CN102276581A - N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学和医药化学领域,公开了一种结构如式(I)的N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物,能有效抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖。制备方法为:将取代胺与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N,N-双(β-丙酸甲酯)取代胺;在醇钠作用下发生Dieckmann缩合,在酸的作用下水解脱羧得到N-取代哌啶-4-酮;将所得产物与吲哚或取代吲哚进行缩合反应。本发明工艺简单,易于生产,可用于制备治疗白血病、卵巢癌或肝癌的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域,公开了一种能抑制癌细胞增殖的新化合物;具体地说是一类能有效抑制白血病K562细胞、卵巢癌HO-8910细胞及肝癌SMMC-7721细胞增殖的N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法和在制备抑制上述癌细胞药物中的应用。
背景技术
在各类疾病中,癌症对人类生命的威胁最大,是导致病人死亡的头号杀手。在各类癌症中,白血病、卵巢癌及肝癌是发病率很高的三大常见恶性肿瘤,因此,设计研发能够有效地抑制白血病、卵巢癌及肝癌细胞增殖,使其迅速凋亡的药物非常有意义。
白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一,对人类的健康造成了严重的威害,我国白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。慢性白血病,是临床上起病及发展相对缓慢的白血病,分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病,简称慢粒(ChronicMyelognous Leukemia,CML),慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562,因为其自身凋亡的抵抗力比其他细胞系强,因此在白血病的治疗过程中,抑制K562细胞的增殖是非常重要的手段。由于现有技术没有理想的高效抑制K562细胞增殖的药物,慢性髓细胞性白血病难以治愈。因此发明一种具有高效抑制白血病K562细胞增殖活性的新药先导化合物是十分必要的。
卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一,据资料统计,卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位,卵巢癌严重影响妇女身心健康甚至危及生命。卵巢癌中的细胞系HO-8910,其自身凋亡的抵抗力在卵巢癌的所有细胞系中是比较强的,因此能否有效抑制卵巢癌HO-8910细胞系增殖成为衡量卵巢癌治疗效果的重要标志,为此寻找出能有效抑制卵巢癌HO-8910细胞增殖的药物已成为药物创制和研发领域中研究的热点之一。
原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,虽然全球的肝癌发病率在各种肿瘤中位列第8位,其死亡率却排在第4位。我国由于HBV肝炎和相关肝炎后肝硬化病人众多,致使肝癌的发病率和病死率明显高于世界平均水平,全球50%以上的肝癌发生在中国。肝癌中的细胞系SMMC-7721,其抵抗凋亡的能力比其他肝癌细胞系强,因此发明一种具有高效抑制肝癌SMMC-7721细胞增殖活性的新药先导化合物对治愈肝癌是十分必要的。
发明内容
本发明目的在于提供一种N-取代四氢吡啶连吲哚类新化合物。
本发明提供N-取代四氢吡啶连吲哚类新化合物的制备方法。
本发明还将上述N-取代四氢吡啶连吲哚类新化合物用于制备治疗白血病、卵巢癌或肝癌的药物。
本发明目的是这样实现的:N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物,用通式(I)表示:
其中:R1为氢或C1~C6烃基,优选为氢、甲基、乙基或丙基;
R2为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、酯基、羰基、磺酸基、烃基、烃氧基中的一种;优选为氢、氟、氯、溴或C1~C4烷氧基;
R3为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-卤代苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基等六元或五元取代杂环基中的一种。
N-取代四氢吡啶连吲哚的制备方法,步骤如下:
(1)将取代胺R3-CH2NH2与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成黄色油状物N,N-双(β-丙酸甲酯)取代胺;
(2)将步骤(1)产物在缩合剂醇钠作用下发生Dieckmann缩合,在酸作用下水解脱羧得到黄色油状物N-取代哌啶-4-酮;
(3)将步骤(2)产物与式(III)所示的吲哚或取代吲哚进行缩合反应,得通式为(I)的N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物。
步骤(1)中用甲醇作为溶剂;在60~65℃温度条件下回流6~10h。
步骤(2)中用甲醇钠作为缩合剂,优选为金属钠与甲醇反应生成甲醇钠;以甲苯为溶剂,回流5~8h。
步骤(2)中用质量分数20%~30%的盐酸溶液,回流5~8h水解脱羧。
步骤(3)中优选用甲醇钠作为缩合剂;用甲醇为溶剂,在60~65℃温度条件下回流5~8h,用醇洗涤析出的固体,用乙酸乙酯重结晶,即得N-取代四氢吡啶连吲哚。
N-取代四氢吡啶连吲哚具有抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖的活性,可用于制备治疗白血病、卵巢癌或肝癌的药物。
本发明的要点在于:
本发明制备方法步骤(1)中合成N,N-双(β-丙酸甲酯)取代胺优选采用甲醇作为溶剂,通过搅拌使反应在均相体系中进行,由于回流温度低,减少了高温副反应的发生,大大加快了反应进程。
本发明制备方法步骤(2)中合成N-取代-4-哌啶酮优选采用甲醇钠作为缩合剂,用盐酸提取环合产物(优选用质量分数为20wt%~30wt%的盐酸溶液将环合产物提取,令其进入水相后水解脱羧。
