CN102264369A - 作为α2C肾上腺素受体激动剂的3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪、3,4-二氢-1,4-苯并噻嗪和1,2,3,4-四氢-喹喔啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的用作α2C肾上腺素能受体激动剂的苯基吗啉与苯基硫代吗啉化合物,含有该化合物的药用组合物,及使用这样的化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与α2C肾上腺素能受体激动剂有关的疾病的方法,所述疾病为例如过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、躁狂症、抑郁症、焦虑症及精神分裂症。
Description
发明领域
本发明涉及用作α2C肾上腺素能受体激动剂的苯基吗啉与苯基硫代吗啉化合物,含有该化合物的药用组合物,及使用该化合物与组合物治疗疾病状态的治疗和预防方法,所述疾病状态为例如充血(包括鼻充血)、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、疼痛、青光眼及精神病,而无与α2A受体激动剂治疗有关的实质不利副作用。
发明背景
肾上腺素能受体最初分类为α-与β-家族首先由Ahlquist在1948年描述(Ahlquist RP,″肾上腺素能受体的研究″,Am.J.Physiol.153:586-600(1948))。于功能上,α-肾上腺素能受体被证实与大部分兴奋性功能(血管紧缩、子宫的刺激及瞳孔扩大)有关,而β-肾上腺素能受体涉及血管扩张、支气管扩张及心肌刺激(Lands等,″被拟交感胺活化受体系统的分化″,Nature 214:597-598(1967))。由于此项早期研究工作,α-肾上腺素能受体已被再分为α1-与α2-肾上腺素能受体。α-肾上腺素能受体的无性繁殖与表达已确认α1-(α1A、α1B、α1D)与α2-(α2A、α2B、α2C)肾上腺素能受体两者的多重亚型的存在(Michel等,″α1-肾上腺素受体亚型的分类″,Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol,352:1-10(1995);Macdonald等,″-于α2-肾上腺素受体-亚型功能上的基因靶向-自动寻靶″,TIPS,18:211-219(1997))。
α-2肾上腺素能受体药物的现行治疗用途涉及这些药物介导内源性儿茶酚胺的许多生理作用的能力。有许多药物会作用于这些受体,以控制高血压、眼内压、眼睛发红及鼻充血,且引起痛觉丧失与麻醉。
α2肾上腺素能受体可被发现于嘴状前外侧髓质(rostralventrolateral medulla)中,且已知对神经递质去甲肾上腺素与抗高血压药物可乐宁(clonidine)有响应,以减少交感神经流出,及降低动脉血压(Bousquet等,″脑干腹面在可乐宁降低血压作用中的角色″,Eur.J.Pharmacol.,34:151-156(1975);Bousquet等,″咪唑啉受体:从基本概念至最近发展″,26:S1-S6(1995))。可乐宁及其它咪唑啉也会结合至咪唑啉受体(以前称为咪唑啉-胍盐接受位点或IGRS)(Bousquet等,″咪唑啉受体:从基本概念至最近发展″,26:S1-S6(1995))。一些研究人员已推测咪唑啉作为降血压剂的中枢与外周作用可能与咪唑啉受体有关(Bousquet等,″咪唑啉受体:从基本概念至最近发展″,26:S1-S6(1995);Reis等,″咪唑啉受体:药理学、功能、配体及对生物学与医学的关联″,Ann.N.Y.Acad.Sci.,763:1-703(1995)。
具有肾上腺素能活性的化合物为本领域所熟知,且被描述于许多专利与科学出版物中。肾上腺素能受体的两种主要家族群在本领域中被称为α肾上腺素能受体与β肾上腺素能受体,且已知此两个家族的每一家族具有亚型,其借助字母表的字母指定,例如α2A、α2B及α2C。一般已知肾上腺素能活性可用于治疗哺乳动物物种的动物,包括人类,以治愈或减轻许多疾病和病症的症状和病情。换言之,本领域中一般可接受的是,具有一或多种肾上腺素能化合物作为活性成分的药用组合物可用于治疗特别是青光眼、慢性疼痛、偏头痛、心脏衰竭及精神病。也已知具有肾上腺素能活性的化合物,例如α2A激动剂,可伴随着不期望的副作用。这样的副作用的实例包括高-与低血压、镇静作用、运动活性及体温偏差。
根据本发明已发现肾上腺素能化合物(其选择性地且优选甚至特异性地用作α2C或α2B/α2C(于后文称为α2C或α2B/2C)受体亚型的激动剂,优先于α2A受体亚型),及肾上腺素能化合物(其为α2C受体亚型的功能选择性激动剂,优先于α2A受体亚型与α2B/2C受体亚型)具有与肾上腺素能受体有关的所要治疗性质,但不具有一或多种不期望的副作用,例如在血压上的改变(例如高血压或低血压作用)或镇静作用。对本发明的目的而言,如果化合物对α2C受体的功效≥30%Emax(GTPγS检测),则该化合物被定义为α2C受体亚型的活性激动剂。如果化合物对α2C受体的功效≥0%Emax(GTPγS检测),且其对α2A受体的功效≥30%Emax(GTPγS检测),则该化合物为超过α2A受体亚型的α2C受体亚型的功能选择性激动剂。
需要新的化合物、制剂、治疗剂及疗法,以治疗与α2C肾上腺素能受体有关的疾病和病症。而且,需要开发相对于α2A受体亚型或α2B/α2C受体亚型,为α2C受体亚型的功能选择性的化合物。因此,本发明的目的是提供可用于治疗或预防或改善此类疾病和病症的化合物。
发明简述
在本发明的许多实施方案中,提供一类作为活性或功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂的新的杂环化合物,或其代谢产物、立体异构体(例如对映体或非对映异构体)、盐、溶剂合物或多晶型物,制备这样的化合物的方法,包含一或多种这样的化合物的药用组合物,制备包含一或多种这样的化合物的药物制剂的方法,及使用这样的化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与α2C受体有关的病症的方法。
在一方面,本申请公开一种化合物,或所述化合物的药学上可接受盐或代谢产物、溶剂合物或多晶型物,所述化合物具有式I中所示的通用结构:
式I
其中:
A为含有1-3个杂原子的5-员杂环,且任选被至少一个R5和/或1或2个(=O)(羰基)基团取代;
X为-O-、-S(O)p-或-N(R6)-;
J1、J2、J3和J4独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-,条件是,J1、J2、J3和J4的0-3个为-N-;
R2独立选自包括H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’-[C(Ra)(Rb)]qYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7’、C(Ra)(Rb)]q-OYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7’、-P(=O)(OR7)(OR7’)、-P(=O)NR7R7’及-P(=O)R8 2,和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
Y选自键、-C(=O)-、-C(=O)NR7-、-C(=O)O-、-C(=NR7)-、-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-、-C(=O)N(Rc)-O-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)N(Rc)O-、-S(O)p-、-SO2NR7-和-C(S)NR7-;
其中Ra与Rb独立选自H、烷基、烷氧基和卤代,
Rc为H或烷基;
R3独立选自H、(=O)和卤代,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,任选被至少一个R5取代,条件是当n为3或4时,R3基团中不超过2个可以是(=O);
R4独立选自H、-CN和卤代,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R5独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;
R6独立选自:
H;和
烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;和
-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’;
R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次);
R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次);或
R7与R7’与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环,除了N原子以外,具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子,其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(=O)基团取代,
R8独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10,及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;且
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;
R11为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分,其每一个任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(=O)基团;
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基;
R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(=O)基团,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次,更优选为1至3次),所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(=O)基团,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基,和杂环烯基氧基,当被取代时,被R11取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次);
m为1-5;
n独立为1-3;
n′独立为1-3
p独立为0-2;
q独立为0-6;和
w为0-4
具有下列前提条件:
(a)如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为3H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(=O)-萘基;
(b)如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-S(O2)-萘基;及
(c)如果J1、J2及J4各自为-C(H)-,J3为-C(Br)-,n为2,m为1,R3为3-苄基,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(O2)苄基。
式I化合物可用作α2C肾上腺素能受体激动剂,且可用于治疗和预防过敏性鼻炎、所有类型的充血(包括但不限于鼻充血)、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、青光眼及精神病。此外,式I化合物可用于治疗疼痛(慢性与急性两者),例如因炎症、神经病、关节炎(包括骨与类风湿性关节炎)、糖尿病(例如糖尿病或尿崩症)所引起的疼痛,或未知来源的疼痛。神经病性疼痛的实例可包括但不限于;糖尿病患者的神经病、任何病因学的神经痛(例如疱疹后、三叉神经)、化学疗法所引致的神经病、HIV、神经病性起源的下背痛(例如坐骨神经痛)、任何病因学的外伤性末梢神经损伤、中枢疼痛(例如中风后、丘脑、脊髓神经损伤)。可经治疗的其它疼痛为感受伤害疼痛,及内脏源性疼痛,或在其它疾病中的炎症或神经伤害所继发的疼痛。关于本发明化合物的其它应用可包括压力所致的尿失禁和因缺血所致的神经元损伤。
或者,本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗充血的方法,其包括给予哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物,其中所述化合物为α2c受体的功能选择性激动剂。
本发明的进一步的实施方案为一种在有需要的哺乳动物中治疗充血的方法,其包括给予哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物,其中所述化合物为α2c肾上腺素能受体的选择性激动剂,其中当在GTPγS检测中检测时,α2c受体的功能选择性激动剂具有大于或等于30%Emax的功效。
本发明的另一实施方案为一种在有需要的哺乳动物中,于治疗剂量下治疗充血而不会改变系统血压的方法,其包括给予该哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物,其中所述化合物为α2C受体的功能选择性激动剂。
详细描述
在一实施方案中,本发明公开某些由结构式I表示的杂环化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中各部分均如上述。
在另一实施方案中,如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(=O)-萘基。
在另一实施方案中,如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-S(O2)-萘基。
在另一实施方案中,如果J1、J2及J4各自为-C(H)-,J3为-C(Br)-,n为2,m为1,R3为3-苄基,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(O2)苄基。
在另一实施方案中,J1-J4各自为-C(R2)-,n为1,A为咪唑基,且X为-O-。
在另一实施方案中,J1-J4各自为-C(H)-,n为1,A为咪唑基,且X为-O-。
在另一实施方案中,J1-J4各自为-C(R2)-,n为1,A为咪唑基,且X为-N(R6)-。
在另一实施方案中,J1-J4各自为-C(R2)-,n为1,A为咪唑基,且X为-S(O)p-。
在另一实施方案中,J1-J3各自为-C(R2)-,优选为-CH-;
在另一实施方案中,J1为-N-。
在另一实施方案中,J2为-N-。
在另一实施方案中,J3为-N-。
在另一实施方案中,J4为-N-。
在另一实施方案中,A为含有至少一个环氮的5-员杂环。
在另一实施方案中,A为含有至少一个环氮的5-员杂芳基、杂环基或杂环烯基环。
在另一实施方案中,A为任选取代的5-员杂芳基、杂环烯基或杂环基环。优选任选取代的杂芳基、杂环烯基或杂环基5-员环包括例如咪唑、噻唑、吡咯、异噁唑、噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮、2-氨基噁唑啉、噻唑啉、噻唑-2-酮、噻唑-2-硫酮、2-氨基噻唑啉、吡咯啉、吡唑啉、吡咯烷、咪唑烷及吡唑烷。一组更优选的5-员环包括:咪唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮及2-氨基噁唑啉。一组最优选的5-员环包括咪唑。取代基任选包括任何下文所确认的″环系统取代基″。
在另一实施方案中,R2独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’、-(CH2)qON=CR7R7’、-P(=O)(OR7)(OR7’)、-P(=O)(NR7R7’)2、-P(=O)R8 2、烷基、烷氧基和多卤烷氧基。
在另一实施方案中,R2为-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7’,且Y为-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-或-C(=O)N(Rc)-O-。
在另一实施方案中,J3为-C(R2)-,R2为-(CH2)qN(R7)YR7’,q=0,Y为-C(=O)-、-C(=O)NR7-或-C(=O)O-,且R7为Me或Et。
在另一实施方案中,R3独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代。
在另一实施方案中,R3独立选自H、烷基和卤代烷基。
在另一实施方案中,R4独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代。
在另一实施方案中,R4独立选自H、烷基、烯丙基和卤代烷基。
在另一实施方案中,R4独立选自H和烷基。
在另一实施方案中,R5独立选自H、卤代、-NR7R7’、-S(O)pR7、烷基和烷氧基。
在另一实施方案中,R6独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’。
在另一实施方案中,R7独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和杂芳基。在另一实施方案中,R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次)。
在另一实施方案中,R7’独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
在另一实施方案中,R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次)。
在另一实施方案中,R7与R7’与它们所连接的N原子一起形成氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环,其每一个均任选被R5取代。
在另一实施方案中,R8独立选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
在另一实施方案中,R12独立为芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次,更优选为1至3次),所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基,在被取代时,被R11取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次)。
在另一实施方案中,R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次,更优选为1至3次),所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基,在被取代时,被R11取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次)。
在另一实施方案中,J1、J2和J4为-CH-;X为-O-或-S-;m为1,且n为1或2。
在另一实施方案中,R2为-(CH2)qYR7或-(CH2)qN(R7)YR7’,Y为-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n-O-C(=O)-,n为1或2,且Ra和Rb独立为H或烷基(优选为甲基或乙基)。
在另一实施方案中,A为任选取代的咪唑;
R2为-(CH)qN(R7)Y(R7’);
Y为-C(=O)O-、-(C=O)N(Rc)-O-或-C(O)NR7;和
R7独立选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,所述基团任选被取代基取代一或多次,所述取代基独立选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-S(O)pR11、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基,所述任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基,当被取代时,独立被取代基取代一或多次,所述取代基选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11。
在另一实施方案中,m为1或2。
在另一实施方案中,n为1或2。
在另一实施方案中,n为1。
在另一实施方案中,q为0、1、2或3。
在另一实施方案中,本发明公开由结构式II-V表示的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯,其中各部分均如上述:
式II 式III
式IV 式V
其中z为0-3,且R1选自H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CNR7R7’、-P(=O)(OR7)(OR7’)、-P(=O)(NR7R7’)2、-P(=O)R8 2,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,任选被至少一个R5取代。
在另一实施方案中,在以上各式中,R1为-(CH2)qYR7或-(CH2)qN(R7)YR7’。
在另一实施方案中,在以上各式中,Y为-(=O)O-或-(C=O)NR7。
在另一实施方案中,在以上各式中,Y为-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n-O-C(=O)-。
在另一实施方案中,在以上各式中,R1为-(CH2)qN(R7)YR7’,且Y为-C(=O)N(Rc)-O-。
一组本发明化合物示于下文:
另一组本发明化合物如下所示:
当于上文及在本公开全文中使用时,下列术语,除非另有指出,否则应理解为具有下述意义:
″患者″包括人类与动物两者。
″哺乳动物″意指人类及其它哺乳动物。
″充血″指所有类型的充血,包括但不限于与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关的充血,或当充血因息肉引起,或被病毒诱发时,例如与一般感冒有关的充血。
