CN102276605A - 二氢吡唑并六氢吡啶衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
二氢吡唑并六氢吡啶衍生物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102276605A CN102276605A CN 201110261516 CN201110261516A CN102276605A CN 102276605 A CN102276605 A CN 102276605A CN 201110261516 CN201110261516 CN 201110261516 CN 201110261516 A CN201110261516 A CN 201110261516A CN 102276605 A CN102276605 A CN 102276605A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrazolo
- dihydro
- hexahydropyridine
- phenyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了一种二氢吡唑并六氢吡啶衍生物以及其制备方法。该方法是将取代胺(a)与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)，(b)在醇钠作用下发生Dieckmann缩合和酸作用下水解脱羧得到黄色油状物N-取代哌啶-4-酮(d)，(d)与芳香醛进行反应脱去两分子水得到N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)，(e)再反应生成二氢吡唑并六氢吡啶衍生物。本发明工艺简单，便于规模生产，制得的二氢吡唑并六氢吡啶新药先导化合物对白血病K562癌细胞增殖的抑制活性显著，在现代医药生产中具有显著的实用性。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡啶衍生物，具体地说是一种二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备，并涉及其在抑制白血病K562细胞增殖方面的应用。
背景技术
白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一，它对人类的健康造成了严重的危害。据统计，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。慢性白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病，简称慢粒(Chronic MyelognousLeukemia，CML)，是临床上一种起病及发展相对缓慢的白血病。慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562对于自身调亡的抵抗力比其他的细胞系强，是导致慢性髓细胞性白细胞的主要因素之一。因此在白血病的治疗过程中，抑制K562细胞的增殖是非常重要的治疗手段。
已有研究结果表明，二氢吡唑并六氢吡啶类化合物具有许多重要的生物和药理活性，但在治疗白血病方面，还没有关于二氢吡唑并六氢吡啶类化合物的报道。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可以抑制白血病K562细胞增殖的二氢吡唑并六氢吡啶类化合物。同时亦提供该化合物的制备方法。
本发明的技术方案是：式(I)所示二氢吡唑并六氢吡啶衍生物：
其中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-噻唑基中的一种；R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、2-呋喃基、4-异丙基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基中的一种。
本发明还提供了上述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将取代胺(a)与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)；
(2)将N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)在醇钠作用下发生Dieckmann缩合和酸作用下水解脱羧得到黄色油状物N-取代哌啶-4-酮(d)；
(3)N-取代哌啶-4-酮(d)的两个活泼亚甲基与两分子芳香醛进行反应脱去两分子水得到N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)；
(4)N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)与苯肼进行缩合反应，得到通式为(I)的二氢吡唑并六氢吡啶。
N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)为黄色油状物，N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)为黄色固体。
根据本发明所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，优选的是，步骤(1)所述反应中的溶剂为低级醇。此处的低级醇是指碳原子为1-4个的醇。
进一步地，该低级醇优选为甲醇。合成N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(2)采用甲醇作为溶剂，通过搅拌使反应在均相体系中进行，由于回流温度较低，可减少了高温副反应的发生，大大加快了反应进程。
根据本发明所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，较好的是，步骤(2)所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠中的一种。
更优选地是，所述醇钠为甲醇钠。合成N-取代-4-哌啶酮(d)采用甲醇钠作为缩合剂，可以用25％(质量分数)盐酸溶液将环合产物提取，令其进入水相后水解脱羧得到。
优选的是，步骤(3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，所述碱为8-15％质量浓度的氢氧化钠。更优选的是质量浓度为10％。
合成N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)时，可以选用10％质量分数的NaOH溶液作为催化剂，采用无水乙醇或甲醇为溶剂，常温搅拌下0.5h～2h即得到产物。
优选的是，步骤(4)所述缩合反应的缩合剂为乙醇钠。合成二氢吡唑并六氢吡啶衍生物(I)时，反应条件得到了优化，采用乙醇钠作为缩合剂，反应温度为乙醇回流温度，提高了反应产率，缩短了反应的时间。
本发明的反应式是：
本发明还提供了上述化合物在抑制白血病K562细胞的增殖活性中的应用。
本发明的优点是：
1、本发明中二氢吡唑并六氢吡啶衍生物对白血病K562细胞的增殖具有较高的抑制活性。
2、本发明方法工艺简单、生产容易。
本发明以取代胺和丙烯酸甲酯为原料，经过Michael加成，Dieckmann缩合，水解脱羧得到N-取代哌啶-4-酮，再将N-取代哌啶-4-酮与芳香醛发生羟醛缩合得到N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮。N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮与苯肼在乙醇钠的作用下发生缩合，合成了通式为(I)的二氢吡唑并六氢吡啶新药先导化合物；本发明测定了该新药先导化合物对白血病K562癌细胞增殖的抑制活性，在现代医药生产中具有显著的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
二氢吡唑并六氢吡啶衍生物通式为：
