CN102276507A - 对叔丁基杯[6]芳烃衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对叔丁基杯[6]芳烃衍生物及其制备方法与应用。该化合物的结构式如式I所示。本发明提供的制备上述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物的方法，包括如下步骤：将对叔丁基杯[6]芳烃与浓硫酸水溶液混匀进行磺化反应，反应完毕后进行盐析，得到所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物。本发明提供的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物，可与含铀物质高效络合，毒性低，可口服或注射，并能显著促进含铀物质排出体外，在应对军事及民用领域铀相关突发事件时具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种对叔丁基杯[6]芳烃衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
贫铀(depleted uranium，简称DU)是从天然铀中富集供生产核武器和核反应堆用铀(235U)后剩余的副产品，经富集后，天然铀中的40％的放射性被去除，剩下的铀即为贫铀。海湾战争后，贫铀武器迅速扩散，铀及其后处理材料在军事上的应用日益广泛，同时我国民用核能的开发与应用发展迅猛，而核恐怖袭击仍有可能发生，上述原因均导致作战人员或公众铀暴露的可能性大大增加。
作为武器及核能材料的铀发生暴露的最可能方式是空气弥散，吸入是其进入人体最主要的途径。已有研究表明，铀可严重损伤人员健康，对其防护具有重要意义。铀作为一种低辐射性重金属，进入人体后对机体早成的损伤有放射损和化学损伤，随然贫铀的放射性比环境中许多其它天然放射源和人工源的放射性要低，但是辐射致癌具有随机性，贫铀的辐射仍然具有潜在的致癌危险。贫铀的重金属的化学毒性可首先导致肾损伤。
实验发现，贫铀吸入后能够导致肺、肾、脾等组织病理改变和对内分泌、免疫系统产生失调为主的系统性、确定性、持久性的严重损伤。使用螯合剂仍是体内铀清除最有效的手段，然而目前研发的铀特异性促排药仍具有以下缺点：一、促排效果较差；二、毒副作用较强；三、由于该铀特异性促排药属于难溶性杯芳烃化合物，从而难于给药和吸收，且不利于大量促排铀。因而，无法完全满足现有需求。可见，新型铀特异促排药的研发对应对未来军事及民用领域铀相关突发事件具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种对叔丁基杯[6]芳烃衍生物及其制备方法与应用。
本发明提供的对叔丁基杯[6]芳烃衍生物的结构式如式I所示，
(式I)。
所述式I结构式中，SO3Na代表磺酸钠基团。
本发明提供的制备上述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物的方法，包括如下步骤：
将对叔丁基杯[6]芳烃与浓硫酸水溶液混匀进行磺化反应，反应完毕后进行盐析，得到所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物。
该磺化反应的化学方程式如下所示：
该方法中，对叔丁基杯[6]芳烃的结构式如式II所示。所述浓硫酸水溶液的质量百分浓度为92-98％，优选98％，所述浓硫酸水溶液的体积用量与所述对叔丁基杯[6]芳烃的摩尔用量比为30-50ml∶0.9-1.1mmol，优选40ml∶1mmol。所述磺化反应中，温度为70-90℃，优选80℃，时间为3-6小时，优选4小时。所述盐析步骤中，用氯化钠进行盐析，所述氯化钠的用量为所述氯化钠在水中达到饱和时的质量。为了使产物充分析出，可在盐析过程中对溶液进行剧烈搅拌。在所述盐析步骤之后，还对盐析后得到的产物按照下述方法进行纯化：将所述盐析后得到的产物过滤，取沉淀溶于蒸馏水中后，再加入无水乙醇，收集白色沉淀，得到纯化后的所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物。为了获得更好的纯化效果，上述纯化方法中的溶解和沉淀步骤可重复若干次。
另外，本发明提供的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物为活性成分的硝酸铀酰促排药物及该衍生物在制备硝酸铀酰促排药物中的应用，也属于本发明的保护范围。式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物在用于人体硝酸铀酰促排时，给药量为每天2.5mg/kg-25mg/kg，连续给药3到5天。
本发明提供的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物，以杯[6]芳烃为药动基团，以磺酸基为药效基团，该化合物能够溶于水中，易于人体吸收及在血液中分布，从而在人体生理pH值的条件下可与含铀物质高效络合，且该化合物毒性低，可口服或注射，并能显著促进含铀物质排出体外。另外，该化合物不影响体内物质正常代谢，且不会发生其它有害于身体的化学反应。动物实验结果表明，本发明提供的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物，对大鼠经过腹腔注射给药注射，可明显减少贫铀在大鼠心、肝、脾、肺、脑、肌肉和血清中的含量，这与治疗期间，动物尿铀含量明显增高的结果是一致的，说明在促排治疗过程中本发明的提供的化合物有利于加速体内铀通过肾从尿中排出。因而，本发明提供的对叔丁基杯[6]芳烃衍生物，在应对军事及民用领域铀相关突发事件时具有重要的应用价值。
具体实施方式
本发明提供的制备式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物的方法中，对叔丁基杯[6]芳烃化合物可从商业途径购买得到或按照下述文献提供的方法制备而得：
1、Gutsche，C.D.，Dhawan，B.，No，K.H.，Muthukrishnan，R.J.Calixarenes.4.The synthesis，characterization，and properties of the calixarenes from p-tert-butylphenol，Am.Chem.Soc.(美国化学会志)1981，103，3782。
2、Gutsche，C.D.，Pagoria，P.F.，J.Org.Calixarenes.16.Functionalized calixarenes：the direct substitution route，Chem.(有机化学杂志)1985，50，5795。
3、Dhawan，B.，Chen，S.I.，Gutsche，C.D.，Studies of the formation of calixarenes via condensation of p-alkylphenols and formaldehyde，Makromol.Chem.(大分子化学)1987，188，921。
4、Munch，J.H.，Gutsche，C.D.Org.p-tert-BUTYLCALIX[6]ARENE，Synth.(有机合成)1990，68，234。
上述文献4的合成方法具体如下：
20g对叔丁基苯酚，27mL37％的甲醛溶液，3g氢氧化钾，混和加热，搅拌，15min后加快通N2的速度，混合物加热反应2小时，随着反应的进行，澄清溶液逐渐变为柠檬黄色，最后变为粘稠的金黄色固体，在此过程中，有大量泡沫产生，当反应混合物的泡沫消失，体积快恢复到原体积时，加入200mL二甲苯，溶解这些半固体的物质，得到一黄色溶液，迅速升温至回流，30min后有沉淀产生，溶液由黄变橙，继续回流3小时，冷却至室温，过滤，得到沉淀，用二甲苯洗，干燥后得粗产品。将所述粗产品用500mL氯仿溶解，然后加入1M盐酸160mL，搅拌半小时后分液，水层再用50mL氯仿洗一次，用硫酸镁干燥，浓缩至200mL，再加入200mL丙酮，混合液冷却，过滤得到对叔丁基杯[6]芳烃化合物18g，该化合物为白色，产率83％，m.p.＞330℃。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
称取1.75g(2mmol)对叔丁基杯[6]芳烃化合物投入到80mL质量百分浓度为98％的浓硫酸水溶液中，80℃下搅拌反应4小时，该磺化反应进行中，溶液逐渐变成橙褐色，冷却后，将反应混合物小心倾倒入500mL冰水混合液中，搅拌，过滤除去不溶物。然后在滤液中加入100g NaCl固体(使NaCl在所述滤液中达到饱和)进行盐析，剧烈搅拌，生成白色絮状沉淀，溶液呈紫红色，抽滤收集沉淀，待沉淀基本抽干后，溶于最少量蒸馏水中，再加入4倍量无水乙醇，生成白色沉淀，抽滤收集沉淀，如此反复3次，最后得到本发明提供的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物1g，产率为45％。
用XT-4双目显微熔点测定仪测定该产物的熔点，高于320℃。
该产物的红外检测结果如下所示：
IR(KBr)vOH3442cm-1，vSO31157，1037cm-1；
该产物的核磁氢谱数据如下所示：
′H NMR(D2O，20℃)：δ4.34(CH2，s，12H)，7.80(Ar H，s，12H)。
由上述红外及核磁检测结果可知，该产物结构正确，为本发明提供的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物。
将该实施例制备得到的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物进行大鼠的贫铀急性中毒促排实验，具体步骤如下：
取雄性Wistar大鼠20只，体重为200±20g，随即分为两组，每组10只。一组为对照组，一组为实验给药治疗组。每只大鼠分别腹腔注射1mg/kg的硝酸铀酰生理盐水溶液急性染毒，染毒后所述实验给药治疗组每天按照25μmol/kg的给药量，对所述雄性Wistar大鼠给予腹腔注射该实施例制备得到的式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物。对照组每天注射等量生理盐水，连续4天，每天接老鼠24小时尿液。
最后一次给药24小时后将两组雄性Wistar大鼠均处死，取其心、肝、脾、肺、脑、肌肉和血清，并按照下述步骤进行处理：取脏器组织放入微波消解仪中，加入3ml质量百分浓度为68％的浓硝酸水溶液和3ml过氧化氢，于120℃和70MPa的条件下将所述脏器组织消解成液体，消解后的组织溶液转移到25ml容量瓶中，调节pH值在3-5之间，然后加水定容至刻度线，摇匀，得到待测微波消解液，用MUA型微量铀分析仪(购自北京羽纶科技有限责任公司)测定其中的铀含量。
该测定方法具体包括如下步骤：
1)将所述待测微波消解液定容到25ml，于石英比色皿中加入4.5ml去离子水，再加入所述定容到25ml的所述待测微波消解液20μL，测得读数F0。
2)向所述步骤1)的石英比色皿中再加入20μL抗干扰型铀荧光增强剂(购买于北京地质研究院)，测得读数F1。由于在液体样品中，铀酰离子UO2 +2在所述铀荧光增强剂的作用下能够生成单一的、具有很高荧光效率的络合物，此络合物在紫外光照射下产生荧光，荧光波长分别为500nm、522nm和546nm。因而测定铀酰离子UO2 +2的浓度，需将铀酰离子UO2 +2溶液与抗干扰型铀荧光增强剂结合，然后再测定吸光度值。
3)向所述石英比色皿中再加入20μL100ng/ml铀标准液(即硝酸铀酰水溶液)，测得读数F2。
将所得读数按照下述公式计算所述待测微波消解液中的铀含量：
铀含量＝((F1-F0)/(F2-F1))*(100ng/ml)*25ml
所得结果如表1所示。
表1、实验给药治疗组和对照组大鼠的硝酸铀酰急性中毒促排的实验结果
由表1可知，实验给药治疗组用式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物治疗，四天排出铀酰离子UO2 +2为总染毒量的67.8％，而对照组仅排出总染毒量的22.1％，所述实验给药治疗组排出铀酰离子UO2 +2的总量是对照组排出铀酰离子UO2 +2总量的3倍，效果明显。
Claims (10)
1.式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物，
(式I)。
2.一种制备权利要求1所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物的方法，包括如下步骤：
将对叔丁基杯[6]芳烃与浓硫酸水溶液混匀进行磺化反应，反应完毕后进行盐析，得到所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述浓硫酸水溶液的质量百分浓度为92-98％，优选98％。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述浓硫酸水溶液的体积用量与所述对叔丁基杯[6]芳烃的摩尔用量比为30-50ml∶0.9-1.1mmol。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述浓硫酸水溶液体积用量与所述对叔丁基杯[6]芳烃的摩尔用量比为40ml∶1mmol。
6.根据权利要求2-5任一所述的方法，其特征在于：所述磺化反应中，温度为70-90℃，优选80℃，时间为3-6小时，优选4小时。
7.根据权利要求2-6任一所述的方法，其特征在于：所述盐析步骤中，所用盐析试剂为氯化钠，所述氯化钠的用量为所述氯化钠达到饱和时的质量。
8.根据权利要求2-7任一所述的方法，其特征在于：在所述盐析步骤之后，还对盐析后得到的产物按照下述方法进行纯化：
将所述盐析后得到的产物过滤，取沉淀溶于蒸馏水中后，再加入无水乙醇，收集白色沉淀，得到纯化后的所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物。
9.以权利要求1所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物为活性成分的硝酸铀酰促排药物。
10.权利要求1所述式I所示对叔丁基杯[6]芳烃衍生物在制备硝酸铀酰促排药物中的应用。
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