″烷基″意指脂族烃基,其可为直链或分支链,且在此链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在此链中含有约1至约6个碳原子。分支链意指一或多个低级烷基,例如甲基、乙基或丙基,被连接至线性烷基链上。″低级烷基″意指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团,其可为直链或分支链。术语″取代的烷基″意指烷基可被一或多个可为相同或不同的取代基取代,各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。
″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基,且其可为直链或分支链,并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在此链中具有约2至约12个碳原子;而更优选在此链中有约2至约4个碳原子。分支链意指一或多个低级烷基,例如甲基、乙基或丙基,被连接至线性炔基链上。″低级炔基″意指在此链中有约2至约6个碳原子,其可为直链或分支链。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语″取代的炔基″意指炔基可被一或多个可为相同或不同的取代基取代,各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″意指芳族单环或多环状系统,其中多环中至少一个环为芳环,其包含约6至约14个碳原子,优选为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系统取代基″取代,其可为相同或不同的,且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。芳基多环系统的非限制性实例包括:
″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统,其中多环中至少一个环为芳族环,其包含约5至约14个环原子,优选为约5至约10个环原子,其中一或多个环原子为碳以外的元素,例如氮、氧或硫(单独或组合)。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系统取代基″取代,其可为相同或不同的,且均如本文定义。杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。
杂芳基多环环系统的非限制性实例包括:
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-基团,其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-,其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键结经过芳基。
″环烷基″意指非芳族单-或多环状系统,其包含约3至约10个碳原子,优选为约5至约10个碳原子。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代,其可为相同或不同的,且均如上文定义。适当单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例,包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。
″卤素″和″卤代″意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴,且更优选为氟和氯。
″环系统取代基″意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基,其例如置换环系统上的可利用的氢。环系统取代基可为相同或不同的,各独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-,其中Y1和Y2可为相同或不同的,且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
″杂环基″意指非芳族饱和单环或多环环系统,其包含约3至约10个环原子,优选为约5至约10个环原子,其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素,例如氮、氧或硫(单独或组合)。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可被保护为例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等存在;这样的保护的部分也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代,其可为相同或不同的,且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
式I化合物及其盐、酯、溶剂合物及前药可以其互变异构形式存在(例如为酰胺或亚氨基醚)。所有这样的互变异构形式意欲被涵盖在本文中,作为本发明的一部分。作为本发明一部分的互变异构形式的非限制性实例如下:
应注意的是,在本发明的含有饱和杂环基的系统中,在邻近N、O或S原子的碳原子上没有羟基、氨基或硫醇基。因此,例如,在以下环中:
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳上。也应注意的是,此定义并未排除在邻近N、O或S的C原子上的(=O)、(=S)或(=N)取代,或其互变异构体形式。因此,例如,在上述环中,在碳5或其亚氨基醚互变异构体上的(=O)取代是允许的。
说明本发明的非限制性实例如下:
下述非限制性实例用以说明未意欲被本发明涵盖在内的基团:
″炔基烷基″意指炔基-烷基-,其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。对母体部分的键结经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例,包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″或″杂芳基烷基″意指杂芳基-烷基-,其中杂芳基和烷基如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例,包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。对母体部分的键结经过烷基。
″杂环基烷基″意指杂环基-烷基,其中杂环基和烷基如前文所述。优选的杂环基烷基含有低级烷基。适当杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基丙基、哌嗪基乙基、azindyl甲基、氮杂环丁烷基乙基、环氧乙烷基丙基等。对母体部分的键结经过烷基。
″杂环烯基″(或″杂环状烯基″)意指非芳族单环或多环环系统,其包含约3至约10个环原子,优选为约5至约10个环原子,其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素,例如氮、氧或硫原子(单独或组合),且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。于此环系统中没有相邻的氧和/或硫原子存在。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代,其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适当单环状氮杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。适当氧杂环烯基的非限制性实例包括3,4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适当多环状氧杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适当单环状硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
″羟烷基″意指HO-烷基-,其中烷基如前文定义。优选羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
″杂环烯基烷基″意指杂环烯基-烷基,其中杂环烯基和烷基如前文所述。
″酰基″意指有机酸基团,其中羧基的-OH被一些其它取代基置换。适当的非限制性实例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-和杂芳基-C(O)-基团,其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团,其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团,其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳氧基″意指芳基-O-基团,其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳烷氧基″或″芳烷基氧基″意指芳烷基-O-基团,其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″杂芳基烷氧基″意指杂芳烷基-O-基团,其中杂芳烷基如前文所述。
″杂环基烷氧基″意指杂环基烷基-O基团,其中杂环基烷基如前文所述。
″杂环烯基烷氧基″意指杂环烯基烷基-O基团,其中杂环烯基烷基如前文所述。
″烷硫基″意指烷基-S-基团,其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳基硫基″意指芳基-S-基团,其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘基硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团,其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。
″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。对母体部分的键结经过磺酰基。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键结经过磺酰基。
术语″取代的″意指在所指定原子上的一或多个氢被选自所指示的基团替代,其条件是在现行情况下不会超过所指定原子的正常价键,且此取代会产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合,只有在此种组合会产生稳定的化合物时才是允许的。所谓″稳定的化合物″或″稳定的结构″意指一种化合物,其足够强健而存在于反应混合物中,分离至有用纯度,及调配成有效治疗剂。
应注意的是,式I的碳可被1-3个硅原子替代,其条件是所有价键要求条件均得到满足。
术语″任选取代的″意指以特定基团、残基或部分的任选取代。
也应注意的是,于此处的文字、流程、实施例及表中,具有未满足价键的任何杂原子,均被假定为具有氢原子以满足该价键。
当化合物中的官能团被称为″保护的″时,这意指该基团呈修饰的形式,以便当该化合物经历反应时,阻止在保护的位置上的不期望的副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而明了,例如T.W.Greene等,有机合成的保护基(1991),Wiley,NewYork。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或结构式中出现超过一次时,其在每次出现时的定义与其在其它每一次出现时的定义无关。
除非另有定义,否则关于变量的所有定义均按照约定,对右边的基团形成对分子的连接点;即,如果定义为芳烷基,则此意指定义的烷基部分连接至该分子。
再者,所有二价变量均从左边连接至右边。例如,当R2为-(CH2)qN(R7)YR7’,且Y为-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n-O-C(=O)-时,则R2形成基团-(CH2)qN(R7)-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n-O-C(=O)-R7’。
本文中使用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定组分的产物,以及会直接或间接从特定量的特定成分的组合产生的任何产物。
本发明化合物的前药与溶剂合物,也意欲被涵盖于本文中。当于本文中采用时,术语″前药″表示一种为药物前体的化合物,其在给予患者时经历代谢或化学过程进行化学转化,而产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论在T.Higuchi与V.Stella,前药作为新的传输系统(1987),A.C.S.论集系列的第14卷,及在药物设计中的生物可逆性载体,(1987)Edward B.Roche编辑,美国医药协会与Pergamon出版社中给出,此两者均通过引用结合到本文中。
例如,如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团,则前药可包含通过以一种基团置换酸基的氢原子所形成的酯,该基团为例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[C]呋喃酮基、4-巴豆基内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基,及哌啶子基(piperidino)-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地,如果式(I)化合物含有醇官能团,则前药可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成,所述基团为例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基,其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
如果式I化合物结合有-NH-官能团,例如在伯胺或仲胺中,或在含氮杂环中,例如咪唑或哌嗪环中,则前药可通过以一种基团置换氨基中的氢原子而形成,所述基团为例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基,其中R与R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基,或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1,其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基,-C(OY2)Y3,其中Y2为(C1-C4)烷基,且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷氨基烷基,-C(Y4)Y5,其中Y4为H或甲基,且Y5为单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的量。
″胶囊″意欲描述特殊容器或包裹体,其由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制得,用以容纳或包含含有活性组分的组合物。硬壳胶囊典型地由相对较高凝胶强度骨质与猪皮明胶的掺合物制得。胶囊本身可含有少量染料、不透明化剂、增塑剂及防腐剂。
″片剂″意欲描述含有活性成分与适当稀释剂的压缩或模制固体剂型。片剂可通过压缩经湿式造粒、干式造粒或通过压实所获得的混合物或颗粒制成。
″口服凝胶″意欲描述被分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成分。
″用于构成的粉末″指含有活性成分与适当稀释剂的粉末掺合物,其可被悬浮于水或汁液中。
″稀释剂″指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适当稀释剂包括糖类,例如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇;衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉;及纤维素,例如微晶性纤维素。稀释剂在组合物中的量可在从约10至约90%重量的全部组合物的范围内,优选为约25至约75%,更优选为约30至约60%重量,甚至更优选为约12至约60%。
″崩解剂″指被加入至组合物以帮助其破裂开来(崩解)并释出药物的物质。适当的崩解剂包括淀粉;″冷水溶性″变性淀粉,例如羧甲基淀粉钠;天然与合成胶质,例如刺槐豆(locust bean)、刺梧桐、瓜尔胶、西黄蓍胶及琼脂;纤维素衍生物,例如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠;微晶性纤维素与交联微晶性纤维素,例如交联羧甲基纤维素钠;海藻酸盐,例如海藻酸与海藻酸钠;粘土,例如膨润土;及起泡混合物。崩解剂在组合物中的量可涵盖从约2至约15%重量的组合物的范围,更优选为约4至约10%重量。
″粘合剂″指会使粉末结合或″胶粘″在一起,并通过形成颗粒使它们内聚,因此在制剂中充作″粘着剂″的物质。粘合剂会增加已在稀释剂或膨松剂中可获得的内聚强度。适当粘合剂包括糖类,例如蔗糖;衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉;天然胶质,例如阿拉伯胶、明胶及西黄蓍胶;海藻衍生物,例如海藻酸、海藻酸钠及藻酸铵钙;纤维素物质,例如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠,及羟丙甲基纤维素;聚乙烯基吡咯烷酮;及无机物,例如硅酸镁铝。粘合剂在组合物中的量可涵盖从约2至约20%重量的组合物的范围,更优选为约3至约10%重量,甚至更优选为约3至约6%重量。
″润滑剂″意欲描述被加入至剂型中以使得片剂、颗粒等能够在其已被压缩后,通过降低摩擦或磨损而自模具或冲模脱出的物质。适当的润滑剂包括金属硬脂酸盐,例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾;硬脂酸;高熔点蜡类;及水溶性润滑剂,例如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d,l-亮氨酸。润滑剂通常在压缩前的那个最后步骤加入,因其必须存在于颗粒的表面上,及在它们与压片机的配件之间。润滑剂在组合物中的量可涵盖从约0.2至约5%重量的组合物的范围,优选为约0.5至约2%,更优选为约0.3至约1.5%重量。
″助流剂″意指防止成块且改良粒化物流动特性的物质,以致流动平滑且均匀。适当的助流剂包括二氧化硅与滑石。助流剂在组合物中的量,其范围可涵盖从约0.1%至约5%重量的全部组合物的范围,优选为约0.5至约2%重量。
″着色剂″指对组合物或剂型提供着色的赋形剂。此种赋形剂可包括食品级染料,及被吸附至适当吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可从约0.1至约5%重量的组合物变化,优选为约0.1至约1%。
″生物利用率″指当与标准物或对照品比较时,活性药物成分或治疗部分基团从所给予的剂型被吸收至系统循环中的速率与程度。制备片剂的常规方法为已知的。此种方法包括干式方法,例如直接压缩及通过压实所制成的颗粒的压缩,或湿式方法或其它特殊程序。制备其它给药形式例如胶囊、栓剂等的常规方法也是熟知的。
式I化合物可形成盐,其也在本发明的范围内。本文中提及式I化合物时,应理解为包括指所涉及的盐,除非另有指出。当于本文中采用时,术语″盐″表示以无机和/或有机酸形成的酸性盐,以及以无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外,当式III化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)与酸性部分(例如但不限于羧酸时)可形成两性离子(″内盐″),且被包含在如本文中使用的术语″盐″的范围内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的,虽然其它盐也可使用。式I化合物的盐可例如通过使式I化合物与一定量的酸或碱,例如一当量,在介质中,例如盐会沉淀于其中的介质,或在水性介质中反应而形成,接着冷冻干燥。
示例性酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外,通常认为适合由碱性药用化合物形成药学上可使用的盐的酸在例如由S.Berge等,医药科学期刊(1977)66(1)1-19;P.Gould,国际药学期刊(1986)33201-217;Anderson等,医药化学实务(1996),大学出版社,New York;及在橙皮书(食品药物管理局,Washington,D.C.,在其网站上)中讨论。这些公开的内容通过引用结合到本文中。
举例的碱性盐包括铵盐,碱金属盐,例如钠、锂及钾盐,碱土金属盐,例如钙与镁盐,与有机碱(例如有机胺)所成的盐,该有机碱为例如二环己基胺、叔-丁基胺,及与氨基酸所成的盐,该氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化,所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)及其它。
所有这样的酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受盐,且对本发明的目的而言,所有酸与碱盐均被视为相当于其相应化合物的游离态形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物及前药可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这样的互变异构形式意欲涵盖在本文中,作为本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物及前药,以及该前药的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等),例如可由于不同取代基上的不对称碳或硫而存在的异构体,包括对映体形式(其甚至可于不对称碳不存在下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式,意欲涵盖在本发明的范围内。例如,如果式I化合物结合有双键或稠合环,则顺式-与反式-形式两者,以及混合物,被包含在本发明的范围内。本发明化合物的单一立体异构体可例如基本上不含其它异构体,或可例如经混合成为外消旋体,或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前药″等术语的使用,意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物及前药。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础,通过本领域技术人员所熟知的方法,例如通过层析和/或分级结晶,被分离成其各个非对映异构体。对映体可通过使对映体混合物转化成非对映异构混合物而被分离,其方式是与适当的光学活性化合物(例如手性辅助剂,例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应,分离非对映异构体,及使各非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。一些式(I)化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳类),且被认为是本发明的一部分。对映体也可利用手性HPLC柱分离。