其中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-噻唑基等五元或六元取代杂环基中的一种；R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、2-呋喃基、4-异丙基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基中的一种。
本发明制备的二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的抑制白血病K562细胞增殖医药先导化合物的实例是：
(Ia)2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-甲基苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5--二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Ib)2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Ic)2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-甲氧基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Id)2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苄基)-7-(4-甲氧基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Ie)2-苯基-3-(4-氯苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-氯苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(If)2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-溴苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Ig)2-苯基-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苄基)-7-(4-氟苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Ih)2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Ii)2-苯基-3-(4-氟苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-氟苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
(Ij)2-苯基-3-(3-氟苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-氟苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶；
实施例1：制备2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-甲基苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ia)；
室温下，向100mL三颈瓶中加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇，搅拌下将0.04mol对甲基苄胺和4mL甲醇的混合液慢慢加入三颈瓶中，使反应体系温度不超过50℃。滴加完毕后，再加热回流8h，待反应结束后，回收甲醇和未反应的丙烯酸甲酯，减压蒸馏，得到浅黄色油状液体N，N-双(β-丙酸甲酯)对甲基苄胺(2a)。
向250mL干燥的三颈瓶中加入15mL无水甲苯、0.122mol金属钠搅拌加热回流，加入0.2mL无水甲醇，然后慢慢滴加0.04mol N，N-双(β-丙酸甲酯))对甲基苄胺(2a)和20mL无水甲苯混合液。待滴加完毕后，回流6h。反应结束后冷却至室温，加入10mL甲醇除去未反应完的Na，将混合物用25％(质量分数)的盐酸溶液120mL提取，油浴回流6h。冷却反应混合物，搅拌下加入浓NaOH溶液中和至碱性(pH＝8.5左右)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏剩余物质，得到淡黄色油状液体N-(4-甲基苄基)哌啶-4-酮(4a)。
向50mL干燥的圆底瓶中加入0.005mol N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4a)和0.01mol对甲基苯甲醛，加入15mL无水乙醇，搅拌加入1mL 10％NaOH(质量分数)，室温搅拌30min，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用乙醇洗固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到N-(4-甲基苄基)-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(5a)。
向25mL干燥的圆底烧瓶中加入0.002mol乙醇钠和2mL无水乙醇，待其溶解后再加入0.001mol N-(4-甲基苄基)-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(5a)和0.004mol苯肼，回流反应约24h，得到黄绿色固体，用二氯甲烷与乙醇进行重结晶，纯化后得到(Ia)。
Yield，86％；mp 208-209℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.30(s，3H)，2.34(s，6H)，2.38-3.46(m，1H)，3.14-3.33(m，3H)，3.54(d，J＝13.1Hz，1H)，3.65(d，J＝13.1Hz，1H)，4.04(d，J＝13.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，4H)，7.09-7.16(m，10H)，7.25-7.27(m，3H).IR(KBr，cm-1)3022，2918，1703，1584，1273，1207，1099；Anal.Calcd for C35H35N3：C，84.47；H，7.09；N，8.44；Found：C，84.48；H，7.08；N，8.48.
实施例2：制备2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ib)；
用对氟苄胺代替对甲基苄胺，其他原料相同，按照实施例1的方法，得到(Ib)。
Yield，77％；mp 190-191℃；1HNMR(400MHz，)δ2.35(s，6H)，2.46(t，J＝10.5Hz，1H)，3.17(m，2H)，3.33-3.24(m，1H)，3.58(dd，J＝28.3，13.2Hz，2H)，4.01(d，J＝13.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.5Hz，1H)，6.81(t，J＝7.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝12.1，5.3Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H)，7.11-7.21(m，10H)，7.25(s，1H)，7.26-7.30(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3020，2920，1710，1604，1269，1201，1129；Anal.Calcd for C34H32FN3：C，81.47；H，6.49；N，8.34；Found：C，81.41；H，6.48；N，8.38.