为了使进一步合成N-取代四氢吡啶连吲哚(I)的反应条件得到优化,本发明选用甲醇钠作为缩合剂不仅减少了副反应的发生,而且起到了缩短反应时间的作用。
本发明设计合成了通式为(I)的N-取代四氢吡啶连吲哚新化合物。以取代胺和丙烯酸甲酯为原料,经过Michael加成反应制成N,N-双(β-丙酸甲酯)取代胺;在醇钠作用下发生Dieckmann缩合、并经过酸的水解脱羧等反应合成中间体N-取代哌啶-4-酮;再将N-取代哌啶-4-酮与一分子吲哚或取代吲哚发生缩合反应脱去一分子水得相应N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物。并测定了该新化合物对白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖的抑制活性,在现代医药生产中具有潜在的实用性。
本发明的优点在于,工艺简单,生产容易,所制备的N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物,经测定,对白血病K562细胞、卵巢癌HO-8910细胞及肝癌SMMC-7721细胞的增殖具有高效的抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
含有N-取代四氢吡啶连吲哚类的抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖新化合物,通式为:
其中:R1为氢、甲基、乙基、丙基等烃基中的一种;R2为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、酯基、羰基、磺酸基、烃基、烃氧基中的一种;R3为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基等六元或五元取代杂环基中的一种。
本发明实施例制备的N-取代四氢吡啶连吲哚类的抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖新化合物是:
(Ia)3-[4-(N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚;
(Ib)3-[4-(N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚;
(Ic)3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚;
(Id)3-[4-(N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚;
(Ie)3-[4-(N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚;
(If)3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚;
(Ig)3-[4-(N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚;
(Ih)3-[4-(N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚;
(Ii)3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚;
(Ij)2-甲基-3-[4-(N-((2-四氢呋喃基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚。
制备过程的反应式为:
实施例1 3-[4-(N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ia)
室温下,向100mL三颈瓶中加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇,搅拌下将0.04mol对氟苄胺和4mL甲醇的混合液慢慢加入三颈瓶中,使反应体系温度不超过50℃。滴加完毕后,再加热回流8h,回流温度为63℃,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,回收甲醇和未反应的丙烯酸甲酯,减压蒸馏,得到浅黄色油状液体N,N-双(β-丙酸甲酯)对氟苄胺(2a)。
向250mL干燥的三颈瓶中加入15mL无水甲苯、0.122mol金属钠搅拌加热回流。然后加入0.2mL无水甲醇,再慢慢滴加0.04molN,N-双(β-丙酸甲酯))对氟苄胺(2a)和20mL无水甲苯混合液。待滴加完毕后,回流6h。回流过程中,反应体系逐渐变得粘稠,需加大搅拌速度,并将20mL无水甲苯分2~4批加入到反应容器中。反应结束后冷却至室温,加入10ml甲醇除去未反应完的Na,将混合物用120mL 25%(质量分数)的盐酸溶液提取,油浴回流6h。冷却反应混合物,搅拌下加入浓NaOH溶液中和至pH=8.5,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥,蒸馏回收乙酸乙酯,减压蒸馏剩余物质,得到淡黄色油状液体N-对氟苄基哌啶-4-酮(4a)。
向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%)CH3OH溶液,冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-对氟苄基哌啶-4-酮(4a)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ia)。
收率78%;黄色固体;mp 192-194℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.46-6.83(m,8H),6.08(s,1H),3.53(s,2H),3.05(d,J=2.7Hz,2H),2.60(t,J=5.6Hz,2H),2.48(s,2H);IR(KBr):3082,3060,2928,2852,1650,1608,1589,1510,1320,1280,1108,945,810,767cm-1;Anal.calcd.for C20H19FN2C%78.40,H%6.25,N%9.14;Found:C%78.35,H%6.30,N%9.16。
实施例2 3-[4-(N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ib)
同实施例1的制备方法,把对氟苄胺换成对甲基苄胺,在相同条件下得到N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4b)。