式I化合物的多晶形式,及式I化合物的盐、溶剂合物及前药的多晶形式,欲包含在本发明中。
本发明也包含同位素标记的本发明化合物,其与本文所述的那些相同,但不同的事实是,一或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可结合于本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素,例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如以3H、11C及14C所标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。经氚化(意即3H)与碳-14(意即14C)同位素为特别优选的,因其易于制备并具有可检测性。此外,以较重的同位素例如氘(意即2H)取代,可提供由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如,增加活体内半衰期或降低剂量需要量),且因此在一些情况中可以是优选的。同位素标记的式(I)化合物一般可按照类似下文流程和/或实施例中所公开的那些程序,通过以适当同位素标记的试剂取代未以同位素标记的试剂制备。
根据本发明的化合物具有药理学性质;特别是,式I化合物可作为α2C肾上腺素受体激动剂使用。
优选剂量为约0.001至500mg/kg体重/天的式I化合物。特别优选的剂量为约0.01至25mg/kg体重/天的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物也可与以下一或多种治疗剂联合使用(一起或顺序给药):例如糖皮质类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱药、色甘酸二钠、H1受体拮抗剂、5-HT1激动剂、NSAID、血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂(包括长效与短效两者)、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子渗透剂(ionotropic agents)、利钠肽、疼痛处理/止痛剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂,及适合治疗心脏病、精神障碍和青光眼的治疗剂。
合适的类固醇包括氢化泼尼松、氟替卡松(包括所有酯,例如丙酸酯或呋喃甲酸酯)、曲安奈德、倍氯米松、莫米松(包括任何酯形式,例如莫美塔松糠酸酯)、budasamine、环索奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松。
合适的的PDE-4抑制剂包括罗氟司特、茶碱、咯利普兰、吡拉米司特、西洛司特和CDP-840。
合适的的抗毒蕈碱药包括溴化异丙托溴铵和tiatropium溴化物。
合适的的H1拮抗剂包括阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪、扑尔敏、氯马斯汀、赛克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratidine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪(efletirizeine)、非索非那定、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬、氯雷他定(loratidine)、左卡巴斯汀、敏克静(meclizine)、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、敏克静、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、诺阿司咪唑、哌香豆司特、新安替根、异丙嗪(promethazine)、特非那定、吡甲胺(tripelennamine)、替美斯汀、异丁嗪(trimeprazine)或曲普利啶。
合适的的抗炎剂包括阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸和托美汀。
合适的的醛固酮拮抗剂包括螺甾内酯。
合适的的离子渗透剂包括洋地黄。
合适的的血管紧缩素II受体激动剂包括厄贝沙坦和氯沙坦。
合适的的利尿剂包括螺甾内酯、甲氯噻嗪、布美他尼、托塞米、氢氟甲噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪(hydroclorothiazide)、氨苯蝶啶、利尿酸、甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄噻嗪、氢氯噻嗪、喹噻酮、氢氯噻嗪、氯噻酮、利尿磺胺、吲达帕胺、氢氯噻嗪、氨苯喋啶、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利HCl、阿米洛利HCl、美托拉宗、三氯噻嗪、苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氢氟甲噻嗪、氯噻酮及美托拉宗。
合适的的疼痛处理/止痛剂包括:塞来考昔、阿米替林、布洛芬、萘普生、曲马多、罗非考昔、羟可酮HCl、对乙酰氨基苯基羟可酮(acetaminophenoxycodone)HCl、卡马西平、阿米替林、双氯芬酸、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁钠、伐地考昔、双氯芬酸/米索前列醇、奥斯康定、vicodin、darvocet、羟考酮和对乙酰氨基酚复方片剂(percocet)、硫酸吗啡、盐酸二氢吗啡酮、酒石酸布托非诺制剂(stadol)、酒石酸布托非诺制剂NS、纳布啡、具有可待因的对乙酰氨基酚、具有可待因#4的对乙酰氨基酚、贴剂、齐考诺肽、度洛西汀、洛伯西汀(roboxetine)、加巴喷丁和普加巴林。
合适的β-阻断剂包括醋丁酰心安、氨酰心安、氨酰心安/氯噻酮、倍他索洛尔、富马酸比索洛尔、比索洛尔/HCTZ、拉贝洛尔(labetolol)、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、普萘洛尔/HCTZ、梭达罗(sotalol)和噻吗咯尔。
合适的β-激动剂包括多巴酚丁胺(dobutamine)、利托君、沙丁醇胺、左沙丁胺醇、奥西那林(metaproternol)、福莫特罗、芬忒醇、班布特罗、丙卡特罗(brocaterol)、克仑特罗、特布他林、妥布特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素和海索那林。
合适的白三烯拮抗剂包括左旋四咪唑。
合适的抗偏头痛药物包括琥珀酸夫罗曲坦(rovatriptan)、那拉曲坦HCl、苯甲酸利扎曲普坦、琥珀酸舒马曲坦、佐米曲普坦(zolmitriptan)、苹果酸阿莫曲坦、马来酸二甲麦角新碱、甲磺酸二氢麦角胺、酒石酸麦角胺、酒石酸麦角胺/咖啡因、 和
合适的抗焦虑与抗抑郁剂包括阿米替林(amitriptyline)HCl、丁胺苯丙酮HCl、氢溴酸西酞普兰、氯米帕明HCl、去郁敏(desipramine)、氟西汀、马来酸氟伏沙明、马普替林HCl、米氮平、奈法唑酮HCl、去甲替林、帕罗西汀HCl、普罗替林HCl、舍曲林HCl、多塞平和马来酸三甲丙咪嗪。
合适的血管紧缩素转化酶抑制剂包括卡托普利、安那拉普利依那普利(enalapril)、依那普利/HCTZ、赖诺普利、赖诺普利(lisinopril)/HCTZ和
本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学检测确认。稍后所描述的举例药理学检测已用根据本发明的化合物及其盐进行。
本发明也涉及药用组合物,其包含至少一种式I化合物,或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,及至少一种药学上可接受的载体。
对于从通过本发明所述的化合物制备药用组合物而言,惰性的药学上可接受的载体可为无论是固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末剂与片剂可包含约5至约95%的活性成分。合适的固体载体为本领域已知的,例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末剂、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例,及各种组合物的制备方法,可在A.Gennaro(编辑),Remington氏医药科学,第18版(1990),Mack出版公司(Easton,Pennsylvania)中发现。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳化液。作为实例可以提及用于非经肠注射用的水或水-丙二醇溶液,或添加增甜剂与遮光剂的供口服的溶液、悬浮液及乳化液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体,其可与药学上可接受的载体,例如惰性压缩气体,例如氮气组合。
也包括固体形式制剂,其意欲在使用的前不久被转化成液体形式制剂,用于或者口服或者非经肠给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳化液。
本发明化合物也可以经透皮方式传递。透皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳化液的形式,并可被包含在基质或储器型的透皮贴剂中,如本领域常规用于此目的的方式。
本发明化合物也可以皮下方式传递。
化合物优选经口服给药。
药用制剂优选呈单位剂型。在此种形式中,制剂被再分成含有适当量的活性成分的适当大小单位剂量,例如达到所需目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量可以改变或调整,从约1mg至约100mg,优选为约1mg至约50mg,更优选为约1mg至约25mg,根据具体应用而定。
所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病症的严重性而改变。对于特定状况的适当剂量服用法的决定在本领域的技术范围内。为方便起见,在需要时可将总的日剂量分开在一天期间内分次给予。
本发明化合物和/或其药学上可接受盐的投药量与频率,将根据主治医师的判断,考虑到这样的因素,例如患者的年龄、病症和体重,以及被治疗症状的严重性后作出调整。对口服给药的典型建议的每日剂量服用法,其范围可涵盖从约1mg/天至约500mg/天,优选为1mg/天至200mg/天,在二至四个分剂量中。
本发明的另一方面为一种药剂盒,其包含治疗上有效量的至少一种式I化合物,或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
本发明的又一方面为一种药剂盒,其包含一定量的至少一种式I化合物,或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物,及一定量的至少一种上文所列的治疗剂,其中两种或多种成分的量会产生所要的治疗作用。
于本文所公开的本发明用下述制备与实施例举例说明,其不应被解释为限制所公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在呈现NMR数据的情况下,1H光谱在Varian VXR-200(200MHz,1H)、Varian Gemini-300(300MHz)、Varian Mercury VX-400(400MHz)或者Bruker-Biospin AV-500(500MHz)上获得,且以ppm报告,伴随着以括号方式显示的质子数与多重性。在呈现LC/MS数据的情况下,分析使用应用生物系统API-100质谱仪与C18柱进行,10-95%CH3CN-H2O(具有0.05%TFA)梯度液。给予所发现的母离子。
下列溶剂与试剂可通过其在括号中的缩写表示:
Me=甲基;Et=乙基;Pr=丙基;Bu=丁基;Ph=苯基,和Ac=乙酰基
μl=微升
AcOEt或EtOAc=乙酸乙酯
AcOH或HOAc=乙酸
ACN=乙腈
atm=大气压
Boc或BOC=叔-丁氧基羰基
DCE=二氯乙烷
DCM或CH2Cl2:二氯甲烷:
DIPEA=二异丙基乙胺
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
DMF=二甲基甲酰胺
DMS=二甲硫
DMSO=二甲亚砜
EDCI=1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Fmoc=9-芴基甲氧羰基
g=克
h=小时
hal=卤素
HOBt=1-羟基苯并三唑
LAH=氢化锂铝
LCMS=液相层析质谱
min=分钟
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫摩尔
MCPBA=3-氯代过氧苯甲酸
MeOH=甲醇
MS=质谱
NMR=核磁共振光谱
RT或rt=室温(环境,约25℃)
TEA或Et3N=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
TLC=薄层层析
TMS=三甲基甲硅烷基
Tr=三苯甲基
实施例
本发明化合物可如流程1和2及下述实施例中的一般性描述而制备。流程1显示一种途径,其中S1和S2接合在一起。这些途径的实施例包括S1与亲电子的S2化合物的反应,其中R′为甲醛(通过还原胺化作用偶合)、羧酸(酰胺偶合)或卤化物(通过烷基化作用偶合)。
流程1
流程2公开关于合成S1的通用途径,其中经适当取代的苯胺S4可经过单一或多步骤环的环化作用途径被转化成S1。
流程2
式S3化合物可通过上文所概述的通用方法制备。特别举例的化合物如下文实施例中所述自S4或S1片段,或自本领域已知的的起始原料制备。
用于制备所述化合物的起始原料和试剂或者是可从市售供应商获得的,例如Aldrich化学公司(Wisconsin,USA)和Acros Organics公司(New Jersey,USA),或通过本领域技术人员已知的文献方法制备。提供这些实施例以进一步说明本发明。它们仅用于说明的目的;本发明的范围并不被认为以任何方式被其所限制。
制备实施例1
将3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪1A(0.1g,0.75mmol)在DCE(10mL)中的溶液,用咪唑-4-甲醛1B(0.11g,1.1mmol)、NaBH(OAc)3(0.47g,2.2mmol)及AcOH(一滴)处理,并于60℃下搅拌过夜。接着,将反应物用CH2Cl2稀释,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。层析(0-4%7N NH3-MeOH/CH2Cl2)提供1,为米黄色固体(0.08g,50%)。LMCS m/z 216(MH+).
或者,标题化合物1可按下文所述,通过1A与树脂结合的咪唑-4-甲醛1D的反应合成:
使Novabiochem树脂1C(100-200目,1%DVB,1.4mmol/g,5g)悬浮于无水DMF(25mL)和DCE(25mL)中,并相继以1B(2g,21mmol)和TEA(2.96mL,21mmol)处理。使树脂振荡过夜,并用DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(4x)洗涤,接着在真空中干燥过夜。使所形成的树脂1D(100mg,1.4mmol/g,0.14mmol)悬浮于DCE(4mL)中,并用1A(94.5mg,0.7mmol)与NaBH(OAc)3(148mg,0.7mmol)处理。使反应物振荡过夜,且以DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(4x)洗涤,然后在真空中干燥。使所形成的树脂经受30%TFA/DCM,于室温下搅拌2小时,并在真空下浓缩混合物。使残留物通过GilsonPrep HPLC纯化,而得化合物1(12.3mg)。
制备实施例2
步骤1
将3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(0.52g,3.8mmol)和噻吩-3-乙酸(0.82g,5.7mmol)在1∶1CH2Cl2∶DMF(20mL)中的溶液,用DIPEA(2.6mL,15mmol)、HOBt(1.29g,9.5mmol)和EDCI(1.83g,9.5mmol)处理,并于70℃下搅拌过夜。接着,将反应物以CH2Cl2稀释,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。层析(0-10%1NNH3-MeOH/EtOAc)提供2A,为红色固体(0.54g,55%)。
步骤2
将2A(0.094g,0.36mmol)在THF(10mL)中的溶液用BH3-SMe2(2M/THF,0.27mL,0.54mmol)处理,并于回流下搅拌2小时。浓缩反应物,并使其经历层析(EtOAc),提供2,为白色固体(0.040g,45%)。LMCS m/z 246(MH+).
制备实施例3
将2-氨基-4-硝基酚(3A,25.03g,0.16mol)在4-甲基-2-戊酮和水(420mL,1∶1)中的混合物用碳酸氢钠(32.74g,0.39mol)处理,冷却至0℃,接着用氯代乙酰氯(15.52mL,0.19mol)处理。将反应混合物加热至回流过夜。于冷却至室温后,在真空下浓缩混合物。以水(200mL)和EtOAc(100mL)稀释残留物,并过滤,得到淡灰色固体3B(26.05g)。分离滤液,并用EtOAc(3x100mL)萃取水溶液。用水洗涤合并的有机层,并干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,得到另外的淡灰色固体3B(7.7g)。将所形成的固体(定量产率)无需进一步纯化而用于下一反应中。
步骤2
向无水THF(200mL)中的化合物3B(6.76g,34.84mmol)中加入BH3-SMe2(2.0M/THF,35mL,69.68mmol)。将混合物加热至回流2小时。冷却至室温后,用MeOH(10mL)猝灭混合物,并再加热至回流10分钟。于真空下浓缩反应混合物。层析(10%-30%EtOAc/己烷)提供3C(6.1g,97%,经两个步骤)。
步骤3
将3C(4.35g,21.16mmol)在无水二氯乙烷(60mL)中的混合物用咪唑-4-甲醛(1B,2.79g,28.99mmol)和AcOH(0.35mL,6mmol)处理。将混合物于室温下搅拌10分钟,然后经NaBH(OAc)3(15.36g,72.48mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌过夜,并用2N NaOH溶液猝灭反应,在真空下浓缩。用水(50mL)稀释残留物,且用EtOAc(4x 100mL)萃取。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。层析(DCM,含有1至5%在MeOH中的7N NH3)提供3D(5.56g,89%)。MS m/z 261(MH+).
步骤4
使化合物3D(5.56g,21.38mmol)溶于MeOH/EtOAc(300mL,1∶1)中,小心加入10%Pd/C(1.11g,20%重量比)。将混合物在室温下,于氢气囊下搅拌过夜,并过滤。在真空下蒸发出溶剂,得到白色固体3E(5.46g,100%)。MS m/z 231(MH+).
步骤5
将胺3E(2.14g,9.30mmol)在无水DCM(40mL)中的混合物,相继以TEA(3.24mL,23.3mmol)和ClCO2Me(1.43mL,18.6mmol)处理。将混合物于室温下搅拌2小时,然后,以2N NaOH溶液猝灭反应。将所形成的混合物再搅拌2小时并分离。用DCM(3x 50mL)萃取水层。使合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。层析(DCM,含有1至4%7N NH3/MeOH)提供3,为白色固体(1.64g,61%)。MS m/z289(MH+).
制备实施例4
以类似实施例3步骤5的方式,将胺3E以TEA用AcCl处理,提供
化合物4。MS m/z 273(MH+).
制备实施例5
步骤1-2
将3C(3g,16.7mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液用Boc2O(7.27g,33.3mmol)、吡啶(5.39mL,66.7mmol)和催化用的DMAP处理。将混合物于室温下搅拌过夜,并在真空下浓缩。用水(50mL)稀释残留物,并用EtOAc(3x 100mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4),浓缩,并使其经历层析(5-5%EtOAc/己烷,产量:3g,64%)。
以类似实施例3步骤4中所发现的方式,使所形成的产物氢化,提供5A 。
步骤3
向无水THF(15mL)中的胺5A(1.1g,4.4mmol)中加入MeNCO(215mg,4.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,然后浓缩。层析(DCM,含有1至5%7N NH3/MeOH)提供5B(890mg,66%)。
步骤4
于室温下,将化合物5B(890mg,2.9mmol)在含有三滴Et3SiH的30%TFA/DCM(14mL)中搅拌1小时,然后,以2N NaOH溶液猝灭反应。用EtOAc(3x 50mL)萃取混合物。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。残留物(5C,600mg)无需进一步纯化而用于下一反应中。
步骤5
以类似实施例3(步骤3)中所述的方式,将化合物5C用咪唑-4-甲醛(1B)处理,提供标题化合物5(56%,经两个步骤)。MS m/z 288(MH+).
下表1中的化合物5D-5F可如上述,使用如所示的各种封端试剂,接着经Boc-去保护和还原性烷基化作用,从化合物5A制备。
表1
化合物 试剂 R MS(MH+)
制备实施例6
步骤1
在0℃下,向含有Ac2O(2.02mL,21.4mmol)的烧瓶中,通过注射器加入HCO2H(0.82mL,21.4mmol)。于0℃下搅拌5分钟后,将混合物加热至最高达55℃,经2小时,接着再次冷却至0℃。加入无水THF(100mL)中的胺5A(2g,8.0mmol),并将混合物于0℃下搅拌30分钟。在真空下浓缩反应混合物,并用2NNaOH溶液稀释至pH 9,用EtOAc(3x 50mL)萃取。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,得到泡沫物6A(定量产率)。
或者,将化合物5A(17.5g,69.9mmol)在甲酸丁酯(700mL)中的混合物于50℃下加热3小时,接着在室温下放置过夜。然后浓缩反应混合物,加入至100mL 0.5N NaOH中,用CH2Cl2萃取(4x),经Na2SO4干燥并浓缩。层析(10%-50%EtOAc/己烷)获得6A(9.19g,47%),为淡褐色粘性泡沫物。
步骤2
将化合物6A(2.75g,9.88mmol)在THF(30mL)中的混合物用BH3-DMS (2.0M/THF,7.8mL)缓慢处理,接着于回流下加热3小时。浓缩反应混合物,用K2CO3(1.5g)和EtOH处理,然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤,浓缩,加入至H2O中,并用CH2Cl2萃取(4x)。使合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,提供6B,为澄清的油状物(2.76g)。
步骤3-5
将6B(2.76g,粗制物)在CH2Cl2(20mL)中的溶液以MeNCO(1.0g,12.5mmol)缓慢处理,并于室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物,并层析(50%-80%EtOAc/己烷,3.10g,98%产率,得自6A)。按实施例5步骤4中所述,使此产物(3.10g,9.65mmol)溶于CH2Cl2(80mL)中,且用TFA(11.5mL)去保护(95%产率)。将所形成的胺与醛1B(1当量)在最少量CH2Cl2中的混合物,以Ti(OiPr)4(1.3当量)处理。搅拌2小时后,在室温下加入NaBH4(1.2当量)和EtOH。接着,将反应混合物搅拌过夜,浓缩,以H2O处理,并用CH2Cl2萃取(4x)。使合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,并层析(硅胶,5%MeOH/CH2Cl2w/NH3),提供标题化合物6(74%产率)。MS m/z 302(MH+).
下表2中的化合物可按实施例5中所示,使用如所示的各种端试剂,接着经Boc-去保护和还原性烷基化作用,从化合物6B制备。
表2
化合物 试剂 R MS(MH+)
化合物6F如下述制备:如先前于实施例5(步骤4)和实施例3(步骤3)中所述,将6A用TFA处理,接着用咪唑-4-甲醛(1B)进行还原性烷基化。MS m/z 259(MH+).
以类似实施例3步骤2的方式,用BH3SMe2使化合物6F还原,提供6G。MS m/z 245(MH+).
制备实施例7
步骤1
向化合物3D(4.8g,18.46mmol)在无水DCM(200mL)中的悬浮液内,相继加入TrCl(5.15g,18.46mmol)和TEA(7.7mL,55.37mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,并用饱和NH4Cl溶液猝灭反应。分离溶液,并用DCM(3x 100mL)萃取水溶液。将合并的有机层用水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,得到红带黄色的固体7A(9.13g,产率:98%)。
步骤2
在氢化瓶中,向MeOH/EtOAc(400mL,1∶1)中的化合物7A(4.55g,9.06mmol)中加入10%Pd-C(1g)。使反应容器于帕尔振荡器中,在50psi氢气下振荡4小时。然后经过硅藻土床滤出催化剂,并用MeOH和EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液,得到白色固体7B(3.81g,89%)。
步骤3-6
按照实施例6(步骤1-2)中概述的途径,将7B用Ac2O/HCO2H处理,接着用BH3-SMe2还原,得到7C。以类似实施例5(步骤3-4)中所发现的方式,通过用EtNCO的处理,及用TFA的去保护,更精巧地制备7C,提供标题化合物7。MS m/z 316(MH+).
制备实施例8
向无水DCM(10mL)中的化合物7C(1.5g,3.09mmol)中顺序加入吡啶(0.5mL,6.18mmol)和ClCO2Et(0.59mL,6.18mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,然后,用饱和NH4Cl溶液猝灭反应。浓缩溶液,并用EtOAc(3x 50mL)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。
接着,以实施例5步骤4中所述的方式,使残留物用TFA去保护,得到化合物8(145mg,15%,经两个步骤)。MS m/z 317(MH+).
制备实施例9
实施例9中的合成使用起始原料9A、9B或9C。化合物9B可利用还原方法A或B,自9A合成:
方法A:向MeOH中的化合物9A中加入10%Pd/C,并将混合物在室温下,于氢气囊下搅拌过夜。然后经过硅藻土床滤出催化剂,并用MeOH洗涤。浓缩滤液,得到化合物9B,无需进一步纯化而用于下一步反应。
方法B:向EtOH中的化合物9A中加入SnCl2-2H2O(4当量),并将混合物加热至回流2小时。浓缩混合物,并倒入冰中,用饱和NaHCO3中和至pH 7。接着滤出固体,并用EtOAc充分洗涤。分离滤液,并萃取(3x)水溶液。使有机层干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到化合物9B。
化合物9E-9Z(示于表3中)通过按照实施例3中所述的方法,自9A、9B或9C开始而合成。使用方法A进行起始原料9A13(2,6-二硝基酚)的选择性单一硝基还原,提供2-氨基-6-硝基酚。
表3
光谱数据
起始 自9A的
R 化合物 MS(MH+)
原料 还原方法 除非另有指出
9A1 4-F A 9E 234
9A2 5-F A 9F 234
9A3 6-F A 9G 234
9A4 5,6-二F A 9H 252
9B1 4-Cl N.A. 9I 1H NMR(CDCl3):7.60(s,1H),
6.90(s,1H),6.75(d,1H),6.66(d,
1H),6.55(dd,1H),4.40(s,2H),
4.20(t,2H),3.40(t,2H)
9B2 5-Cl N.A. 9J 250
9A5 6-Cl B 9K 250
9A6 4,6-二Cl B 9L 284
9C1 4-Me N.A. 9M 230
9A7 3-Me A 9N 230
9B3 4-Ph N.A. 9O 292
9A8 4-Br B 9P 294
9A9 4-CF3 A 9Q 284
9A10 3-OMe A 9R 246
9A11 4-OMe A 9S 246
9B4 5-OMe N.A. 9T 246
9A12 6-OMe A 9U 246
9B5 4-SO2NH2 N.A. 9V 295
9B6 4-SO2Et N.A. 9W 308
9B7 5-NO2 N.A. 9X 261
9A13 6-NO2 A 9Y 261
9A14 4-CO2CH3 B 9Z 274
表3中的起始原料9A10如下制备:
将硫酸二甲酯(2.7mL,0.058mmol)小心加入至2-硝基苯-1,3-二醇(2.5g,0.232mmol)中,并将混合物激烈搅拌,同时加入10%NaOH溶液(21mL),且使温度保持低于40℃。约15分钟后,使混合物冷却,然后过滤。收集滤液,并用10%HCl酸化,且用乙醚(3x 25mL)萃取。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。层析(10-30%EtOAc/己烷)提供9A10(1g,37%)。
表3中的起始原料9A12如下制备:
于-20℃下,将发烟HNO3(0.34mL,0.008mmol)小心加入至2-甲氧基酚(0.886mL,0.008mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物内。于室温下搅拌2小时后,在真空下浓缩混合物。层析(10-30%EtOAc/己烷)提供9A12(400mg,29%)和2-甲氧基-3-硝基酚(400mg,29%)。
制备实施例10
于0℃,用LAH粉末(18mg,0.48mmol)小心处理化合物9Z(46mg,0.24mmol)在无水THF(10mL)中的混合物,接着在室温下搅拌2小时。用1N NaOH溶液(2mL)猝灭反应,过滤并真空浓缩。层析(DCM,含3-5%7N NH3-MeOH)提供10(47mg,80%)。MS m/z 246(MH+).
制备实施例11
将9Z(67mg,0.24mmol)在MeOH(5mL)中的混合物经NaOH(15mg,0.38mmol)处理,并于室温下搅拌过夜。然后,用10%HCl中和反应物,并真空浓缩。使残留物溶于MeOH中,搅拌1小时,过滤并浓缩。层析(Prep-HPLC)提供化合物11(21mg,32%)。MS m/z 260(MH+).
制备实施例12
步骤1
将6-溴基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(9D,1.5g,7.05mmol)和CuCN(1.58g,17.61mmol)在无水DMF(15mL)中的混合物于130℃下搅拌3小时,接着在150℃下搅拌过夜。然后,使混合物冷却至室温,用水猝灭,并在真空下浓缩。使残留物溶于2N NaOH和EtOAc(100mL)中,接着在声波仪中搅拌1小时。滤出沉淀物,并用EtOAc洗涤。合并滤液和洗液,并用EtOAc(2x 80mL)萃取。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,得到化合物12A(1.062g,94%)。
步骤2
以类似实施例3步骤3中所发现的方式,使12A转化成标题化合物12。MS m/z 241(MH+).
实施例13
使12(0.179g,0.75mmol)在无水EtOH(10mL)中的溶液冷却至0℃,并用起泡的HCl气体处理15分钟。将混合物于0℃下搅拌30分钟,温热至室温过夜并浓缩。使残留物溶于2.0M NH3-MeOH(5mL)中,在室温下搅拌4小时。然后于真空下浓缩。层析(Ranin-Prep HPLC,WatersSunFireTM,Prep C185μM,19-100mm柱,5-90%CH3CN/H2O梯度液),获得化合物13(36mg:19%)。MS m/z 258(MH+).
制备实施例14
步骤1
在0℃及氩气下,向KH(30%,在矿油中,以己烷洗涤,1.2g,8.98mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液内中加入6-溴-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(9C,1.02g,4.49mmol)在THF(20mL)中的溶液。15分钟后,使溶液冷却至-78℃,并逐滴加入t-BuLi(1.7M,在戊烷中,5.18mL,8.8mmol)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟,接着用二甲硫逐滴处理。使溶液逐渐温热至室温,并搅拌过夜。然后,通过饱和NH4Cl(15mL)小心地猝灭反应,并过滤。用水稀释滤液,并用EtOAc(3x 50mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4),过滤并浓缩。层析(5-25%EtOAc/己烷)提供14A(0.483g,55%)。
步骤2-3
以类似实施例3步骤2-3中所发现的方式,用BH3SMe2还原14A,并用咪唑-4-甲醛处理,提供14B。MS m/z 262(MH+).
步骤4
向无水DCM(10mL)中的化合物14B(0.447g,1.71mmol)中加入MCPBA(77%,0.85g,3.77mmol),并将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和Na2CO3溶液猝灭反应,并在真空下除去溶剂。用EtOAc(3x 10mL)萃取浓溶液。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。层析(DCM,含有1-7%7N NH3-MeOH)提供标题化合物14(67mg,13%,MS m/z 294MH+),并使14C与14的混合物通过Ranin-Prep HPLC纯化,提供14C(39mg,8%,MS m/z 278MH+)。
制备实施例15
步骤1
向甲苯(44mL)中的化合物6-溴-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(9C,500mg,2.2mmol)中加入Pd(PPh3)4(127mg,0.11mmol)。在室温下搅拌30分钟后,加入EtOH(13mL,0.25M)和饱和NaHCO3溶液(22mL)中的硼酸15A(697mg,3.3mmol),并将溶液加热至回流过夜。然后,使混合物冷却至室温,并倒入饱和NaCl溶液中,并在真空下浓缩。用水稀释残留物,并用EtOAc(3x 25mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层,过滤,并真空浓缩。层析(10-30%EtOAc/己烷)提供15B(320mg,46%)。
步骤2-3
以类似实施例3步骤2-3中所发现的方式,用BH3SMe2还原15B,并用咪唑-4-甲醛处理,提供15C。MS m/z 381(MH+).
步骤4
将15C(143mg,0.37mmol)在4.0M HCl-二氧六环(1.5mL,0.56mmol)中的混合物于室温下搅拌过夜。用7N NH3-MeOH中和反应物并浓缩。使残留物经制备型TLC纯化(DCM,含10%7N NH3-MeOH),提供标题化合物15(28mg,26%)。MS m/z 281(MH+).
制备实施例16
步骤1
在氩气下,向Pd(OAc)2(3mg,0.0125mmol)和PPh3(13mg,0.05mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中加入6-溴-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(9C,57mg,0.25mmol)。于室温下搅拌混合物10分钟,并相继以3-吡啶硼酸(62mg,0.5mmol)的EtOH(1mL)溶液和NaHCO3水溶液(2M,2mL)处理。将混合物加热至回流2小时,然后冷却至室温。将溶液倒入饱和NaCl溶液中,接着于真空下浓缩。用水(5mL)稀释残留物,并用EtOAc(3x 10mL)萃取。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。层析(10-30%EtOAc/己烷)提供16A(21mg,37%)。
步骤2-3
按实施例3步骤2-3中所述,通过用BH3SMe2还原和用咪唑-4-甲醛进行还原性烷基化,使化合物16A转化成化合物16。MS m/z 293(MH+).
制备实施例17
步骤1
向Smith处理小玻瓶(2-5mL)中装填搅拌棒、6-溴-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(9C,23mg,0.1mmol)、噻吩-3-基硼酸(17mg,0.13mmol)和EtOH(2mL)。接着相继加入K2CO3水溶液(1M,0.12mL)和聚合物承载的Pd(40mg,3mol%Pd,FiberCat.1000-D32,Pd%4.26)。将反应容器密封,并在微波照射下加热至110℃经1小时。于冷却后,使反应混合物转移至Si-碳酸酯(2g,0.79mmol/g)的预充填柱上,其已被MeOH/DCM(1∶1)调理,将产物用MeOH/DCM(1∶1,3x 3mL,重力过滤)洗脱并浓缩,得到化合物17A(18mg,80%)。
步骤2-3
以类似实施例3步骤2-3中所发现的方式,使化合物17A转化成17。MS m/z 298(MH+).
制备实施例18
步骤1
向Smith处理小玻瓶(20mL)中装填搅拌棒、化合物3A(1g,6.49mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1mL,6.81mmol)、KF(1.13g,19.5mmol)和DMF(10mL)。将反应容器密封,并在微波照射下加热至160℃经1小时。于冷却后,将反应混合物倒入冰水中,并用EtOAc(3x 50mL)萃取。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。层析(10-30%EtOAc/己烷)获得18A(0.245g,17%)。
步骤2-3
以类似实施例3步骤2-3中所发现的方式,用BH3SMe2还原18A,及与咪唑-4-甲醛反应,提供18B。MS m/z 289(MH+).
步骤4-5
按照实施例3步骤4中所发现的程序,使18B氢化,得到化合物18C。以类似实施例3步骤5中所发现的方式,使18C与ClCO2Me进一步反应,提供标题化合物18。MS m/z 317(MH+).
制备实施例19
步骤1
在0℃下,向无水DCM(70mL)中的2-氟苯酚(19A,8mL,86.4mmol)中,经加液漏斗逐滴加入发烟HNO3(0.34mL,0.008mmol)。使混合物温热至室温,并搅拌2小时,然后再一次冷却至0℃,用2N NaOH溶液猝灭反应至pH 5。于真空下浓缩混合物,用水稀释,用EtOAc(3x100mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,得到化合物19B(15.07g,产率:86.4%)。
步骤2
将19B(15.07g,74.6mmol)的EtOH(300mL)溶液用SnCl2-2H2O(50.5g,224mmol)处理,并加热至回流2小时。浓缩混合物,倒入冰中,且用2N NaOH溶液中和至pH 7。滤出固体,并用EtOAc(5x 500mL)洗涤。分离滤液,且用EtOAc(3x 100mL)萃取水溶液。使有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,获得19C(12.59g,98%)。
步骤3-5
以类似实施例3步骤1-3中所发现的方式,使19C与氯代乙酰氯反应,用BH3SMe2还原,并用咪唑-4-甲醛处理,提供化合物19D。MS m/z279(MH+).
步骤6-7
以类似实施例3步骤4中所发现的方式,使19D氢化,得到化合物19E。MS m/z 249(MH+)。按实施例3步骤5中所述,使化合物19E与ClCO2Me进一步反应,提供标题化合物19。MS m/z 307(MH+).
制备实施例20
步骤1
向EtOH(100mL)中的2-氯-4,6-二硝基酚(20A,2g,9.18mmol)内,小心地加入一匙阮尼镍(20%重量比)。将混合物在室温下,于氢气囊下搅拌过夜,然后过滤。在真空下蒸发出溶剂,得到白色固体20B(1.3g,89%),并直接使用于下一反应中。
步骤2-5
按照实施例3步骤1中所述的方法,使20B与氯代乙酰氯反应,提供20C(5%)。以类似实施例8与实施例3(步骤2-3)中所发现的方式,将化合物20C以ClCO2Me处理,用BH3-SMe2还原,并经还原烷基化,得到标题化合物20。MS m/z 323(MH+).
制备实施例21
步骤1
经15分钟,向浓H2SO4(17mL)中的化合物21A(5g,30mmol)中加入发烟HNO3和浓H2SO4(7mL)的1∶1混合物。将混合物于室温下再搅拌30分钟,并慢慢倒入冰水(500mL)中。过滤混合物,以收集固体,并用水洗涤(4x)。将固体于高真空下,在80℃油浴中放置5小时,提供21B(3.82g,60%)。
步骤2-3
以类似实施例3步骤2-3中所发现的方式,用BH3-SMe2还原21B,接着用咪唑-4-甲醛处理,得到化合物21C。MS m/z 279(MH+).
步骤4-5
以类似实施例3步骤4中所发现的方式,使21C氢化,提供化合物21D。然后,按实施例3步骤5中所述,使化合物21D转化成标题化合物21。MS m/z 307(MH+).
制备实施例22
按照实施例21(步骤1)和实施例3(步骤2-3)中所述的方法,使22A用HNO3硝化,用BH3-SMe2还原,并与咪唑-4-甲醛反应,提供化合物22。MS m/z 262(MH+).
制备实施例23
步骤1
将化合物23A(330mg,2.2mmol,美国专利5,652,363)在DMF(4mL)中的溶液经NaH(60%在矿油中,88mg,2.2mmol)于室温下处理。将混合物搅拌20分钟,接着加入化合物23B(0.79g,2.2mmol,J.Med.Chem.,2002,45,533)的DMF(4mL)溶液。将混合物于45℃下搅拌3天,然后用水猝灭反应,并在真空下浓缩。使残留物溶于EtOAc(50mL)中,用水(2x 10mL)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4),过滤,并在真空下浓缩。层析(含2-3%7N NH3-MeOH的DCM)提供23C(519mg,50%)。MS m/z 473(MH+).
步骤2-3
以类似实施例2(步骤2)和实施例15(步骤4)中所发现的方式,用BH2-SMe2还原(18小时,在回流下)23C,然后以HCl-二氧六环去保护(1小时,在60℃下),提供标题化合物23。MS m/z 217(MH+).
制备实施例24
步骤1
于70℃下,将2-氯-5-硝基苯胺24A(34.4g,0.2mol)在无水EtOH(200mL)中的搅拌溶液用硫化钠九水合物(48g,0.2mol)和硫磺(9.6g,0.3mol)的已被预热至熔化的溶液缓慢处理。使混合物回流30分钟,并冷却至室温。过滤混合物以收集固体,用水洗涤。使固体于真空和100℃下干燥5小时。使所形成的固体溶于水(200mL)中,并经NaOH(8g,0.2mol)和ClCH2COOH(18.9g,0.2mol)处理。然后,将混合物加热至回流1.5小时。在冷却下来后,用10%HCl溶液使混合物酸化,并过滤,收集褐黄色固体,且用水洗涤,得到化合物24B(25g,60%)。
步骤2-3
按照实施例3步骤2-3中所述的方法,用BH3-SMe2还原24B,并用咪唑-4-甲醛处理,提供24C。MS m/z 277(MH+).
步骤4-5
以类似实施例3步骤4中所发现的方式,使24C氢化,提供24D。MS m/z 247(MH+)。按实施例3步骤5中所述,将化合物24D以ClCO2Me进一步处理,提供标题化合物24。MS m/z 305(MH+).
制备实施例25
步骤1-2
按照实施例3(步骤2-3)中所述的方法,使化合物25A经历使用BH3-SMe2的还原作用,接着经咪唑-4-甲醛的还原胺化作用,提供化合物25B。MS m/z 232(MH+).
步骤3
以类似实施例14步骤4中所发现的方式,用MCPBA氧化25B,获得化合物25C(MS m/z 248MH+)和25(MS m/z 264MH+)。
制备实施例26
步骤1
以类似实施例1中所发现的方式,使1,2,3,4-四氢-喹喔啉和咪唑-4-甲醛1B进行还原胺化作用,提供26A。LMCS m/z 215(MH+).
步骤2
以类似实施例3步骤5中所发现的方式,使26A转化成26B。LMCSm/z 273(MH+).
步骤3
于0℃下,将化合物26B(120mg)分次加入至LAH粉末(500mg)在Et2O(15mL)中的经搅拌浆液内。使混合物回流1小时,然后冷却至0℃。将反应物相继以H2O(0.5mL)、1N NaOH(0.5mL)和H2O(1.5mL)处理,然后浓缩。层析(具有2至5%7N NH3-MeOH的DCM)提供标题化合物26。MS m/z 229(MH+).
或者,在此类中的化合物可通过如下文实施例27中所述的固相途径合成。
制备实施例27
步骤1-2
将1,2,3,4-四氢喹喔啉(27A,2g,14.9mmol)在二氧六环(15mL)和水(24mL)中的混合物,于0℃下相继经Na2CO3(1.58g,14.9mmol)和FmocCl(3.84g,14.9mmol)在二氧六环中处理(20mL,逐滴加入)。使混合物逐渐温热至室温,并搅拌过夜。用水(50mL)稀释反应混合物,并用DCM(2x 70mL)萃取。使合并的有机层干燥(Na2SO4),浓缩,并使其接受层析(30-40%EtOAc/己烷,产量0.75g,14%)。按实施例1中所述,与树脂1D的后续反应提供27B。
步骤3-5
将化合物27B(0.5g,1.4mmol/g)在30%哌啶/DMF中搅拌过夜。以DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM洗涤树脂,接着在真空中干燥,提供27C。使树脂27C(125mg,1.4mmol/g)悬浮于DCM(5mL)中,并用吡啶(0.283mL,3.5mmol)和MeSO2Cl(0.135mL,1.75mmol)处理。使反应物振荡过夜,接着用MeOH(2x)、DMF(2x)、DCM(2x)、MeOH(2x)和DCM(3x)洗涤。按实施例1中所述,用TFA自树脂进行后续的分裂,提供标题化合物27。MS m/z 293(MH+).
表4中的化合物可自树脂27C,通过与所示的各种试剂反应,接着经TFA分裂来制备。
表4
化合物 试剂 R MS(MH+)
制备实施例28
步骤1
向无水DCM(50mL)中的6-硝基-2-氨基酚(3A,3.03g,19.7mmol)中加入碳酸二吡啶酯(4.25g,19.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,然后于真空下浓缩。层析(1-6%MeOH/DCM)获得固体28A(2.77g,78%)。
步骤2
将28A(0.69g,3.83mmol)的2-乙氧基乙醇(10mL)溶液以KOH(0.22g,3.83mmol)处理,并于室温下搅拌1小时。然后,将混合物加热至回流,并用1-溴-3-氯丙烷(0.75mL,7.67mmol)处理。回流4小时后,过滤溶液并浓缩,提供28B,其无需进一步纯化而转入步骤3。
步骤3
将28B在2-乙氧基乙醇与DMF(10mL,1∶1)中的溶液转移至具有搅拌棒的Smith处理小玻瓶(20mL)中,并用KOH(0.86g,15.32mmol)处理。将反应容器密封,且于微波照射下加热至220℃经1小时。冷却后,过滤反应混合物并浓缩。用水稀释残留物,且用EtOAc(3x 10mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层,过滤,并在真空下浓缩。层析(DCM,含1-5%7N NH3-MeOH)提供28C(124mg,17%,经2个步骤)。
步骤4
以类似实施例3(步骤3)中所发现的方式,使28C与咪唑-4-甲醛反应,提供化合物28D。MS m/z 275(MH+).
步骤5-6
以类似实施例3(步骤4)中所发现的方式,使28D氢化,得到化合物28E。MS m/z 245(MH+)。按照实施例3(步骤5)中所发现的方法,使28E与ClCO2Me进一步反应,提供标题化合物28。MS m/z 303(MH+).
制备实施例29
步骤1
使4-羟基-3-硝基苯乙酸(10g,51mmol)和4M HCl-二氧六环(40mL)在EtOH(150mL)中的混合物回流2小时并浓缩。接着,使残留物溶于1N NaOH(50mL)中,并用CH2Cl2萃取(8x)。使合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩,提供29A(8.39g,73%),为黄色油。
步骤2-5
以类似实施例20(步骤1)和实施例3(步骤1)中所述的方式,使29A以阮尼Ni(50psi H2)氢化,接着用氯代乙酰氯环化,提供29B。可按照实施例3(步骤2-3)中所详述的方法,更精巧地将化合物29B制备为标题化合物29。LMCS m/z 302(MH+).
制备实施例30
于20℃下,将苄胺(0.070mL,0.66mmol)的CH2Cl2(10mL)的搅拌溶液以AlMe3(2M/甲苯,0.33mL,0.66mmol)逐滴处理。20分钟后,缓慢加入29(0.10g,0.33mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。然后回流加热混合物过夜并冷却至20℃。用H2O(0.5mL)猝灭反应并搅拌1小时。然后经Na2SO4干燥混合物,过滤并浓缩。层析(2-5%1N NH3-MeOH/CH2Cl2)提供30,为白色薄膜(0.115g,96%)。LMCS m/z 363(MH+).
制备实施例31
步骤1-2
以类似实施例26(步骤3)和实施例1中所发现的方式,用LAH还原29B,接着用咪唑-4-甲醛处理,提供31A。LMCS m/z 260(MH+).
步骤3
将31A(0.20g,77mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液用Et3N(0.20mL,1.5mmol)和MeNCO(0.050mL,0.85mmol)处理,并在20℃下搅拌3小时。用H2O(10mL)处理混合物,以CH2Cl2萃取(2x)并浓缩。层析(2-5%MeOH/CH2Cl2)残留物,接着于Et2NH(5mL)中,在20℃下搅拌过夜。浓缩混合物,用1N NaOH处理,并用CH2Cl2萃取(3x)。使合并的有机萃液经Na2SO4干燥并浓缩。层析(5%MeOH/CH2Cl2)提供31,为白色薄膜(0.080g,33%)。LMCS m/z 317(MH+).
制备实施例32
步骤1-2
按照实施例20(步骤1)和实施例3(步骤1)中所发现的方法,使32A以阮尼Ni(50psi H2)氢化,接着用氯代乙酰氯环化,提供32B。
步骤3-4
按照实施例26(步骤3)中所发现的方法,使化合物32B中所发现的腈与酰胺用LAH共同地还原。将CH2Cl2(50mL)中得到的产物(0.83g,5.1mmol)用Boc2O(1.07g,5.1mmol)处理,于20℃下搅拌0.5小时,然后浓缩。层析(20-50%EtOAc/己烷)提供32C,为白色粘性泡沫物(1.19g,89%)。
步骤5-6
以类似实施例1与实施例15(步骤4)中所发现的方式,将32C以咪唑-4-甲醛处理,接着去保护,得到32D。LMCS m/z 245(MH+)。按照实施例3步骤5所述的方法,将32D以ClCO2Me处理,并转化成标题化合物32。LMCS m/z 303(MH+).
制备实施例33
步骤1-2
以类似实施例3(步骤1)和实施例26(步骤3)中所发现的方式,用氯代乙酰氯环化2-氨基-3-羟基吡啶,接着用LAH还原,得到33A。
步骤3
将33A(0.105g,0.77mmol)的DMF(5mL)溶液以KN(SiMe3)2(0.5M/甲苯,1.8mL,0.93mmol)处理,于0℃下搅拌20分钟,接着用33B(0.155g,1.16mmol,Tetrahedron Letters 2000,41,8661)处理。使反应物温热至20℃,搅拌2小时并浓缩。然后,将残留物以0.5N NaOH(10mL)处理,并用CH2Cl2洗涤(3x)。浓缩水层,经层析(20-80%EtOAc/己烷)提供33,为白色固体(0.065g,36%)。LMCS m/z 234(MH+).
制备实施例34
步骤1
使2-氯-3-硝基吡啶(9.4g,59mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(10.8g,77mmol)和K2CO3(21.3g,154mmol)在甲苯(100mL)中的混合物回流过夜。然后过滤混合物,浓缩,并使其经层析(20%EtOAc/己烷)。使得到的黄色固体溶于EtOH(300mL),以阮尼Ni(2g)处理,并于40psiH2下氢化过夜。将混合物过滤,浓缩并层析(2-5%MeOH/CH2Cl2),提供34A(1.25g,14%)和N-(3-氨基-2-吡啶基)甘氨酸乙酯(8.2g,71%)。
步骤2
以类似实施例5(步骤1)中所发现的方式,使34A转化成34B(在回流DCM中的Boc2O、DMAP及Et3N)。
步骤3-4
以类似实施例26(步骤3)中所发现的方式,用LAH处理34B,提供34C,为白色固体(0.040g,48%)。然后按照实施例1中所发现的方法,用咪唑-4-甲醛处理34C,提供标题化合物34。LMCS m/z 230(MH+).
制备实施例35
步骤1-3
将34A(0.260g,1.74mmol)在THF(15mL)中的溶液以Et3N(1.2mL,8.7mmol)和Ac2O(0.33mL,3.5mmol)处理,并于20℃下搅拌过夜。将反应物以H2O(10mL)处理、稀释,并用10%MeOH/CH2Cl2萃取(3x)。使合并的有机萃取液经Na2SO4干燥并浓缩。层析(20-50%EtOAc/己烷)提供35A,为白色固体(0.140g,42%)。
以类似实施例26(步骤3)和实施例1中所发现的方式,用LAH还原35A,接着用咪唑-4-甲醛处理,提供标题化合物35。LMCS m/z 244(MH+).
制备实施例36
步骤1-3
将34A(0.200g,1.33mmol)的DMF(15mL)溶液用KN(SiMe3)2(0.5M/甲苯,3.2mL,0.93mmol)处理,在0℃下搅拌30分钟,接着用CH3I(0.12mL,2.00mmol)处理。使反应物温热至20℃,搅拌过夜并浓缩。然后,将残留物以0.5N NaOH(10mL)处理,并用CH2Cl2萃取(3x)。浓缩合并的有机层,并经层析(2-5%MeOH/CH2Cl2)提供36A(0.120g,55%)。
以类似实施例26(步骤3)和实施例1中所发现的方式,用LAH还原36A,接着与咪唑-4-甲醛反应,提供36。LMCS m/z 230(MH+).
制备实施例37
步骤1-2
于25℃下,将3C(2g,11.1mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物用2-(1H-咪唑-4-基)乙酸(2g,17.5mmol)、HATU(6.2g,16.3mmol)和DIEA(0.4mL,2.3mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜,然后于真空下浓缩。柱层析(DCM,含有1-6%7N NH3/MeOH)提供37A(1.2g,产率:38%)。以类似实施例2步骤2的方式,用BH3SMe2还原化合物37A,提供化合物37。MS m/z 275(MH+).
制备实施例38
步骤1
将化合物3C(14.1g,78mmol)在MeCN(200mL)中的溶液以(BOC)2O(20.5g,94mmol)和DMAP(0.5g)处理,接着回流过夜。浓缩反应混合物,并层析(10%-50%EtOAc/己烷),得到化合物38A(16.1g,74%,典型为70-90%),并回收起始原料3C。
步骤2-3
将化合物38A(16.1g,58mmol)在EtOH(300mL)中的混合物以阮尼Ni(~5g)处理并氢化(40psi H2)过夜。过滤反应混合物并浓缩。
使得到的白色固体(~15.3g,61mmol)悬浮于无水THF(200mL)中,并用Ac2O(~18mL,173mmol)缓慢处理。于20℃下搅拌2小时后,在真空中浓缩反应混合物,并溶于25%NaOH水溶液(100mL)和CH2Cl2中。分离各层。将水层以CH2Cl2进一步萃取(3x)。合并有机层,经Na2SO4干燥并过滤,得到38B,为灰色固体(17.6g,定量产率)。
步骤4-5
于0℃下,将化合物38B(21g,72mmol)在THF(300mL)中的溶液用BH3-DMS(60mL,2M/THF)缓慢处理,接着加热至回流过夜。浓缩混合物,以K2CO3(9.9g)和EtOH(300mL)处理,然后回流45分钟。过滤反应混合物,浓缩,加入至H2O中,并用CH2Cl2萃取(4x)。使合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。
使所形成的澄清的油状物(21.9g)溶于无水CH2Cl2(300mL)中,以MeNCO(~5g,86mmol)缓慢处理,接着于室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物,并层析(50%-80%EtOAc/己烷),得到产物38C,为白色固体(21.65g,90%产率,经两个步骤)。
步骤6-7
将化合物38C(21.65g,65mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液用TFA(100mL)处理,并回流0.5小时。浓缩反应混合物,以20%NaOH(150mL)处理,并用CH2Cl2萃取(4x)。使合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到白色固体(14.23g,~93%)。
将粗产物(16.2g,68.9mmol)和4-咪唑甲醛(1B,6.6g,68.9mmol)和Ti(OiPr)4(25mL,86mmol)在CH2Cl2(15mL)中合并,并于室温下搅拌,直到反应混合物变成透明(~1小时)为止。在加入NaBH4(3.3g,86mmol)和EtOH(200mL)后,将反应物于室温下搅拌过夜并浓缩。使残留物溶于0.5N NaOH中,并用CH2Cl2萃取(4x)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。层析(在CH2Cl2中的5-10%7N NH3-MeOH)提供化合物38(14.13g,68%),为白色固体。
制备实施例39
于室温下,用1小时将无水Ac2O(40mL)中的溴(8.0g,50mmol,2.3当量)逐滴加入至1B(2.08g,21.7mmol)和NaOAc(18.7g,228mmol,10.5当量)在无水HOAc(200mL)中的溶液内。将所形成的混合物在室温下搅拌2.5小时,然后浓缩。使残留物分配于Et2O(200mL)和水(200mL)之间,分离各层,并用Et2O(200mL)萃取水层。使合并的有机相干燥,浓缩并层析(EtOAc),得到5-溴-4-甲酰基咪唑39A(1.00g,26%),为白色结晶。
以类似实施例1中所发现的方式,用39B(实施例6)处理39A,得到标题化合物39。LCMS m/z 280(MH+).
制备实施例40
将6(0.25g,0.83mmol)和NaHCO3(0.7g,8.3mmol)在1∶1THF-H2O(20mL)中的混合物激烈搅拌10分钟,接着用氯甲酸苯酯(PhOCOCl,0.26mL,2.1mmol)处理。将反应物在室温下搅拌2小时,然后用EtOAc稀释。分离有机层,经Na2SO4干燥并浓缩。使所形成的残留物溶于MeOH中,以Et3N(0.6mL,4.3mmol)处理,并搅拌过夜。浓缩溶液,并经层析(5-10%NH3-MeOH/EtOAc)提供标题化合物40,为淡黄色泡沫物(0.2g,76%)。
制备实施例41
将1A(0.2g,1.5mmol)和咪唑-4-甲醛(1B,0.16g,1.6mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物以Ti(OiPr)4(0.55mL,1.88mmol)处理,于室温下搅拌过夜,然后以Et2AlCN(2mL,1M/甲苯)处理。18小时后,加入EtOAc、H2O及硅藻土。过滤并随后层析(在CH2Cl2中的0-10%7NNH3-MeOH)提供41,为黄色固体(0.178g,50%)。LCMS m/z 241(MH+).
制备实施例42
步骤1
以类似实施例41中所发现的方式,将1A与42A(医药化学期刊,1971,14,883)的混合物相继以Ti(OiPr)4与Et2AlCN处理,提供化合物42B。
步骤2-3
将42B(0.2g,0.41mmol)在1N NH3-MeOH(50mL)中的溶液以阮尼Ni处理,并于室温下氢化(50psi H2)过夜。过滤并随后层析(在CH2Cl2中的0-7%7N NH3-MeOH)提供42C,为黄色薄膜(0.15g,74%)。
将42C(145mg,0.3mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物用TFA(0.5mL)和Et3SiH(0.05mL)处理。将反应混合物于室温下搅拌过夜,然后浓缩。层析(在CH2Cl2中的2-15%7N NH3-MeOH)提供标题化合物42(69mg,95%),为黄色油。LCMS m/z 245(MH+).
制备实施例43
步骤1-4
以类似实施例19与3中所述的方式,使2-氰基酚经历HNO3的双-硝化作用,用SnCl2进行选择性还原,用氯代乙酰氯环化,及用BH3SMe2还原,提供43A。
步骤5
将43A(0.65g,3.2mmol)和Et3N(0.9mL,6.3mmol)在CH2Cl2(60mL)中的混合物用Ac2O(6mL)和DMAP(0.15g)处理,接着回流2天。然后冷却反应物,用1N HCl洗涤(2x),用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。层析(10-100%EtOAc/己烷)提供43B,为黄色固体(0.688g,88%)。
步骤5-8
以类似实施例3(步骤4)中所述的方式,用Pd/C氢化43B。
将苯胺产物(0.080g,0.38mmol)在6M HCl(0.5mL)中的混合物,于0℃下经NaNO2溶液(27mg,0.39mmol)处理。0.5小时后,用饱和Na2CO3水溶液使溶液中和,接着逐滴加入至CuCN(37mg,0.41mmol)和NaCN(40mg,0.82mmol)的溶液中。将所形成的混合物于60℃下搅拌过夜,然后过滤。
收集褐色沉淀物(44mg),接着在室温下用10%NaOH水溶液(0.5mL)处理2小时。然后,以H2O稀释反应物,并用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。层析(20-100%EtOAc/己烷)提供43C,为米黄色固体(0.0.15g)。
以类似实施例3(步骤3)中所述的方式,使43C转化成标题化合物43。LCMS m/z 266(MH+).
制备实施例44
步骤1
将4-苯基丁基溴(0.98g,4.6mmol)和44A(1.0g,4.6mmol)在10mL苯中的溶液相继以Bu4NHSO4(0.16g,0.46mmol)和50%NaOH水溶液处理(2.4mL,46mmol,慢慢加入)。于室温及N2下搅拌20小时后,除去溶剂。然后以H2O稀释反应混合物,用EtOAc萃取,以H2O(3x)和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并过滤。使滤液浓缩,并层析(5-10%EtOAc/己烷)提供44B(0.7g,44%)。
步骤2-3
于44B(0.2g,0.57mmol)在5mLCH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)。在室温下搅拌1.5小时后,使溶液冷却至0℃,并用浓NH3水溶液处理(直到pH=10-11)。以CH2Cl2萃取混合物,经Na2SO4干燥,并过滤。浓缩滤液,获得不稳定的胺(0.12g,84%),使其立即溶于CH2Cl2(8mL)中,并用化合物7B(0.21g,0.44mmol)和Et3N(0.17mL,1.2mmol)处理。使混合物冷却至-50℃后,将三光气(0.04g,0.13mmol)加入至溶液中。将混合物于-50℃及N2下搅拌1小时,接着慢慢温热至室温,并在N2下搅拌过夜。于加入5%NaOH水溶液(10mL)后,以CH2Cl2萃取产物,经Na2SO4干燥,并过滤。层析(2%MeOH/EtOAc)提供44C(0.2g,67%)。
步骤4
将44C(0.13g)在3N HCl-MeOH(8mL)中的混合物于60℃及N2下加热1.5小时,冷却至0℃,并用浓NH3水溶液中和。使溶液浓缩,溶于H2O中,并用CH2Cl2萃取。使有机萃液经Na2SO4干燥,过滤并层析(在CH2Cl2中的5%NH3-MeOH),得到标题化合物44(0.05g,62%)。LCMSm/z 506(MH+).
制备实施例45
步骤1
将4-苯基丁醇(2.50g,16.6mmol)和1,6-二溴己烷(8.12g,33.2mmol)在无水THF(30mL)中的溶液,于室温下经NaH(1.0g,24.9mmol)缓慢处理。在N2下回流20小时后,使混合物冷却至室温,并用H2O猝灭反应。以乙醚萃取产物,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并过滤。使滤液浓缩,并层析(2%EtOAc/己烷),得到45A(3.3g,63%)。
步骤2-4
在室温下,向45A(0.07g,0.21mmol)和7B(0.1g,0.21mmol)在甲苯(3mL)和DMF(0.5mL)中的溶液内加入DIPEA(0.07mL,0.42mmol)。于80℃及N2下加热20小时后,浓缩混合物,溶于CH2Cl2中,以H2O(3x)和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,并过滤。层析(60%EtOAc/己烷)提供45B(0.04g,27%)。
以类似实施例5(步骤3)和实施例44(步骤4)中所述的方式,将45B以MeNCO与HCl相继处理,提供标题化合物45。LCMS m/z 520(MH+).
制备实施例46
步骤1-2
使化合物46A(得自实施例38,步骤2,250mg,1mmol)溶于DCE(10mL)中,并相继以2-甲氧基丙烯(0.14mL,1.5mmol)、HOAc(0.06mL,1.1mmol)和NaBH(OAc)3(424mg,2.0mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌过夜,用1.0N NaOH猝灭反应,并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,干燥,然后浓缩。层析(EtOAc/己烷)提供46B(190mg,65%)。
步骤3-5
以类似实施例38(步骤5-7)中所述的方式,将46B相继以MeNCO处理,用TFA去保护,并用4-咪唑甲醛处理,提供标题化合物46。LCMSm/z 330(MH+).
制备实施例47
步骤1
将46A(500mg,2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物相继以甲氧基乙酰氯(0.22mL,2.4mmol)和TEA(0.56mL,4.0mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌过夜,用饱和NaHCO3猝灭反应,并用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,干燥并浓缩。层析(EtOAc/己烷)获得47A(610mg,95%)。
步骤2-5
以类似实施例38(步骤4-7)中所述的方式,用BH3-SMee还原47A,以MeNCO处理,用TFA去保护,并用4-咪唑甲醛处理,提供标题化合物47。LCMS m/z 346(MH+)
制备实施例48
步骤1-2
将7B(140mg,0.3mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液以异氰酸苄酯(48mg,0.36mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌过夜,然后浓缩。层析获得48A(130mg,72%)。
以类似实施例42(步骤3)中所述的方式,使48A用TFA与Et3SiH去保护,提供标题化合物48。LCMS m/z 364(MH+).
制备实施例49
步骤1-2
将7B(1.0g,2.12mmol)、苄氧基乙酸(0.46g,2.75mmol)、EDCI(0.61g,3.18mmol)和HOBt(0.42g,3.18mmol)在DMF中的混合物于室温下搅拌1天。以0.5N NaOH水溶液(50mL)猝灭反应,并用CH2Cl2萃取。将合并的萃液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。制备型TLC层析(在CH2Cl2中的5%NH3-MeOH)提供49A(0.52g)。
以类似实施例42(步骤3)中所述的方式,使49A用TFA与Et3SiH去保护,提供标题化合物49。LCMS m/z 379(MH+).
制备实施例50
步骤1-4
以类似实施例5(步骤1-2)和实施例6(步骤1-2)中所述的方式,使化合物28C转化成50A。
步骤5
将50A(0.247g,0.99mmol)在无水DCM(5mL)中的混合物以羰基二咪唑(0.32g,1.97mmol)和Et3N(0.28mL,1.97mmol)处理,接着于室温下搅拌过夜。用水洗涤反应物,并用DCM(3x 10mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,得到化合物50B。
步骤6-8
将50B在无水MeCN(5mL)中的溶液,在密封管中以MeI(2mL)处理。将密封的反应混合物加热至55℃经3小时,冷却至室温并浓缩。使残留物溶于无水THF(5mL)中,接着用MeONH2-HCl(0.25g,2.97mmol)和DIEA(0.53mL,2.97mmol)处理。在室温下搅拌过夜后,用饱和NH4Cl溶液猝灭反应,并于真空下浓缩。用水稀释残留物,并用EtOAc(3x 10mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩,得到粗制化合物50C(279mg,80%,经3个步骤)。
以类似实施例5(步骤4)和实施例3(步骤3)中所发现的方式,使化合物50C去保护,并转化成标题化合物50。MS m/z=332(MH+).
制备实施例51
步骤1-4
以类似实施例21(步骤1)、实施例3(步骤2)、实施例5(步骤1)和实施例3(步骤4)中所述的方式,相继使化合物22A硝化,用BH3SMe2还原,用Boc2O处理,及氢化,而产生化合物51A。
步骤5-7
以类似实施例5(步骤3-5)中所述的方式,用MeNCO处理51A,用TFA去保护,并转化成标题化合物51。 MS m/z=289(MH+).
制备实施例52
步骤1-3
向51A(740mg,2.95mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(891mg,4.42mmol)和吡啶(0.48mL,5.90mmol)。在室温下搅拌过夜后,TLC显示起始原料消耗。然后相继加入无水THF(10mL)中的MeONH2-HCl盐(739mg,8.84mmol)和DIEA(1.57mL,8.84mmol)。于室温下搅拌过夜后,通过水猝灭反应,浓缩,用水稀释,并用EtOAc萃取。使有机相干燥(MgSO4),过滤并浓缩。快速层析(20-50%EtOAc/己烷)提供52A(650mg,68%)。
以类似实施例5(步骤4)和实施例3(步骤3)中所发现的方式,使52A转化成52。MS m/z=305(MH+).
制备实施例53
步骤1-3
向DCE(5mL)中的化合物51A(100mg,0.40mmol)中加入乙醛(0.045mL,0.80mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时,接着用MeOH(3mL)和NaBH4(45.5mg,1.2mmol)处理。于室温下搅拌过夜后,通过2N NaOH溶液猝灭反应,浓缩,用水稀释,并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机相,过滤,并真空浓缩,获得残留物53A(40mg,36%)。
以类似实施例3(步骤5)、实施例5(步骤4)和实施例3(步骤3)中所发现的方式,用ClCO2Me/吡啶处理53A,用TFA去保护,并转化成标题化合物53。MS m/z=318(MH+).
制备实施例54
步骤1-2
以类似实施例3(步骤2)中所发现的方式,使化合物54A(参阅WO2006/020561)用BH3-SMe2还原,提供54B。
然后,如前文实施例3(步骤3)所述,将化合物54B精巧地制备为54(MS m/z=295,MH+)。
制备实施例55
步骤1-2
于Smith处理小玻瓶中装填搅拌棒、化合物54B(0.33g,1.54mmol)、CuCN(0.276g,3.08mmol)和DMF(3mL)。将反应容器密封,并在微波照射下加热至120℃经3小时。于冷却后,将反应混合物转移至圆底烧瓶,并在真空下浓缩。通过于Soxlet装置中用EtOAc的连续萃取,以定量获得化合物55A。
然后,如前文实施例3(步骤3)所述,将化合物55A精巧地制备为55(MS m/z=242,MH+)。
制备实施例56
步骤1-5
以类似前文所述的方式,使2-氯-4,6-二硝基酚相继以SnCl2(实施例19,步骤2)还原,以氯代乙酰氯处理,用BH3-SMe2(实施例3,步骤1-2)还原,用Boc2O(实施例5,步骤1)保护,及再次用SnCl2还原,得到化合物56A。
步骤6-8
向化合物56A(0.29g,1mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.24g,1.2mmol)和吡啶(0.13mL,1.57mmol)。在室温下搅拌过夜后,用饱和NH4Cl溶液猝灭反应,并用DCM萃取。然后,浓缩有机相。将此残留物在CH3CN(5mL)中的溶液用H2O中的40%MeNH2(20mL)处理。并于密封管中,在90℃下加热过夜。使混合物冷却,于室温下搅拌过夜,然后,用水猝灭。浓缩反应物,用水稀释,并用EtOAc萃取。使有机相干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到56B。
如先前于实施例5(步骤4)和实施例3(步骤3)中所述,使56B去保护,并转化成56。MS m/z=322(MH+).
制备实施例57
使化合物127(0.388g,1.22mmol)溶于无水DCM(10mL)中,并冷却至-78℃。于此溶液中逐滴加入DCM(6.1mL)中的1.0M BBr3。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟,接着于室温下搅拌3小时。用水猝灭反应,并用2N NaOH溶液中和。分离混合物,并用DCM(3x 10mL)萃取水相。使有机相干燥(MgSO4),过滤,并在真空下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(DCM,含有MeOH中的2至8%7N NH3),以30%产率获得化合物57。MS m/z=305(MH+).
制备实施例58
步骤1
以类似实施例37中所述的方式,使化合物58A(在实施例6中制备)和58B(生物共轭物化学,13,333-350,2002)和HATU反应,提供58C。MS m/z=572(MH+)
步骤2-3
将58C(720mg,1.3mmol)在THF(50mL)中的溶液用BH3SMe2(5mL,2M在THF中)处理,并于80℃下加热12小时。使其冷却至25℃后,逐滴加入MeOH(15mL),直到起泡停止。除去溶剂,并分配于EtOAc与水之间。使有机相经Na2SO4干燥并浓缩。将粗制残留物在25℃下于DCM/TFA (1∶3,5mL)中搅拌4小时。除去溶剂,并使残留物分配于EtOAc与水之间。使有机相干燥并浓缩。柱层析及制备型TLC(DCM,含有5%7N NH3/MeOH)获得58。MS m/z=316(MH+).
制备实施例59
步骤1-3
以类似实施例3(步骤4,接着为步骤1-2)中所述的方式,相继使2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯氢化,以氯代乙酰氯处理,及用BH3-SMe2还原,得到化合物59A。
步骤4
以类似实施例3(步骤3)中所述的方式,将化合物59A用4-咪唑甲醛处理,得到标题化合物59。MS m/z=274(MH+).
制备实施例60
步骤1-2
将LiBH4(44mg,2mmol)和59A(400mg,2mmol)在THF(50mL)中的混合物于室温下搅拌4小时,然后浓缩。使残留物分配于EtOAc与水之间。使有机相干燥并浓缩,得到60A(300mg,91%)。
以类似实施例3(步骤3)中所述的方式,使化合物60A转化成60。MS m/z=246(MH+).
制备实施例61
步骤1-2
向丙酮(80mL)中的2-氯-5-羟基吡啶(61A)中加入K2CO3(8.96g,65mmol)和氯乙酸甲脂(2.54mL,29mmol)。将混合物在60℃下加热4小时。于冷却至室温后,过滤混合物,并用丙酮(50mL)洗涤固体。在真空中浓缩滤液,得到4.3g中间体(92%产率)。使中间体(4.3g,21.3mmol)溶于CHCl3(75mL)中,并用间-氯过苯甲酸(4.78g,27.7mmol)处理。将所形成的溶液于50℃下加热4小时,接着在室温下搅拌过夜。将混合物以硫酸钠处理,过滤,及在真空中浓缩。快速柱层析(在DCM中的5%-10%MeOH)提供61B(3.46g,75%)。
步骤3-4
在0℃下,使N-氧化物61B(1.0g,4.61mmol)溶于H2SO4(2mL)中。经数分钟缓慢加入HNO3(1mL)。接着,将反应混合物置于油浴中,加热至40℃。经1小时使温度慢慢升高至75℃,接着维持2小时。然后,将混合物倾倒在冰上,并通过加入50%NaOH调整至pH 9。于真空中除去水,并用MeOH洗涤所形成的固体,而产生粗制硝基吡啶N-氧化物中间体(2.6g)。使一部分此中间体(1.33g,5.3mmol)溶于MeOH(50mL)中,并用H2SO4(1mL)处理。将混合物在70℃下加热2小时,然后浓缩。将残留物用1N NaOH(20mL)和EtOAc(50mL)处理。用EtOAc(2x 50mL)萃取溶液。使合并的有机萃液以硫酸钠干燥,过滤,及在真空中浓缩,获得化合物61C(1.4g,100%)。
步骤5-6
将61C(0.06g,0.23mmol)在MeOH(2mL)中的混合物以铁粉(0.09g,1.61mmol)和HOAc(0.08mL)处理。将所形成的溶液在70℃下加热4小时。经过硅藻土垫过滤热溶液并浓缩。使残留物溶于MeOH(2mL)中,并用K2CO3(0.073g,0.53mmol)处理。在65℃下加热2小时后,于真空中除去溶剂,并使产物经制备型TLC纯化(在DCM中的5%MeOH),得到化合物61D(0.032g,76%)。
步骤7-8
以类似实施例3(步骤2)和实施例5(步骤1)中所发现的方式,使化合物61D还原,并保护,得到化合物61E。
步骤9
将61E(0.250g,0.91mmol)、二苯甲酮亚胺(0.152mL,0.91mmol)、三(二亚苄基丙酮二钯(0)(0.004g,0.0045mmol)、外消旋-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(0.004g,0.007mmol)和NaOtBu(0.088g,0.91mmol)在甲苯(8mL)中的混合物于培养管中,在旋转烘箱中,于80℃下加热过夜。在冷却至室温后,使内容物转移至圆底烧瓶,并用数匙硅胶处理。于真空中除去溶剂,并使产物经快速柱层析纯化(10%至50%EtOAc-己烷),得到61F(0.205g,54%)。
步骤10-13
将61F(0.205g,0.5mmol)在THF(4mL)中的混合物用15%柠檬酸水溶液(4mL)处理。将所形成的溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL),并用EtOAc(2x 25mL)萃取溶液。使有机萃取液经硫酸钠干燥,过滤,及在真空中浓缩。使产物经快速柱层析纯化(10%至50%EtOAc-己烷),得到61G(0.114g,91%)。
以类似实施例3(步骤5)、实施例5(步骤4)和实施例3(步骤3)中所发现的方式,将化合物61G相继以ClCO2Me处理,去保护,并转化为标题化合物61。MS m/z=290(MH+).
制备实施例62
将38在无水DCE(4mL)和无水THF(4mL)中的浆液以无水TEA(0.2mL)处理,接着用苯磺酰氯(0.070mL)处理。在室温下2小时后,加入另外的苯磺酰(0.2mL)。将混合物搅拌1小时,接着用CH2Cl2稀释,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。经制备型TLC层析(9%MeOH/CH2Cl2)获得62(43mg)。
制备实施例63
步骤1
以类似实施例38(步骤6)中所发现的方式,使38B随后用TFA去保护,提供63A。
步骤2-3
以类似实施例3(步骤3)和实施例26(步骤3)中所发现的方式,相继以63A/NaBH(OAc)3处理42A(医药化学期刊,1971,14,883),然后以THF中的LAH还原,提供63B。
步骤4
以类似实施例50(步骤5)中所发现的方式,使63B与羰基二咪唑反应,提供63C。
步骤5-6
将63D(188mg,0.84mmol,PCT WO2002032893)在THF(4mL)中的溶液,于20℃下经NaHMDS(340μL,1.68mmol)处理,搅拌1小时,然后用63C(100mg,0.17mmol)处理。于搅拌过夜后,经NaHCO3(10mL)稀释溶液,并用CH2Cl2(3x 10mL)萃取。使合并的有机相在真空中浓缩,提供63E。
接着,以类似实施例42(步骤3)中所发现的方式,将此产物用TFA/Et3SiH处理,提供标题化合物63。LCMS m/z 409(MH+).
制备实施例64
步骤1-2
以类似实施例42(步骤3)中所发现的方式,用TFA/Et3SiH处理63C,提供64A。LCMS m/z 353(MH+).
然后,按实施例63(步骤5)中所述,将此产物经NaHMDS和吡啶-2-甲醇处理,提供标题化合物64。LCMS m/z 394(MH+).
制备实施例65
步骤1
于20℃,将4-(甲磺酰基)苄醇(65A,150mg,0.81mmol)在THF(3mL)中的溶液以氯甲酸4-硝基苯酯(162mg,0.81mmol)和吡啶(66μL,0.81mmol)处理。将混合物搅拌过夜,然后分配于EtOAc与水之间。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥并浓缩,提供65B。
步骤2-3
将65B(得自前一步骤的粗制物质)的THF(3mL)溶液用63B(160mg,0.34mmol)和吡啶(66mL,0.81mmol)处理。于20℃搅拌2天后,用CH2Cl2稀释混合物,用饱和NaHCO3水溶液洗涤并浓缩,提供65C。
然后,以类似实施例42(步骤3)中所发现的方式,使此产物用TFA去保护,提供标题化合物65。LCMS m/z 471(MH+).
制备实施例66
步骤1-3
将溴苯(135mg,0.863mmol)、66A(200mg,0.719mmol,实施例38步骤4的产物)的溶液以Pd2(dba)3(33mg,0.036mmol)、配位体S-Phos(30mg,0.076mmol)和NaOtBu(90mg,0.934mmol)处理。将混合物于100℃下和N2下搅拌12小时,过滤。层析(50%EtOAc/己烷)获得66B,为油状物。
以类似实施例38(步骤6)和实施例3(步骤3)中所发现的方式,然后用TFA使66B去保护,接着转化成标题化合物66。LCMS m/z 335(MH+).
制备实施例67
步骤1
将4-氯-5-碘代嘧啶67A(2.03g,8.44mmol)在40%MeNH2水溶液中的溶液于室温下搅拌17小时。接着,用DCM(2x 150mL)萃取混合物。使合并的有机相干燥,浓缩,得到5-碘-4-甲氨基嘧啶67B(1.55g,78%),为橙色固体,其无需进一步纯化而使用于下一步骤。
步骤2-3
向15mL密封管中装填6-溴苯基吗啉(67C,0.431g,2.013mmol)、二硼酸二(频哪醇酯)(1.02g,4.03mmol)、KOAc(0.592g,6.04mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.164g,0.20mmol)和无水1,4-二氧六环(8mL)。将得到的混合物在100℃加热1.5小时。然后使混合物冷却至室温,并相继以5-碘-4-甲氨基嘧啶(67B,0.66g,4.03mmol,2.0当量)和1M K2CO3水溶液(5mL)处理。将得到的混合物于100℃再次加热13小时,冷却至室温,用水稀释,并用DCM萃取,得到褐色油。层析(在DCM中的0-10%(9∶1MeOH/NH3))提供67D(0.198g,41%),为淡褐色泡沫物。
以类似实施例3(步骤3)中所述的方式,使化合物67D转化成标题化合物67。MS m/z 323(MH+).
制备实施例68
以类似前述(实施例15-17、67)的方式,将6-溴苯基吗啉(67C)以嘧啶-5-二羟基硼烷、PdCl2(dpPf)和K2CO3处理,提供化合物6-(嘧啶-5-基)-苯并吗啉,使其进一步转化成标题化合物68。MS m/z 294(MH+).
下列化合物基本按照如上文所述的相同方法制备。
MS
化合物 结构
(MH+)
测定:
关于α2C的功效激动剂活性值(Emax,GTPγS检测)按照由Umland等所详述的通用方法(″人α2c-肾上腺素受体使用[35S]GTPγS和cAMP功能性测定的受体储备分析″欧洲药理学期刊2001,411,211-221)测定。对本发明的目的而言,如果化合物对α2C受体的功效≥30%Emax(GTPγS测定),则该化合物被定义为α2C受体亚型的活性激动剂。如果化合物对α2C受体的功效≥30%Emax(GTPγS测定),且其对α2A受体的功效≤30%Emax(GTPγS测定),则该化合物为超过α2A受体亚型的α2C受体亚型的功能选择性激动剂。
下列化合物以先前界定的定义为基础,经评估为α2C受体亚型的活性或功能选择性激动剂:1,3,3D,3E,5,6,6E,7,8,9E,9G,9I,9K,9L,9M,9N,9P,9Q,9R,9S,12,13,14,14B,15,19,19D,20,21,22,24,24D,25B,26,26A,26B,27E,28,28D,29,30,37,38,46,51,53,54,55,57,58,63,64,64A,65,114,117,124,125,129,130,132,134,135,137,139,142,144,145,148,151,152,158,159,160,162,163,164,165,167,168,169,171,178,181,218,223,231,232,235,236,238,239,240,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,253,256,257,259,260,261,262,263,264,265,266,271,272,273,274,275,276,278,279,280,281,287,289,290,291,297,304,305,306,307,308,309,310,311,312,314,315,316,317,318,319,321,323,324,326,327,329,331,332,335及340。
虽然本发明已结合上文提出的具体实施方案加以描述,但其许多替代、修饰和其它改变对本领域技术人员而言将是显而易见的。所有这样的替代、修饰和改变均意欲落入本发明的精神与范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.选自以下的化合物:
或其药学上可接受盐或溶剂合物。
2.一种药用组合物,其包含至少一种权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。
3.权利要求2的药用组合物,其还包含一或多种其它的治疗剂。
4.权利要求3的药用组合物,其中所述其它的治疗剂选自抗炎类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱药、色甘酸二钠、H1受体拮抗剂、5-HT1激动剂、NSAIDs、血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子渗透剂和利钠肽。
5.权利要求3的药用组合物,其中所述其它治疗剂选自疼痛处理剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂,及适合治疗心脏病、精神障碍和青光眼的治疗剂。
6.一种在有需要的细胞中选择性地刺激α2C肾上腺素能受体的方法,其包括使所述细胞与治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其盐或溶剂合物接触。
7.一种治疗与α2C肾上腺素能受体有关的一或多种病症的方法,其包括给予需要此种治疗的哺乳动物至少一种权利要求1的化合物或其盐或溶剂合物。
8.权利要求7的方法,其中所述病症选自过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、充血性心力衰竭、心脏缺血、躁狂症、抑郁症、焦虑症、偏头痛、压力所引致的尿失禁、因缺血所致的神经元损伤及精神分裂症。
9.权利要求8的方法,其中所述病症为充血。
10.权利要求9的方法,其中所述充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关。
11.权利要求9的方法,其中所述充血因息肉引起,或被病毒诱发。
12.权利要求9的方法,其中所述充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关。
13.权利要求8的方法,其中所述病症为疼痛。
14.权利要求12的方法,其中所述疼痛与神经病、炎症、关节炎或糖尿病有关。
15.权利要求1的化合物,所述化合物呈分离的和纯化的形式。
Claims (36)
1.一种具有式I中所示的通用结构的化合物:
或所述化合物的药学上可接受盐、酯、溶剂合物或前药,其中:
A为含有1-3个杂原子的5-员杂环,且任选被至少一个R5和/或1或2个(=O)(羰基)基团取代;
X为-O-、-S(O)p-或-N(R6)-;
J1、J2、J3和J4独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-,条件是,J1、J2、J3和J4的0-3个为-N-;
R2独立选自包括H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’-[C(Ra)(Rb)]qYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7’、C(Ra)(Rb)]q-OYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7’、-P(=O)(OR7)(OR7’)、-P(=O)NR7R7’及-P(=O)R8 2,和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
Y选自键、-C(=O)-、-C(=O)NR7-、-C(=O)O-、-C(=NR7)-、-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-、-C(=O)N(Rc)-O-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)N(Rc)O-、-S(O)p-、-SO2NR7-和-C(S)NR7-;
其中Ra与Rb独立选自H、烷基、烷氧基和卤代,
Rc为H或烷基;
R3独立选自H、(=O)和卤代,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,任选被至少一个R5取代,条件是当n为3或4时,R3基团中不超过2个可以是(=O);
R4独立选自H、-CN和卤代,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R5独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;
R6独立选自:
H;和
烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;和
-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’;
R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次);
R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次(优选为1至5次,更优选为1至3次);或
R7与R7’与它们所连接的氮原子一起形成除含有N原子外,还具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子的3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(=O)基团取代,
R8独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10,及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;且
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;
R11为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分,其每一个任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(=O)基团;
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基;
R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(=O)基团,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次,所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(=O)基团,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基,和杂环烯基氧基,当被取代时,被R11取代一或多次;
m为1-5;
n独立为1-3;
n′独立为1-3
p独立为0-2;
q独立为0-6;和
w为0-4
具有下列前提条件:
(a)如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为3H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(=O)-萘基;
(b)如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-S(O2)-萘基;及
(c)如果J1、J2及J4各自为-C(H)-,J3为-C(Br)-,n为2,m为1,R3为3-苄基,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(O2)苄基。
2.权利要求1的化合物,其中:
J1-J4各自为-C(R2)-;
A为选自咪唑、咪唑啉及噁唑啉的5-员杂芳基或杂环烯基环,其任选被至少一个R5取代;
X为-O-、-S(O)p-或-N(R6)-;
R2独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON=CR7R7’,及烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基,任选被至少一个R5取代;
Y选自键、-C(=O)-、-C(=O)NR7-、-C(=O)O-、-C(=NR7)-、-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-、-C(=O)N(Rc)-O-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-、-C(S)NR7-;
R3独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,任选被至少一个R5取代;
R4独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R5独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’、-SR7,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个取代;
R6独立选自:
H;和
烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-SR7取代基中的至少一个取代;和
-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’;
R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;
R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;或
R7与R7’和氮原子一起形成除含有N原子外,还具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子的3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分取代,
R8独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-SR11取代基中的至少一个取代;
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10,及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-SR11取代基中的至少一个取代;且
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-SR11取代基中的至少一个取代;
R11为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分,其每一个任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’;
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基;
R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次,所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、当被取代时,被R11取代一或多次;
m为1或2;
n独立为1或2;
p独立为0-2;
q独立为0-3;且
w为0-4。
3.权利要求2的化合物,其中A为任选取代的咪唑。
4.权利要求2的化合物,其中X为-O-或-S(O)p-。
5.一种以下列结构式表示的化合物:
或所述化合物的药学上可接受盐、酯、溶剂合物或前药,其中:
X为-O-、-S(O)p-或-N(R6)-;
J1、J2、J3和J4独立为-N-或-C(R2)-,其条件是,J1、J2、J3和J4中的0-3个为-N-;
R2独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7’、-P(=O)(OR7)(OR7’)、-P(=O)(NR7R7’)2、-P(=O)R8 2,及烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基,任选被至少一个R5取代;
Y选自键、-C(=O)-、-C(=O)NR7-、-C(=O)O--C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-、-C(=O)N(Rc)-O-、-S(O)p-、-SO2NR7-和-C(S)NR7-;
其中Ra和Rb独立选自H、烷基、烷氧基和卤代,和
Rc为H或烷基;
R3独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,任选被至少一个R5取代;
R4独立选自H、-CN与卤代,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R5独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;
R6独立选自:
H;和
烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;和
-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’;
R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;
R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;或
R7与R7’与它们所连接的氮原子一起形成除含有N原子外,还具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子的3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分取代,
R8独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10,及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;且
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;
R11为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分,其每一个任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’;
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基;
R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次,所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基,当被取代时,被R11取代一或多次;
m为1-5;
n独立为1-3;
p独立为0-2;
q独立为0-6;
z为0-3;且
w为0-4,
具有下列前提条件:
(a)如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为3H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(=O)-萘基;
(b)如果J1-J4各自为-C(H)-,n为1,m为1,R4为H,A为1H-咪唑-4-基,且X为-N(R6)-,则R6不为-S(O2)-萘基;和
(c)如果J1、J2及J4各自为-C(H)-,J3为-C(Br)-,n为2,m为1,R3为3-苄基,R4为H,且X为-N(R6)-,则R6不为-C(O2)苄基。
6.一种由下列结构式表示的化合物:
或所述化合物的药学上可接受盐、酯、溶剂合物或前药,其中:
R1选自H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-SR7-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7’、-P(=O)(OR7)(OR7’)、-P(=O)(NR7R7’)2、-P(=O)R8 2,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
X为-O-或-S(O)p-;
Y选自键、-C(=O)-、-C(=O)NR7-、-C(=O)O-、-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-、-C(=O)N(Rc)-O-,
其中Ra与Rb独立选自H、烷基、烷氧基和卤代,和
Rc为H或烷基;
R3独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R4独立选自H、-CN和卤代,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R5独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1个(=O)基团取代;
R6独立选自:
H;和
烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;和
-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’;
R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;
R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;或
R7与R7’与它们所连接的氮原子一起形成除含有N原子外,还具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子的3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分取代,
R8独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10,及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;和
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;
R11为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分,其每一个任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’;
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基;
R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次,所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基,当被取代时,被R11取代一或多次;
m为1-5;
n独立为1-3;
p独立为0-2;
q独立为0-6;
z为0-3;和
w为0-4。
7.一种由下列结构式表示的化合物:
或所述化合物的药学上可接受盐或溶剂合物,其中:
R1为-(CH2)qN(R7)YR7′;
X为-O-或-S(O)p-;
J1、J2和J4独立为-N-或-C(R2)-,条件是,J1、J2和J4中的0-3个为-N-;
R2独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO2,及烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基,其任选被至少一个R5取代;
Y为C(=O)-、-C(=O)NR7-、-C(=O)O-、-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-或-C(=O)N(Rc)-O-,
其中Ra与Rb独立选自H、烷基、烷氧基和卤代,和
Rc为H或烷基;
R3独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R4独立选自H、-CN和卤代,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其任选被至少一个R5取代;
R5独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1个(=O)基团取代;
R6独立选自:
H;和
烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个和/或1或2个(=O)基团取代;和
-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’;
R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;
R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;或
R7和R7’与氮原子一起形成除含有N原子外,还具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子的3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分取代,
R8独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10,及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;和
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;
R11为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分,其每一个任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’;
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基;
R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次,所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基,当被取代时,被R11取代一或多次
m为1-5;
n独立为1-3;
p独立为0-2;
q独立为0-6;
z为0-3;和
w为0-4。
8.权利要求7的化合物,其中:
J1与J2为-C(R2)-;
J3为-C(R2)-或-N-;
X为-O-;
R2为H、卤代,或任选被至少一个R5取代的烷基;
R3为H;
R4为H、烷基或CN;
R5为H或卤代;
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。
9.一种由下列结构式表示的化合物:
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药,其中:
R1选自H、-OH、卤代、-CN、-NO2、-SR7-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7’,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,任选被至少一个R5取代;
Y选自键、-C(=O)-、-C(=O)NR7-、-C(=O)O-、-C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n′-O-C(=O)-、-C(=O)NRc)-O-,其中Ra与Rb独立选自H、烷基、烷氧基和卤代,和
Rc为H或烷基;
R4独立选自H、-CN和任选被至少一个R5取代的烷基;
R5独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’、-S(O)pR7,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个取代;
R7独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;
R7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被R12取代一或多次;或
R7与R7’与它们所连接的氮原子一起形成除含有N原子外,还具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子的3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分取代,
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10,及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;且
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基,其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代;
R11为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分,其每一个任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’;
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基;
R12独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基,其每一个依次任选被取代基取代至少一次,所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11,其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基,当被取代时,被R11取代一或多次;
p为0-2;
q为0-6;和
z为0-3。
10.权利要求2的化合物,其中:
J1和J2为-C(R2)-;
J3为-C(R2)-或-N-;
X为-O-;
R2为H、卤代,或任选被至少一个R5取代的烷基;
R3为H;
R4为H、烷基或CN;
R5为H或卤代;
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。
13.一种药用组合物,其包含至少一种权利要求12的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。
14.一种治疗与α2C肾上腺素能受体有关的一或多种病症的方法,其包括给予需要此种治疗的哺乳动物权利要求12的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
15.一种药用组合物,其包含至少一种权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。
16.一种药用组合物,其包含至少一种权利要求11的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。
17.权利要求15的药用组合物,其还包含一或多种其它的治疗剂。
18.权利要求16的药用组合物,其还包含一或多种其它的治疗剂。
19.权利要求17的药用组合物,其中所述其它的治疗剂选自抗炎类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱药、色甘酸二钠、H1受体拮抗剂、5-HT1激动剂、NSAIDs、血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子渗透剂、利钠肽、疼痛处理剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂,及适合治疗心脏病、精神障碍和青光眼的治疗剂。
20.权利要求18的药用组合物,其中所述其它治疗剂选自类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱药、色甘酸二钠、H1受体拮抗剂、5-HT1激动剂、NSAIDs、血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子渗透剂、利钠肽、疼痛处理剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂,及适合治疗心脏病、精神障碍和青光眼的治疗剂。
21.一种在有需要的细胞中选择性地刺激α2C肾上腺素能受体的方法,其包括使所述细胞与治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其盐或溶剂合物接触。
22.一种治疗与α2C肾上腺素能受体有关的一或多种病症的方法,其包括给予需要此种治疗的哺乳动物至少一种权利要求1的化合物或其盐或溶剂合物。
23.一种治疗与α2C肾上腺素能受体有关的一或多种病症的方法,其包括给予需要此种治疗的哺乳动物权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
24.权利要求22的方法,其中所述病症选自过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、充血性心力衰竭、心脏缺血、躁狂症、抑郁症、焦虑症、偏头痛、压力所引致的尿失禁、因缺血所致的神经元损伤及精神分裂症。
25.权利要求23的方法,其中所述病症选自过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、充血性心力衰竭、心脏缺血、躁狂症、抑郁症、焦虑症及精神分裂症。
26.权利要求24的方法,其中所述病症为充血。
27.权利要求25的方法,其中所述病症为充血。
28.权利要求26的方法,其中所述充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关。
29.权利要求26的方法,其中所述充血因息肉引起,或被病毒诱发。
30.权利要求27的方法,其中所述充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关。
31.权利要求27的方法,其中所述充血因息肉引起,或被病毒诱发。
32.权利要求24的方法,其中所述病症为疼痛。
33.权利要求32的方法,其中所述疼痛与神经病、炎症、关节炎或糖尿病有关。
34.权利要求25的方法,其中所述病症为疼痛。
35.权利要求34的方法,其中所述疼痛与神经病、炎症、关节炎或糖尿病有关。
36.权利要求1的化合物,所述化合物呈分离的和纯化的形式。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102408390A (zh) * | 2011-12-11 | 2012-04-11 | 湖南科技大学 | 具有杀菌活性的n-取代-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪类化合物 |
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Families Citing this family (14)
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CN101374830A (zh) * | 2005-08-25 | 2009-02-25 | 先灵公司 | α2C肾上腺素受体激动剂 |
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UA105182C2 (ru) * | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
EP2323734A1 (en) * | 2008-08-04 | 2011-05-25 | Schering Corporation | Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor |
US8324213B2 (en) | 2008-10-07 | 2012-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl-spiroaminooxazoline analogues as alpha 2C adrenergic receptor modulators |
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EP2482661A4 (en) * | 2009-10-01 | 2013-03-06 | Merck Sharp & Dohme | REVERSED BIARYL SPIROAMINOOXAZOLINE ANALOGS AS ALPHA-2C ADRENERGE RECEPTOR MODULATORS |
KR101419572B1 (ko) | 2009-11-18 | 2014-07-16 | 주식회사 엘지화학 | 바이폴라 전극쌍/분리막 어셈블리, 이를 포함하는 바이폴라 전지, 및 이들의 제조방법 |
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JOP20200052A1 (ar) * | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
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US6011029A (en) * | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5977134A (en) * | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
RU2235092C2 (ru) | 1997-12-04 | 2004-08-27 | Оллерган Инк. | Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений |
US20030087962A1 (en) * | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
TWI283669B (en) | 1999-06-10 | 2007-07-11 | Allergan Inc | Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors |
CN101897704B (zh) * | 2000-07-14 | 2014-10-29 | 阿勒根公司 | 含有α-2肾上腺素能激动剂的组合物 |
US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102408390A (zh) * | 2011-12-11 | 2012-04-11 | 湖南科技大学 | 具有杀菌活性的n-取代-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪类化合物 |
CN102408390B (zh) * | 2011-12-11 | 2013-08-07 | 湖南科技大学 | 具有杀菌活性的n-取代-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪类化合物 |
CN107652249A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-02-02 | 杨文浪 | 一种1,4苯并噁嗪酮化合物的合成工艺 |
CN107652249B (zh) * | 2017-09-26 | 2020-12-01 | 新昌县勤勉生物医药科技有限公司 | 一种1,4苯并噁嗪酮化合物的合成工艺 |
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