中，搅拌均匀，趁热倒入栓模中，冷藏。
8.根据权利要求7所述的大蒜素阴道栓剂的制备方法，其特征在于，所述步骤B为取所述壳聚糖凝胶的2/5分别加入组分的4.5％的大蒜素和0.6％的乳化剂，所述步骤C基质水浴加热至80℃。
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