向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4b)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ib)。
收率80%;浅黄色固体;mp 203-205℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.78(d,J=9.6Hz,1H),6.99-7.38(m,8H),6.10(s,1H),3.54(s,2H),3.08(s,2H),2.63(s,2H),2.50(t,J=6.5Hz,2H),2.29(s,3H);IR(KBr):3070,3037,2911,2837,1659,1597,1579,1468,1375,1345,1248,1115,980,810,764cm-1;Anal.calcd.for C21H22N2 C%83.40,H%7.33,N%9.26;Found:C%83.50,H%7.15,N%9.20。
实施例3 3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ic)
同实施例1的制备方法,把对氟苄胺换成对甲氧基苄胺,在相同条件下得到N-对甲氧基苄基哌啶-4-酮(4c)。
向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%)CH3OH溶液,冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-对甲氧基苄基哌啶-4-酮(4c)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ic)。
收率85%;黄色固体;mp 191-193℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.60-6.62(m,8H),6.12(s,1H),3.73(s,3H),3.55(s,2H),3.09(s,2H),2.64(t,J=5.6Hz,2H),2.52(s,2H);IR(KBr):3080,3026,2900,2817,1670,1603,1574,1498,1456,1370,1334,1240,1116,987,805,760cm-1;Anal.calcd.forC21H22N2O C%79.21,H%6.96,N%8.80;Found:C%79.32,H%6.85,N%8.77。
实施例4 3-[4-(N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚(Id)
同实施例1的制备方法,把对氟苄胺换成苄胺,在相同条件下得到N-苄基哌啶-4-酮(4d)。
向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol 5-甲氧基吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-苄基哌啶-4-酮(4d)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚(Id)。
收率78%;黄色固体;mp 169-171℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.48-6.61(m,9H),6.05(s,1H),3.74(s,3H),3.56(s,2H),3.08(s,2H),2.63(t,J=5.6Hz,2H),2.48(s,2H);IR(KBr):3076,3036,2910,2822,1649,1608,1568,1480,1452,1376,1348,1215,1102,976,786,754,693cm-1;Anal.calcd.for C21H22N2O C%79.21,H%6.96,N%8.80;Found:C%79.08,H%7.05,N%8.89。
实施例5 3-[4-(N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚(Ie)
由实施例1的制备方法得到的N-对氟苄基哌啶-4-酮(4a),向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol 5-甲氧基吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-对氟苄基哌啶-4-酮(4a)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚(Ie)。
收率72%;黄色固体;mp 171-173℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.45-6.70(m,8H),6.08(s,1H),3.76(s,3H),3.55(s,2H),3.09(s,2H),2.63(t,J=5.4Hz,2H),2.50(s,2H);IR(KBr):3072,3024,2909,2842,1660,1605,1572,1490,1462,1385,1338,1290,1220,1117,958,804,762cm-1;Anal.calcd.for C21H21FN2O C%74.98,H%6.29,N%8.33;Found:C%74.80,H%6.35,N%8.40。
实施例6 3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚(If)
由实施例3的制备方法得到的N-对甲氧基苄基哌啶-4-酮(4c),向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol 5-甲氧基吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-对甲氧基苄基哌啶-4-酮(4c)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-甲氧基吲哚(If)。
收率84%;黄色固体;mp 146-148℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.44-6.67(m,8H),6.06(s,1H),3.73(d,J=5.3Hz,6H),3.50(s,2H),3.07(s,2H),2.62(t,J=5.4Hz,2H),2.50(s,2H);IR(KBr):3052,2924,2856,1645,1615,1582,1495,1452,1446,1385,1326,1290,1200,1112,966,796,755cm-1;Anal.calcd.for C22H24N2O2C%79.48,H%7.28,N%8.43;Found:C%79.54,H%7.36,N%8.39。
实施例7 3-[4-(N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚(Ig)
由实施例4的制备方法得到的N-苄基哌啶-4-酮(4d),向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol 5-溴吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-苄基哌啶-4-酮(4d)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚(Ig)。
收率78%;黄色固体;mp 169-171℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),7.93(s,1H),7.64-6.98(m,8H),6.08(s,1H),3.60(s,2H),3.11(s,2H),2.65(s,2H),2.51(s,2H);IR(KBr):3073,3024,2918,2844,1652,1603,1578,1485,1447,1378,1336,1208,1104,786,752,700,576cm-1;Anal.calcd.for C20H19BrN2 C%65.40,H%5.21,N%7.63;Found:C%65.50,H%5.36,N%7.36。
实施例8 3-[4-(N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚(Ih)
由实施例2的制备方法得到的N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4b),向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol 5-溴吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-对甲基苄基哌啶-4-酮(4b)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚(Ih)。
收率75%;黄色固体;mp 170-172℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),7.89(d,J=3.7Hz,1H),7.51-7.02(m,7H),6.01(s,1H),3.49(s,2H),3.05(s,2H),2.59(t,J=5.4Hz,2H),2.46(s,2H),2.27(s,3H);IR(KBr):3067,3020,2928,2832,1640,1598,1570,1495,1439,1368,1342,1117,946,784,805,552cm-1;Anal.calcd.forC21H21BrN2 C%66.15,H%5.55,N%7.35;Found:C%65.95,H%5.70,N%7.46。
实施例9 3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚(Ii)
由实施例3的制备方法得到的N-对甲氧基苄基哌啶-4-酮(4c),向50 mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol 5-溴吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-对甲氧基苄基哌啶-4-酮(4c)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,有黄色固体析出,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用无水乙醇洗涤固体,用乙酸乙酯重结晶,得到3-[4-(N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]-5-溴吲哚(Ii)。
收率78%;黄色固体;mp 156-158℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),7.92(d,J=1.3Hz,1H),7.52-6.82(m,7H),6.06(s,1H),3.74(s,3H),3.50(s,2H),3.07(s,2H),2.61(t,J=5.2Hz,2H),2.48(s,2H);IR(KBr):3073,3018,2937,2842,1625,1600,1578,1485,1449,1355,1328,1214,1108,972,776,792,538cm-1;Anal.calcd.for C21H21BrN2O C%63.48,H%5.33,N%7.05;Found:C%63.30,H%5.20,N%7.36。
实施例10 2-甲基-3-[4-(N-((2-四氢呋喃基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ij)
同实施例1的制备方法,把苄胺换成四氢糠胺,在相同条件下得到N-((2-四氢呋喃)甲基)哌啶-4-酮(4j)。
向50mL干燥的三颈瓶中加入0.005mol 2-甲基基吲哚、5ml甲醇及5ml甲醇钠(30wt%CH3OH溶液),冰水浴条件下搅拌加入0.01mol N-((2-四氢呋喃)甲基)哌啶-4-酮(4j)和5ml甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20min,然后在63℃条件下加热回流5h-6h,薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后,用H2O/EtOAc将反应混合物进行萃取分离。合并有机层,用无水硫酸钠干燥,旋蒸出乙酸乙酯等有机溶剂,减压蒸馏剩余物质,得到深黄色油状物,以乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析得黄色油状物,即2-甲基-3-[4-(N-((2-四氢呋喃基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶基)]吲哚(Ij)。
收率70%;黄色油状物;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.52-6.86(m,4H),5.61(s,1H),4.06-3.92(m,1H),3.80-3.56(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.71(m,2H),2.55-2.45(m,4H),2.42-2.35(m,3H),2.03-1.43(m,4H);IR(KBr):3055,3010,2917,2830,1610,1580,1498,1448,1370,1332,1240,1117,777,742cm-1;Anal.calcd.forC19H24N2O C%76.99,H%8.16,N%9.45;Found:C%77.10,H%8.24,N%9.20。
实施例11 抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖活性测试
1、测试药剂及设备:
实验药品与试剂:自制化合物(I),用DMSO配至所需浓度(DMSO浓度≤1‰),灭菌4℃保存。MTT(四甲基偶氮唑蓝)试剂购自Sigma公司。人白血病K562细胞、卵巢癌HO-8910细胞及肝癌SMMC-7721细胞均购于上海中科院细胞库。10%SDS试剂(Sino-AmericanBiotechnology产品),用含20%小牛血清(FBS)的RPMI-1640(美国GiBCo公司)培养液,其它试剂都是市售分析纯。在37℃、5%CO2、饱和湿度的培养箱中进行传代培养,待细胞处于对数生长期时用于实验。
仪器设备:超净工作台,洁净<3.5粒/L(>0.5μm尘粒),安泰技术有限公司;CO2细胞培养箱,Thermo公司Forma Scientific,Inc;倒置显微镜,日本尼康(Nikon)公司,型号810818;酶联免疫检测仪,Bio-RAD Model 680;96孔平板,美国Costar公司;SK2200H型超声波清洗器,上海科导超声仪器有限公司。
2、试验方法:
实验在96孔板中进行,体系含1×105细胞及不同浓度的目标化合物全培养液。每孔总体积100μL,每组8个复孔,设置药物颜色对照孔(不含细胞)和含细胞与药物的培养孔,分别培养44h后,在各孔中加入MTT(5mg/mL,10μL),继续培养4h,再加入10%SDS 100μL终止反应,37℃过夜,用酶联免疫检测各孔在570nm的吸光度A值。并依下式计算肿瘤生长抑制率:
3.结果调查
用MTT法测N-取代四氢吡啶连吲哚(I)对白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖的影响,抑制率见表1。
表1:化合物(I)在10ug/ml的浓度下对白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞的抑制率
从表1初步抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖活性测定显示:化合物I对白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞增殖具有较好的抑制作用。尤其是实施例制备的编号为Ia,Ib,Ie,Ig,Ih,Ii的化合物对上述癌细胞增殖有高效的抑制活性,具有潜在的实用性。
如表1所示,大部分目标化合物在10ug/ml时对白血病K562细胞的抑制率达80%以上,Ig是系列化合物中最有抗白血病K562潜在活性的化合物,其对白血病K562癌细胞的抑制率达85.1%;大部分目标化合物在10ug/ml时对卵巢癌HO-8910细胞的抑制率达60%以上,Ig是系列化合物中最有抗卵巢癌HO-8910潜在活性的化合物,其对卵巢癌HO-8910细胞的抑制率达,77.5%;大部分目标化合物在10ug/ml时对肝癌SMMC-7721细胞的抑制率达70%以上,Ig是系列化合物中最有抗肝癌SMMC-7721潜在活性的化合物,其对肝癌SMMC-7721细胞的抑制率达81.3%。Ig是系列化合物中最有抗癌潜在活性的化合物,其对白血病K562、卵巢癌HO-8910及肝癌SMMC-7721细胞都有最高的抑制率,是这一系列化合物中未来最具有开发前景的抗癌新化合物。
上述本发明的实施例,并不用于限制本发明。对于本领域的技术人员来说,本发明产品的制备方法可以有变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的等同替换,改进等,均应包括在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
2.权利要求1所述N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物,其特征在于,R1为氢、甲基、乙基或丙基;R2为氢、氟、氯、溴或C1~C4烷氧基。
4.权利要求3所述N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中用甲醇作为溶剂;在60~65℃温度条件下回流6~10h。
5.权利要求3所述N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中用甲醇钠作为缩合剂,以甲苯为溶剂,回流反应5~8h。
6.权利要求3所述N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中用质量分数20%~30%的盐酸溶液,回流5~8h水解脱羧。
7.权利要求3所述N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中用甲醇钠作为缩合剂;用甲醇为溶剂,在60~65℃温度条件下回流5~8h;用醇洗涤析出的固体,用乙酸乙酯重结晶,即得N-取代四氢吡啶连吲哚。
8.权利要求1或2所述N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物在制备治疗白血病、卵巢癌或肝癌的药物方面的应用。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898522A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-30 | 上海师范大学 | 具有抗肿瘤活性的四氢吡啶并吡喃-单克隆抗体cd14结合物及其制备方法和应用 |
CN102898523A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-30 | 上海师范大学 | N-取代四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体cd14结合物及其制备方法和应用 |