实施例3：制备2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-甲氧基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ic)；
用对氟苄胺代替对甲基苄胺，用对甲氧基苯甲醛代替对甲基苯甲醛，其他原料相同，按照实施例1中的实验方法，得到(Ic)。
Yield，72％；mp 168-169℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.43(t，J＝10.3Hz，1H)，3.12-3.25(m，2H)，3.22-3.34(m，1H)，3.61(dd，J＝38.3，13.1Hz，2H)，3.81(d，J＝8.3Hz，6H)，4.03(d，J＝13.9Hz，1H)，4.52(d，J＝12.3Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83-6.92(m，4H)，7.05(t，J＝8.1Hz，4H)，7.08-7.23(m，7H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)；IR(KBr，cm-1)3066，2910，1733，1612，1269，1200，1121；Anal.Calcd for C34H32FN3O2：C，76.50；H，6.09；N，7.84.Found：C，76.52；H，6.04；N，7.87.
实施例4：制备2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苄基)-7-(4-甲氧基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Id)；
用对甲氧基苯甲醛代替对甲基苯甲醛，其他原料相同，按照实施例1的实验方法，得到(Id)。
Yield，69％；mp 186-187℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.43(t，J＝10.3Hz，1H)，3.12-3.25(m，2H)，3.22-3.34(m，1H)，3.61(dd，J＝38.3，13.1Hz，2H)，3.81(d，J＝8.3Hz，6H)，4.03(d，J＝13.9Hz，1H)，4.52(d，J＝12.3Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83-6.92(m，4H)，7.05(t，J＝8.1Hz，4H)，7.08-7.23(m，7H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)；IR(KBr，cm-1)3061，2910，1730，1613，1269，1200，1120；Anal.Calcd for C35H35N3O2：C，79.30；H，6.69；N，6.04.Found：C，79.37；H，6.66；N，6.04.
实施例5：制备2-苯基-3-(4-氯苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-氯苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ie)；
用对氟苄胺代替对甲基苄胺，用对氯苯甲醛代替对甲基苯甲醛，其他原料相同，按照实施例1的实验方法，得到(Ie)。
Yield，83％；mp 203-204℃；1HNMR(400MHz，)δ2.46(t，J＝10.5Hz，1H)，3.20(m，2H)，3.33-3.24(m，1H)，3.58(dd，J＝28.3，13.2Hz，2H)，4.01(d，J＝13.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.5Hz，1H)，6.86(t，J＝7.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝12.1，5.3Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H)，7.12-7.23(m，10H)，7.26(s，1H)，7.28-7.30(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3020，2928，1710，1600，1269，1201，998；Anal.Calcd for C32H26Cl2FN3：C，70.87；H，4.89；N，7.74.Found：C，70.85；H，4.83；N，7.75.
实施例6：制备2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-溴苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(If)；
同实施例1的制备方法，把对甲基苄胺换成对溴苄胺，其他原料不变在相同的条件下得到(If)。
Yield，90％；mp 200-202℃；1HNMR(400 MHz，)δ2.35(s，6H).2.46(t，J＝10.5Hz，1H)，3.17(m，2H)，3.33-3.24(m，1H)，3.58(dd，J＝28.3，13.2Hz，2H)，4.01(d，J＝13.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.5Hz，1H)，6.81(t，J＝7.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝12.1，5.3Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H)，7.11-7.21(m，10H)，7.25(s，1H)，7.29-7.31(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3022，2921，1710，1604，1269，1201，1123；Anal.Calcd for C34H32BrN3：C，72.57；H，5.79；N，7.44.Found：C，72.59；H，5.73；N，7.47.
实施例7：制备2-苯基-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苄基)-7-(4-氟苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ig)；
同实施例1的制备方法，用对氟苯甲醛代替对甲基苯甲醛，在相同的条件下得到(Ig)。
Yield，72％；mp 185-186℃；1H NMR(CDCl3，400 MHHZ)δ2.31(s，3H)，2.38-3.46(m，1H)，3.14-3.33(m，3H)，3.54(d，J＝13.1Hz，1H)，3.65(d，J＝13.1Hz，1H)，4.04(d，J＝13.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，3H)，7.09-7.16(m，9H)，7.25-7.27(m，3H).IR(KBr，cm-1)3024，2918，1703，1584，1273，1207，1099；Anal.Calcd for C33H29F2N3：C，78.32；H，5.77；N，8.30.Found：C，78.39；H，5.78；N，8.31.
实施例8：制备2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-7-(4-甲基苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ih)；
同实施例1的制备方法，把对甲基苄胺换成对甲氧基苄胺，在相同的条件下得到(Ih)。
Yield，74％；mp 180-181℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.34(s，6H)，2.43(t，J＝10.3Hz，1H)，3.12-3.25(m，2H)，3.22-3.34(m，1H)，3.61(m，2H)，3.81(d，J＝8.3Hz，3H)，4.03(d，J＝13.1Hz，1H)，4.52(d，J＝12.3Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83-6.94(m，4H)，7.05(t，J＝8.1Hz，4H)，7.08-7.23(m，7H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)；IR(KBr，cm-1)3061，2910，1730，1613，1269，1190，1120；Anal.Calcd for C35H35N3O：C，81.82；H，6.85；N，8.16.Found：C，81.84；H，6.87；N，8.18.
