CN102295679B - 一种二倍半萜类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四环二倍半萜类化合物及其在制备海洋天然产物中的应用。所述四环二倍半萜类化合物其具有式1所示结构。以式1所示化合物为原料，依次经关环反应、还原反应和酯化反应后得Scalarafuran类化合物。本发明提供的制备Scalarafuran类化合物的方法，具有合成路线简洁、操作简单、立体选择性好和产率高等优点。式1中，R为C1～C6直链或支链烷基。
Description
技术领域
本发明涉及一种二倍半萜类化合物及其用途，具体地说，涉及一种四环二倍半萜类化合物及其在制备海洋天然产物中的应用。
背景技术
Scalarafuran类化合物是从海洋生物海绵中提取分离得到的一类二倍半萜类海洋天然产物，其骨架结构如式A所示(Giulio A.D.，Rosa S.D.，Vincenzo G.D.J.Nat.Prod.1989，52(6)：1258-1262.)。该类化合物具有广泛的生理活性，例如抗疟疾、抗感染、抗菌、细胞毒性、拒食和凝血等，其中细胞毒活性尤为显著，极有可能发展成为一类新型的治疗癌症的药物。
迄今，药物化学家主要通过分离提取的方式从海洋生物海绵中获得该类化合物(如采用分离提取的方式可从海洋生物海绵中获得式B所示化合物)。但，提取分离工作量大，成本高，更为关键的是所得到的样品量有限，极大的限制了该类化合物应用。
因此，采用全合成方法制备Scalarafuran类化合物(特别是式B所示化合物)就成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
首先，本发明提供一种二倍半萜类化合物，所述的二倍半萜类化合物的结构如式1所示：
式1中，R为C1～C6直链或支链烷基。
其次，本发明提供一种以式1所示化合物为起始原料，制备Scalarafuran类化合物(特别是式B所示化合物)的方法。
所述方法的主要步骤是：以式1所示化合物为原料，依次经关环反应、还原反应(双键的氢化反应)和酯化反应后得目标物(式B所示化合物)。其合成路线如下所示：
本发明提供的制备Scalarafuran类化合物(特别是式B所示化合物)的方法，具有合成路线简洁、操作简单、立体选择性好和产率高等优点。
此外，本发明还提供一种制备式1所示化合物的方法，所述方法的主要步骤是：以式4化合物(其制备参见Hua，S-K.；Wang J.；Chen，X-B.；Xu，Z-Y.；Zeng，B-B.Tetrahedron 2011，67(6)，1142-1144.)为起始原料，
通过简单的环氧化反应、开环氧化重排反应实现了式1所示化合物中C-12位手性中心的构建，将酯基直接还原成醛基，通过分子内狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应构建了式1所示化合物中的D环和C-13位的手性中心，最终获得式1所示化合物。具体合成路线如下所示：
附图说明
图1为式1所示化合物的单晶结构图
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R为C1～C3直链或支链烷基，最佳的R为乙基。
在本发明另一个优选的技术方案中，在由化合物1合成化合物2的步骤中，所用的反应试剂是叔丁氧基二异丁基氢化锂铝、二异丁基氢化铝或氢化锂铝；反应所用的溶剂为四氢呋喃或乙醚；反应温度为-78℃～35℃。
在本发明又一个优选的技术方案中，在由化合物2合成化合物3的步骤中，氢气的压力为1个大气压至5个大气压；反应温度为40℃～100℃；所用催化剂为钯碳、铂或二氧化铂。
在本发明又一个优选的技术方案中，在由化合物3合成化合物B的步骤中，所用的乙酰化试剂为乙酰氯或醋酐；所用的碱为吡啶或N，N-二甲基苯胺；反应温度为0℃～30℃。
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容，而非限制本发明的保护范围。
在下列实施例中，所述的室温是指20℃～25℃。
实施例1
(1)式5所示化合物(简记为化合物5，下同)的制备：
化合物4(1.0g，3.1mmol)溶于50毫升无水二氯甲烷中，冰浴下，向其中分批加入间氯过氧苯甲酸(1.3g，6.2mmol)，加完后于室温继续反应5小时，然后向反应液中缓慢滴加30毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，所得有机相依次用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(3×30mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1(v/v))纯化得白色固体产物(化合物5)0.85克，产率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.05(s，1H)，2.48(s，1H)，2.04(dd，J＝4.0，11.2Hz，2H)，1.74(t，J＝14.0Hz，1H)，1.60-1.47(m，5H)，1.40-1.23(m，4H)，1.19-1.11(m，2H)，1.08(s，3H)，1.02-0.90(m，2H)，0.84(s，3H)，0.80(s，3H)，0.76(s，3H).
(2)化合物6的制备：
化合物5(1.7g，5.0mmol)溶于50毫升新蒸的无水四氢呋喃中，向其中加入9毫升正丁基锂，将反应液于0℃左右反应5小时后，向反应液中加入50毫升去离子水淬灭反应，减压蒸除溶剂后，残余液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))纯化得白色固体产物(化合物6)1.6克，产率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(d，J＝2.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.82-1.76(m，2H)，1.73(s，3H)，1.69-1.54(m，6H)，1.45-1.36(m，5H)，1.31-1.23(m，3H)，1.17(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.82(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.4，142.1，131.2，69.1，56.6，51.2，49.8，42.0，39.5，38.0，37.9，36.9，33.3，33.2，27.4，21.3，19.7，18.4，18.3，16.3.
HRMS(ESI)m/z[M+K]+ calcd for C21H34KO3：373.2145；found：373.2148.
(3)化合物7的制备：
化合物6(15.0g，44.8mmol)溶于250毫升无水二氯甲烷中，然后将反应液冷却至-78℃，向其中缓慢滴加二异丁基氢化铝(53.8mL，1.25mol/Lin Toluene)，保持-78℃继续反应3小时，自然升温至0℃，向反应液中缓慢滴加30毫升甲醇淬灭反应，过滤并用大量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1(v/v))纯化得白色固体产物(化合物7)14.7克，产率95％。
IR(neat)2953，2936，2861，1679，1461，1368，1257，1074，1046，1004，839，776cm-1.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，4.03(d，J＝3.2Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.04(s，3H)，1.74-1.61(m，6H)，1.44-1.38(m，5H)，1.17(s，3H)，1.17-1.12(m，2H)，0.94(s，9H)，0.86(s，6H)，0.83(s，3H)，0.15(s，3H)，0.14(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ194.5，149.3，144.3，71.2，56.3，49.7，42.1，39.7，38.6，37.5，37.1，33.2，27.4，25.9，21.3，19.8，18.5，18.1，16.8，16.4，-4.0，-4.7.
HRMS(ESI)m/z[M+H]+ calcd for C26H47O2Si：419.3345；found：419.3346.
(4)化合物8的制备：
甲基三苯基碘化磷(7.8g，19mmol)溶于100毫升新蒸的无水四氢呋喃中，冰浴下，向其中缓慢滴加正丁基锂(7.8mL，2.5mol/L in Hexane)，滴加完毕后保持0℃反应1小时，将化合物7(1.0g，3.3mmol)溶于10毫升无水四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中，继续搅拌反应2小时，加入10毫升去离子水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃，残余液用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1(v/v))纯化得无色油状产物(化合物8)0.7克，产率70％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.13(dd，J＝6.4，11.2Hz，1H)，5.28(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，4.95(dd，J＝2.8，14.8Hz，1H)，4.01(d，J＝4.0Hz，1H)，1.71(s，3H)，1.69-1.64(m，2H)，1.62-1.55(m，3H)，1.48-1.41(m，3H)，1.41-1.36(m，2H)，1.32-1.19(m，3H)，1.14(m，1H)，0.97(s，3H)，0.93(s，9H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.82(s，3H)，0.12(s，3H)，0.11(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.9，134.9，127.9，118.8，70.9，56.2，49.6，42.2，39.6，39.1，38.6，37.1，33.3，28.1，26.0，21.4，19.4，18.9，18.7，18.3，16.4，-4.1，-4.6.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+ calcd for C27H48NaOSi：439.3372；found：439.3378.
(5)化合物9a的制备：
50毫升烧瓶中加入化合物8(260mg，0.86mmol)、四丁基碘化铵(32mg，0.08mmol)和碘代丙炔酸乙脂(1.4mL，15mmol)中，冰浴下，向反应液中缓慢滴加1毫升60％的氢氧化钠水溶液，室温下反应36小时，然后向反应液中加入10毫升去离子水淬灭反应，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/1(v/v))纯化得黄色油状产物(化合物9a)400毫克，产率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.13(dd，J＝6.4，11.2Hz，1H)，5.32(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，5.01(dd，J＝2.4，15.2Hz，1H)，4.35(t，J＝16.8Hz，1H)，4.26(t，J＝7.2Hz，1H)，3.87(d，J＝3.6Hz，1H)，1.91(d，J＝14.4Hz，1H)，1.79(s，3H)，1.75-1.67(m，3H)，1.64-1.61(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.44-1.39(m，2H)，1.36-1.31(m，5H)，1.26(m，1H)，1.16(m，1H)，0.98(s，3H)，0.93-0.89(m，2H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)，0.82(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.3，147.5，134.2，125.3，119.4，84.2，78.2，77.2，62.1，56.1，55.9，50.1，42.1，39.4，39.0，38.8，37.0，33.2，29.7，22.1，21.3，19.4，18.7，18.6，18.5，16.5，14.0.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+ calcd for C27H41O3：435.2875；found：435.2872.
(6)化合物1a的制备：
化合物9a(290mg，0.70mmol)溶于15毫升无水二甲苯中，将反应液在封管中加热至200℃左右反应3小时，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1(v/v))纯化得白色固体产物(化合物1a)250毫克，产率96％。
IR(neat)3423，2978，2959，2925，2861，1705，1680，1386，1259，1304cm-1.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.68(d，J＝6.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，4.34(dd，J＝3.6，10.4Hz，1H)，4.27-4.14(m，2H)，3.92(t，J＝3.2Hz，1H)，3.35(dd，J＝6.4，14.0Hz，1H)，2.66(d，J＝20.4Hz，1H)，1.97-1.94(m，3H)，1.72(d，J＝12.4Hz，1H)，1.64-1.56(m，2H)，1.48-1.37(m，4H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，1.08-1.04(m，2H)，0.89(s，3H)，0.84(s，3H)，0.83(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.3，163.8，155.1，121.8，117.8，83.1，68.8，60.4，56.1，48.5，45.5，41.8，40.4，39.7，38.6，37.4，33.4，33.2，27.0，24.3，23.4，22.9，21.6，18.5，15.7，14.4.
HRMS(ESI)m/z[M+H]+ calcd for C27H41O3：413.3056；found：413.3055。
实施例2
(1)化合物2的制备：
化合物1a(50mg，0.12mmol)溶于20毫升无水二氯甲烷中，然后将反应液冷却至-78℃，向其中缓慢滴加叔丁氧基二异丁基氢化锂铝(0.24mL，1.0mol/L在甲苯中)，保持-78℃继续反应3小时，自然升温至0℃，向反应液中缓慢滴加30毫升甲醇淬灭反应，过滤并用大量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1(v/v))纯化得白色固体产物(化合物2)47.0毫克，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.24(s，1H)，5.80(t，J＝2.0Hz，1H)，4.13(s，1H)，3.29(dd，J＝5.2，15.6Hz，1H)，3.13(d，J＝20.8Hz，1H)，1.95(d，J＝7.6Hz，1H)，1.73-1.67(m，3H)，1.63-1.59(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.46(s，3H)，1.34-1.27(m，4H)，1.23(s，3H)，1.15(m，1H)，0.92(s，3H)，0.89(s，2H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.7，137.3，135.3，130.6，119.6，117.5，74.3，56.3，48.5，42.0，41.3，41.0，40.5，39.6，37.4，33.3，33.2，32.1，25.3，23.3，21.4，20.8，18.9，18.6，16.3.
MS(ESI)m/z 369.3[M+H]+，349，342.HRMS(ESI)m/z[2M+Na]+ calcd for C50H72NaO4：759.5328；found：759.5354.
(2)化合物3的制备：
化合物2(30mg，0.08mmol)溶于10毫升乙酸乙酯中，向其中加入钯碳(10mg)，在常压氢气条件下于50℃左右反应6小时，过滤并用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，减压蒸除溶剂后快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/1(v/v))纯化得白色固体产物(化合物3)25毫克，产率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，4.12(s，1H)，2.76(dd，J＝5.2，10.8Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.04(m，1H)，1.89-1.85(m，2H)，1.81-1.70(m，3H)，1.67-1.61(m，4H)，1.46-1.43(m，2H)，1.39-1.36(m，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)，0.84(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ138.2，134.8，132.5，121.4，73.4，56.5，53.4，51.3，50.2，42.1，41.7，40.9，39.6，38.0，37.0，33.3，29.7，26.7，23.0，21.3，21.1，18.6，18.3，17.8，17.5，16.2.
MS(ESI)m/z 371，305，261，217.HRMS(ESI)m/z[M+H]+ calcd for C25H39O2：371.2950；found：371.2948.
(3)化合物B的制备：
氮气保护下，化合物3(20mg，0.05mmol)溶于5毫升无水二氯甲烷中，依次向其中加入吡啶(0.02mL，0.15mmol)、醋酐(0.01mL，0.10mmol)，反应液于室温下搅拌反应12小时，减压蒸除溶剂后直接快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1(v/v))纯化得白色固体产物(化合物B)23毫克，产率98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，6.98(s，1H)，5.37(s，1H)，2.76(m，1H)，2.43(m，1H)，1.93(s，3H)，1.88(m，2H)，1.79(m，3H)，0.94(s，3H)，0.88(s，6H)，0.86(s，3H)，0.84(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，136.8，135.1，132.1，120.4，75.3，56.7，52.7，51.4，42.0，41.7，39.7，38.8，37.8，37.0，33.3，33.2，26.7，22.7，22.3，20.9，18.5，18.2，18.0，17.4，16.1，14.1。
Claims (5)
1.一种二倍半萜类化合物，其具有式1所示结构：
式1中，R为C1～C6直链或支链烷基。
2.如权利要求1所述的二倍半萜类化合物，其特征在于，其中R为C1～C3直链或支链烷基。
3.如权利要求2所述的二倍半萜类化合物，其特征在于，其中R为乙基。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的二倍半萜类化合物在制备Scalarafuran类化合物中的应用；
其中所述的Scalarafuran类化合物为式B所示化合物：
式B中，Ac为乙酰基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，其中由如权利要求1～3中任意一项所述的二倍半萜类化合物制备式B所示化合物的合成路线如下所示：
其中，在由化合物1合成化合物2的步骤中，所用的反应试剂是叔丁氧基二异丁基氢化锂铝、二异丁基氢化铝或氢化锂铝；反应所用的溶剂为四氢呋喃或乙醚；反应温度为-78℃～35℃；
在由化合物2合成化合物3的步骤中，氢气的压力为1个大气压至5个大气压；反应温度为40℃～100℃；所用催化剂为钯碳、铂或二氧化铂；
在由化合物3合成化合物B的步骤中，所用的乙酰化试剂为乙酰氯或醋酐；所用的碱为吡啶或N，N-二甲基苯胺；反应温度为0℃～30℃。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN107954839A (zh) * | 2017-12-04 | 2018-04-24 | 云南大学 | 一种抗炎活性化合物peniroquesine A及其制备方法和应用 |
Also Published As
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| CN102295679A (zh) | 2011-12-28 |
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