CN103232439A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-08-07 | 上海师范大学 | N-杂环甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚及其制备方法和应用 |
CN103232433A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-08-07 | 上海师范大学 | N-取代苯甲基四氢吡啶连吲哚及其制备方法和应用 |
CN106187863A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-12-07 | 湖南中南制药有限责任公司 | 五氟利多的制备方法 |
CN109305960A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-02-05 | 南阳师范学院 | 一种不对称n-吡啶基-2,2-并吲哚化合物及其合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0303507A2 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
EP0303506A2 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
WO1999017773A1 (en) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
-
2011
- 2011-08-05 CN CN 201110224878 patent/CN102276581B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0303507A2 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
EP0303506A2 (en) * | 1987-08-13 | 1989-02-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
WO1999017773A1 (en) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
2002 AMERICAN CHEMICAL SOCIETY: "CAS RN:200714-65-4", 《CA ON CD》 * |
CECILIA MATTSSON ET AL.: "2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
PARVIZ GHARAGOZLOO ET AL.: "3-(Tetrahydropyridinyl)indoles", 《TETRAHEDRON》 * |
PARVIZ GHARAGOZLOO ET AL.: "Substituted Pentacyclic Carbazolones as Novel Muscarinic Allosteric Agents:Synthesis and Structure-Affinity and Cooperativity Relationships", 《J. MED. CHEM.》 * |
VON D. BECK ET AL.: "Synthese von 2- und 3-(1,2,3,6- Tetrahydropyridyl)-indolen", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898522A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-30 | 上海师范大学 | 具有抗肿瘤活性的四氢吡啶并吡喃-单克隆抗体cd14结合物及其制备方法和应用 |
CN102898523A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-30 | 上海师范大学 | N-取代四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体cd14结合物及其制备方法和应用 |
CN102898523B (zh) * | 2012-10-19 | 2014-06-25 | 上海师范大学 | N-取代四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体cd14结合物及其制备方法和应用 |
CN102898522B (zh) * | 2012-10-19 | 2014-12-31 | 上海师范大学 | 具有抗肿瘤活性的四氢吡啶并吡喃-单克隆抗体cd14结合物及其制备方法和应用 |
CN103232439A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-08-07 | 上海师范大学 | N-杂环甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚及其制备方法和应用 |
CN103232433A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-08-07 | 上海师范大学 | N-取代苯甲基四氢吡啶连吲哚及其制备方法和应用 |
CN103232433B (zh) * | 2013-04-15 | 2015-02-25 | 上海师范大学 | N-取代苯甲基四氢吡啶连吲哚及其制备方法和应用 |
CN106187863A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-12-07 | 湖南中南制药有限责任公司 | 五氟利多的制备方法 |
CN109305960A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-02-05 | 南阳师范学院 | 一种不对称n-吡啶基-2,2-并吲哚化合物及其合成方法 |
CN109305960B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-02-12 | 南阳师范学院 | 一种不对称n-吡啶基-2,2-二吲哚化合物及其合成方法 |
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