实施例9：制备2-苯基-3-(4-氟苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-氟苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ii)；
Yield，69％；mp 172-173℃；1HNMR(400MHz，)δ2.48(t，J＝10.5Hz，1H)，3.20(m，2H)，3.33-3.24(m，1H)，3.58(m，2H)，4.01(d，J＝11.9Hz，1H)，4.55(d，J＝11.5Hz，1H)，6.86(t，J＝7.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝12.1，5.3Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H)，7.12-7.23(m，10H)，7.26(s，1H)，7.28-7.32(m，2H)IR(KBr，cm-1)3020，2928，1710，1603，1269，1201，1129；Anal.Calcd for C32H26F3N3：C，75.41；H，5.11；N，8.23.Found：C，75.43；H，5.14；N，8.25.
实施例10：制备2-苯基-3-(3-氟苯基)-5-(4-氟苄基)-7-(4-氟苄叉基)-4，5-二氢吡唑并[4，3-c]六氢吡啶(Ij)；
Yield，71％；mp 159-161℃；1HNMR(400MHz，)δ2.40(t，J＝10.2Hz，1H)，3.20(m，2H)，3.33-3.24(m，1H)，3.58(dd，J＝21.3，16.2Hz，2H)，4.01(d，J＝11.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.1Hz，1H)，6.86(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝12.3，5.3Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.3，1.0Hz，2H)，7.12-7.23(m，10H)，7.28(s，1H)，7.31-7.34(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3010，2943，1710，1600，1269，1201，1129；Anal.Calcd for C32H26F3N3：C，75.41；H，5.11；N，8.23.Found：C，75.43；H，5.14；N，8.25.
实施例11：
化合物(I)抑制白血病K562细胞增殖的活性测试：
1.测试药剂及设备
实验药品与试剂：自制化合物(I)，用DMSO配至所需浓度(DMSO浓度≤1‰)，灭菌4℃保存。MTT(四甲基偶氮唑蓝)试剂购自Sigma公司。人白血病K562细胞购于上海中科院细胞库。10％SDS试剂(Sino-American Biotechnology产品)，用含20％小牛血清(FBS)的RPMI-1640(美国GiBCo公司)培养液，其它试剂都是市售分析纯。在37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中进行传代培养，待细胞处于对数生长期时用于实验。
仪器设备：超净工作台，洁净＜3.5粒/L(＞0.5μm尘粒)，安泰技术有限公司；CO2细胞培养箱，Thermo公司Forma Scientific，Inc；倒置显微镜，日本尼康(Nikon)公司，型号810818；酶联免疫检测仪，Bio-RAD Model 680；96孔平板，美国Costar公司；SK2200H型超声波清洗器，上海科导超声仪器有限公司。
2.试验方法
实验在96孔板中进行，体系含1×105细胞及不同浓度的目标化合物全培养液。每孔总体积100μL，每组8个复孔，设置药物颜色对照孔(不含细胞)和含细胞与药物的培养孔，分别培养44h后，在各孔中加入MTT(5mg/mL，10μL)，继续培养4h，再加入10％SDS 100μL终止反应，37℃过夜，用酶联免疫检测各孔在570nm的吸光度A值。并依下式计算细胞生长抑制率：
3.结果调查
用MTT法测二氢吡唑并六氢吡啶衍生物(I)对白血病K562细胞增殖的抑制率见表1。
表1.化合物(I)在不同浓度下对白血病K562细胞增殖的抑制率
从表1初步抗白血病K562增殖活性测定显示：化合物(I)对白血病K562细胞增殖具有较好的抑制作用。化合物对白血病K562细胞增殖的抑制率随着浓度的升高而增大，If是系列化合物中抑制白血病K562细胞增殖活性最高的化合物，对白血病K562细胞增殖具有较好的抑制活性。
上述本发明的实施例，并不用于限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明产品的制备方法可以有变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的等同替换，改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.式(I)所示二氢吡唑并六氢吡啶衍生物：
其中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-噻唑基中的一种；R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、2-呋喃基、4-异丙基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基中的一种。
2.权利要求1所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
(1)将取代胺(a)与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)；
(2)将N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)在醇钠作用下发生Dieckmann缩合和酸作用下水解脱羧得到黄色油状物N-取代哌啶-4-酮(d)；
(3)N-取代哌啶-4-酮(d)的两个活泼亚甲基与两分子芳香醛进行反应脱去两分子水得到N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)；
(4)N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(e)与苯肼进行缩合反应，得到通式为(I)的二氢吡唑并六氢吡啶。
3.根据权利要求2所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应中的溶剂为低级醇。
4.根据权利要求3所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述低级醇为甲醇。
5.根据权利要求2所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠中的一种。
6.根据权利要求2所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述醇钠为甲醇钠。
7.根据权利要求2所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求7所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为8-15％质量浓度的氢氧化钠。
9.根据权利要求2所述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述缩合反应的缩合剂为乙醇钠。
10.权利要求1所述化合物在抑制白血病K562细胞的增殖活性中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102615168A CN102276605B (zh) | 2011-09-06 | 2011-09-06 | 二氢吡唑并六氢吡啶衍生物、其制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102615168A CN102276605B (zh) | 2011-09-06 | 2011-09-06 | 二氢吡唑并六氢吡啶衍生物、其制备方法及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102276605A true CN102276605A (zh) | 2011-12-14 |
