CN102266287B - 叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂 - Google Patents

叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，是由以下重量份的组分组成的：姜黄素：0.05～7.5份；油相：10～40份；表面活性剂：30～60份；助表面活性剂：30～60份；叶酸脂质材料占表面活性剂重量的0.01％～3％。本发明将姜黄素制成自微乳制剂，由药剂学中常用的油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，三者均可以提高姜黄素的溶解度，当三者以适当的比例混合时，在水中能够自微乳化形成O/W型微乳，使得姜黄素的溶解度达到30～70mg/mL，使得溶解度增大40000倍以上。本发明可有效提高姜黄的溶解度，提高其口服吸收利用度，且具有较强的靶向性，具有制备方法简单、成本低等优点。

Description

叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂
技术领域
本发明涉及一种叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂。
背景技术
姜黄素(Curcumin，Cur)是一种天然有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗人类免疫缺陷病毒、保护肝脏和肾脏、防癌抗癌等作用，美国国立肿瘤研究所已将其列为第三代癌化学预防药，并于2000年列入美国药典。Cur属难溶性药物，口服吸收少，口服绝对生物利用度约1％，临床试验表明对人体结肠癌有良好的治疗作用，但其日口服用量为3600-8000mg。因此，寻求一种能够有效提高姜黄素溶解度、促进姜黄素口服吸收、提高对结肠疾病疗效的药物新剂型，是急需解决的问题。
叶酸受体是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，分子量为38～40kD。研究表明人体正常结肠粘膜或结肠癌(细胞)粘膜均存在能与叶酸分子高亲和力结合的叶酸受体，这为通过叶酸受体的介导作用促进药物在结肠内的吸收或结肠癌细胞靶向给药提供了生理基础。以受体介导的主动识别和内吞作用，能提高药物的吸收和其在靶部位的浓集，提高药物的生物利用度和治疗效果。目前以叶酸受体介导的药物制剂均是注射给药，通过血液循环达到靶部位。而通过口服给药，利用叶酸受体介导作用促进药物吸收或靶向给药，尚未见国内外文献有报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，原料药为姜黄素，辅料包括：油相、表面活性剂、助表面活性剂和叶酸脂质材料，其中，各组分的重量份数如下所示：姜黄素：0.05～7.5份；油相：10～40份；表面活性剂：30～60份；助表面活性剂：30～60份；叶酸脂质材料占表面活性剂重量的0.01％～3％。
所述油相选自：油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、Capryol 90或Labrafil M1944 CS。
所述表面活性剂选自：Labrasol、Cremophor EL、乳化剂OP或Tween80。
所述助表面活性剂选自：1，2-丙二醇、乙醇、PEG400或Plurol Oleique CC497。
所述叶酸脂质材料选自：叶酸-聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯(FA-PEG-CHEMS)、叶酸-聚乙二醇-胆固醇(FA-PEG-Chol)或叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(FA-PEG-DSPE)。
所述结肠定位释药制剂的剂型为胶囊剂。
所述叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂的制备方法为：将油相、表面活性剂、助表面活性剂和叶酸脂质材料用电磁搅拌、涡旋振荡或者超声方式混匀，形成空白自微乳浓缩液，然后加入姜黄素，充分搅拌溶解后，得姜黄素微乳浓缩液，将其装入结肠溶胶囊中即为叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂。
本发明中，考虑到姜黄素在水中的溶解度很低，小于0.7μg/mL，故本发明将其制成自微乳制剂，由药剂学中常用的油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，三者均可以提高姜黄素的溶解度。当三者以适当的比例混合时，在水中能够自微乳化形成O/W型微乳，使得姜黄素的溶解度达到30～70mg/mL，使得溶解度增大40000倍以上。将自微乳制剂装入结肠溶胶囊中，该胶囊在上消化道不被破坏，到达结肠后，胶囊被破坏，自微乳在结肠的蠕动下与结肠中的水形成100nm以下的微乳粒子，利用与结肠粘膜叶酸受体的结合作用，将药物通过内吞作用进入体内，以促进药物口服吸收。又由于结肠癌粘膜被破坏，癌变细胞暴露于结肠壁，通过癌变细胞表面过度表达的叶酸受体介导，使药物从肠道中浓集并直接进入癌细胞，从而达到口服结肠癌细胞的靶向治疗作用。
本发明的叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，可有效提高姜黄的溶解度，提高其口服吸收利用度，且具有较强的靶向性，其具有制备方法简单、成本低等优点。本发明合成了三种叶酸脂质材料FA-PEG-CHEMS、FA-PEG-Chol、FA-PEG-DSPE并将其加入到自微乳处方中以达到靶向叶酸受体的作用。本发明首次提出利用与结肠粘膜或结肠癌细胞叶酸受体的特异性亲和力，制备口服结肠释药叶酸靶向的药物载体并且首次将固体自微乳化制剂用于结肠给药，促进难溶性药物的结肠吸收。
附图说明
图1：姜黄素自微乳的透射电镜图片(120,000×)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
称取Labrafil M19944 CS 1.5g，Cremophor EL 4.455g，FA-PEG-CHEMS 45mg，TranscutolHP 4g，电磁搅拌均匀后，加入500mg姜黄素，搅拌均匀后，得到姜黄素自微乳浓缩液。最后将浓缩液加入结肠溶胶囊中，即得。
实施例2：
称取Capryol 90 1.5g，Cremophor EL 7.4625g，FA-PEG-Chol 37.5mg，PEG400 1g，电磁搅拌均匀后，加入480mg姜黄素，搅拌均匀后，得到姜黄素自微乳浓缩液。最后将浓缩液加入结肠溶胶囊中，即得。
实施例3：
称取Capryol 90 3g，Cremophor EL 2.91g，FA-PEG-DSPE 90mg，无水乙醇4g，电磁搅拌均匀后，加入600mg姜黄素，搅拌均匀后，得到姜黄素自微乳浓缩液。最后将浓缩液加入结肠溶胶囊中，即得。
实施例4：
称取Capryol 90 1.5g，Cremophor EL 2.91g，FA-PEG-DSPE 90mg，Transcutol HP 5.5g，电磁搅拌均匀后，加入550mg姜黄素，搅拌均匀后，得到姜黄素自微乳浓缩液。最后将浓缩液加入结肠溶胶囊中，即得。
实施例5：
称取Labrafil M19944 CS 3g，Cremophor EL5.94g，FA-PEG-Chol 60mg，Transcutol HP 1g，电磁搅拌均匀后，加入350mg姜黄素，搅拌均匀后，得到姜黄素自微乳浓缩液。最后将浓缩液加入结肠溶胶囊中，即得。
实施例6：
称取Capryol 90 1g，Cremophor EL 5.6925g，FA-PEG-CHEMS 57.5mg，Transcutol HP 3.25g，电磁搅拌均匀后，加入680mg姜黄素，搅拌均匀后，得到姜黄素自微乳浓缩液。最后将浓缩液加入结肠溶胶囊中，即得。
取上述自微乳适量，用蒸馏水稀释500倍，轻微震荡使其自微乳化形成澄清透明的微乳液。将姜黄素微乳滴在铜网上，用2％的磷钨酸染色干燥后，在透射电镜下观察，如图1所示。在电镜下微乳呈圆球形，粒径在10～50nm范围内，分散良好。
试验例1：
按照实施例6制备姜黄素自微乳浓缩液，进行大鼠在体结肠循环试验：雄性大鼠禁食12h，可自由饮水。腹腔注射1％戊巴比妥钠(4mg/100g)麻醉并固定，腹部用红外灯维持体温(37±0.5)℃，沿腹中线打开腹腔约3cm，盲肠至结肠取10cm为结肠段，在两段剪切后插管，结扎，用37℃生理盐水洗净肠内容物。将插管接蠕动泵，取供试液25mL在结肠段回流6h，灌流速度为2.5mL/min。结束后，用空气排除药液，将所得的回流液移入50mL容量瓶中，另用K-R营养液冲洗肠道，冲洗液并入容量瓶，用K-R营养液定容，混匀。另取未经回流的药液，按样品处理方法处理后测定原药液浓度及回流后药物浓度，计算回流前后回流液中药物减少的百分率，每组实验采用四只大鼠，计算的百分率取其平均值。
结果：6h后，四只大鼠结肠粘膜对加叶酸脂质材料的姜黄素自微乳的吸收率分别为：75.8％，69.64％，76.11％，71.97％，平均值为73.38％±3.12；四只大鼠结肠粘膜对未加叶酸脂质材料的姜黄素自微乳的吸收率分别为58.25％，65.60％，57.34％，63.8％，平均值为60.39±4.53。结果表明，加入叶酸脂质材料的自微乳制剂姜黄素在大鼠结肠处的吸收显著提高。

Claims (6)

1.一种叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，其特征在于：原料药为姜黄素，辅料包括：油相、表面活性剂、助表面活性剂和叶酸脂质材料，其中，各组分的重量份数如下所示：姜黄素：0.05～7.5份；油相：10～40份；表面活性剂：30～60份；助表面活性剂：30～60份；叶酸脂质材料占表面活性剂重量的0.01%～3%；
所述叶酸脂质材料选自：叶酸-聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯、叶酸-聚乙二醇-胆固醇或叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺；
所述结肠定位释药制剂的剂型为胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，其特征在于：所述制剂分散于水中形成的微乳粒径在10~100nm范围内。
3.根据权利要求1所述的叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，其特征在于：所述油相选自：油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、Capryol 90或Labrafil M1944 CS。
4.根据权利要求1所述的叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，其特征在于：所述表面活性剂选自：Labrasol、Cremophor EL、乳化剂OP或Tween80。
5.根据权利要求1所述的叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂，其特征在于：所述助表面活性剂选自：1,2-丙二醇、乙醇、PEG400或Plurol Oleique CC497。
6.权利要求1～5中任一项所述的叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂的制备方法，其特征在于：将油相、表面活性剂、助表面活性剂和叶酸脂质材料用电磁搅拌、涡旋振荡或者超声方式混匀，形成空白自微乳浓缩液，然后加入姜黄素，充分搅拌溶解后，得姜黄素微乳浓缩液，装入结肠溶胶囊中即为叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂。
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