| CN102276605B CN102276605B (zh) | 2012-11-21 |
Family
ID=45102390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011102615168A Expired - Fee Related CN102276605B (zh) | 2011-09-06 | 2011-09-06 | 二氢吡唑并六氢吡啶衍生物、其制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102276605B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103421006A (zh) * | 2013-08-18 | 2013-12-04 | 上海师范大学 | 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
-
2011
- 2011-09-06 CN CN2011102615168A patent/CN102276605B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《Acta.Cryst.E.》 20101231 N.S.Karthikeyan et al. (7E)-5-Benzyl-7- (2-chlorobenzylidene)-3-(2-chlorophenyl)-2-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine 第66卷, * |
| 《Arch.Pharm.Chem.Life Sci.》 20051231 Mohamed A.Al-Omar et al. Synthesis and In Vitro Antioxidant Activity of some New Fused Pyridine Analogs 第338卷, * |
| 《J.Heterocyclic Chem.》 20090825 Ju-Hua Peng et al. An Efficient and Stereoselective Synthesis of Pyrazolo[4,3-c]pyridine Derivatives under Microwave Heating 第46卷, * |
| 《Russ.Chem.Bull,Int.Ed.》 20051130 N.V.Sviridenkova et al. Reaction of cross-conjugated dienones with phenyl- and 2-pyridylhydrazines 第54卷, 第11期 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103421006A (zh) * | 2013-08-18 | 2013-12-04 | 上海师范大学 | 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103421006B (zh) * | 2013-08-18 | 2016-06-22 | 上海师范大学 | 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102276605B (zh) | 2012-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1922171B (zh) | 嘧啶衍生物 | |
| EP2007757B1 (en) | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases | |
| CN108473468A (zh) | Ret的抑制剂 | |
| CN102863376A (zh) | N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮及制备和应用 | |
| CN106488910A (zh) | Kras g12c的抑制剂 | |
| CN105461695A (zh) | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA2652816A1 (en) | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases | |
| CN103421006B (zh) | 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101973935B (zh) | N-取代-3,5-双苄叉基哌啶-4-酮的制备及应用 | |
| CN102276581A (zh) | N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用 | |
| Fuchi et al. | Discovery and structure–activity relationship of 2, 6-disubstituted pyrazines, potent and selective inhibitors of protein kinase CK2 | |
| AU2021320763A1 (en) | Compositions for modulating splicing | |
| CN102276605B (zh) | 二氢吡唑并六氢吡啶衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN115477639B (zh) | 一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105777751A (zh) | 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN104016898A (zh) | 3，4-二取代吡咯化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105130984B (zh) | 一种咪唑并吡啶类化合物与在制备pi3k抑制剂中的应用 | |
| CN104163772A (zh) | 一种取代二芳醚类化合物及其制备方法及应用 | |
| CN102285993B (zh) | 四氢吡啶并吡喃衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN102382111B (zh) | 硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物、其制备及应用 | |
| CN107814795A (zh) | 作为urat1抑制剂的化合物 | |
| CN102153515B (zh) | N,N′-双取代脲类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN103288824B (zh) | 四氢吡啶并吡啶酮衍生物、其制备方法及应用 | |
| Jiang et al. | Synthesis and evaluation of the antitumor activity of 2-amino-4-tetrahydroindazole-substituted benzamide derivatives as HSP90 inhibitors | |
| CN102952129B (zh) | 四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121121 Termination date: 20150906 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |