CN102250105B - 喜树碱衍生物、其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喜树碱衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物4和化合物5反应得到化合物6，(2)由化合物6得到化合物8，(3)由化合物8得到化合物10，(4)由化合物10得到化合物12，(5)由化合物12得到化合物17，(6)由化合物17得到化合物19，(7)由化合物19得到化合物20，(8)由化合物19得到化合物25，(9)由化合物25得到化合物26，(10)由化合物26得到化合物27，(11)由化合物20得到化合物21，(12)由化合物21得到化合物22，(13)由化合物21得到化合物23，(14)由化合物21得到化合物24，(15)由化合物21得到化合物28，步骤(7)～(15)可选地至少进行一步。

Description

喜树碱衍生物、其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种喜树碱衍生物、其合成方法和应用，属于有机合成领域。
背景技术
癌症已经成为人类生命的第一杀手。虽然在过去的几十年里，癌症的发病率和5年生存率在发达国家有了较为明显的改善，而在发展中国家这些情况并没有好转，甚至还有继续恶化的趋势。这主要得益于现代医学的进步和药物化学的长足发展，使得对癌症的预防、监测和治疗方面都有了很大水平的提高。在癌症治疗方面，植物来源的抗癌药物越来越受到人们的关注。这其中，喜树碱便是成功的一例。
喜树碱(camptothecin 1)是由美国科学家Wani和Wall等人在1966年从我国引种的喜树中分离得到的(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888)，其结构如下所示，它具有高度共轭的平面5并环结构，唯一的S构型的手性中心位于C-20位。
喜树碱具有优良的抗癌活性，尤其是对胃癌、膀胱癌和小细胞肺癌等具有较好的选择性。在1985年，Hsiang等发现喜树碱是拓扑异构酶I的特异性抑制剂(Hsiang，Y.H.；Hertzberg，R.；Hecht，S.M.；Liu，L.F.J.Biol.Chem.1985，260，14873)，它能够与Topo I-DNA这种可断裂的复合物结合而形成稳定的CPT-Topo I-DNA三元复合物，阻止了DNA的复制，从而导致癌细胞死亡，表现出其抗癌活性。
但是由于α-羟基内酯环在体内生理条件下很容易开环而使其失去活性，并且喜树碱的水溶性非常差，有较大的毒副作用，所以喜树碱的临床研究并不成功。在此之后，对喜树碱的结构修饰工作变的更加重要，在过去的几十年里，各种各样的合成和半合成喜树碱衍生物被报道出来。一些较稳定的水溶性化合物已经应用于临床的各个阶段，而拓扑替康(Topotecan 2)和伊立替康(Irinotecan 3)(结构如下所示)已经于上个世纪90年代被批准上市。拓扑替康在1996年由美国FDA批准上市用于治疗卵巢癌，在2006年被批准用于治疗子宫颈癌，在2007年它作为第一个口服的拓扑异构酶I抑制剂用于治疗小分子肺癌。伊立替康在1994年首先在日本上市，1996年，由美国FDA批准在美国上市用于治疗结肠和直肠癌。伊立替康作为一种前体药物，在体内转化成7-乙基-10羟基喜树碱(SN38)而产生作用。
Figure BSA00000501501000021
到目前为止，喜树碱的工业合成还有很大的限制，大部分喜树碱还只能来源于植物提取，这不仅严重制约喜树碱的供应量还对喜树物种产生致命的影响。另外，拓扑替康和伊立替康也只能依靠喜树碱的半合成来获得，因此，发展喜树碱衍生物的工业化合成路线是一件非常重要的事情。此外，发展更多的水溶性、具有优良活性和低毒性喜树碱衍生物仍然具有重要的意义。
发明内容
本发明提供一种喜树碱衍生物的合成方法，从简单的商业化原料出发，用简单的试剂和简洁的操作高效的完成了喜树碱衍生物的全合成。
本发明还提供上述合成方法所得的喜树碱衍生物。
本发明还提供上述合成方法所得喜树碱衍生物在制备治疗白血病药物中的应用。
所述喜树碱衍生物的合成方法包括以下步骤：
Figure BSA00000501501000022
Figure BSA00000501501000031
Figure BSA00000501501000041
Figure BSA00000501501000051
其中，R1＝甲氧基甲基(MOM)、叔丁基二甲基硅基(TBS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)，R2＝C1-C10的烷基，
Figure BSA00000501501000052
R4＝C1-C10烷基，R5＝C1-C4烷基，R6＝C2-C3饱和酯基，R7＝甲基磺酰基或乙基磺酰基，X为卤素；
所述喜树碱衍生物为上述化合物20-28，步骤(7)～(15)中可选地至少进行一步。优选，R2＝C1-C4的烷基；R4＝C1-C3烷基；X为Cl、Br。更优选，R2＝甲基或乙基；R4＝甲基，R5＝乙基。
优选，步骤(1)的方法为化合物4和化合物5在催化剂FeCl3作用下，反应得到化合物6；步骤(2)的方法为：还原化合物6为化合物7，然后再将化合物7氧化为化合物8。更优选，步骤(2)的方法为：化合物6在锂铝氢作用下被还原为化合物7，化合物7在戴斯-马丁氧化剂(以下简称DMP)作用下被氧化为化合物8。其中，戴斯-马丁氧化剂的结构式如下所示：
Figure BSA00000501501000054
优选，步骤(3)的方法为：
Figure BSA00000501501000061
步骤(3)的方法进一步优选为：使化合物8和羟胺盐酸盐反应得到化合物9；再将化合物9还原得到化合物10。
步骤(3)的方法更进一步优选为：化合物9在催化剂钯碳作用下，被氢气还原得到化合物10。
优选，步骤(4)的方法为：
Figure BSA00000501501000062
步骤(4)的方法进一步优选为：使化合物10和酰氯C1-CO-CH＝CH-OEt反应得到化合物11；氧化化合物11得到化合物12。步骤(4)的方法更进一步优选为：用二氧化锰氧化化合物11得到化合物12。
优选，步骤(5)的方法为：化合物12先和醋酸酐发生乙酰化反应，然后乙酰化产物和烯醇硅醚
Figure BSA00000501501000063
反应得到化合物17，其中TMSO为三甲基硅氧基。
优选，步骤(6)的方法为：加热化合物17使之反应得到化合物18；化合物18和2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌进行脱氢反应，然后使产物与三氟化硼乙醚和三乙基硅氢反应脱去乙氧基，得到化合物19。
步骤(6)的方法进一步优选为：
将化合物17溶解于沸点高于150℃的有机溶剂中，加热、封管反应得到化合物18。
优选，步骤(7)的方法为：化合物19和(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4、CH3SO2NH2混合，反应所得产物与碘和碳酸钙反应得到化合物20。其中，(DHQD)2-PYR、K2OsO2(OH)4为催化剂。(DHQD)2-PYR的结构式如下所示：
Figure BSA00000501501000071
步骤(7)的方法进一步优选为：将(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4和CH3SO2NH2溶解于水和叔丁醇的混合溶剂中并搅拌至澄清后冷却到0℃，然后加入化合物19，在此温度下反应；待产物分离出来后，将其溶解于水和甲醇的混合溶剂中，加入碘和碳酸钙并加热到、反应得到化合物20。
优选，步骤(8)的方法为：化合物19水解或醇解得到化合物25。步骤(8)的方法进一步优选为：在碱性条件下，使化合物19水解或醇解得到化合物25，更进一步的，化合物19在K2CO3存在下，水解或醇解得到化合物25，再更进一步的，化合物19和甲醇发生醇解反应，得到化合物25。
优选，步骤(9)的方法为：化合物25和R1Cl反应得到化合物26；
步骤(9)的方法进一步优选为：在碱存在下，化合物25和R1Cl反应得到化合物26；所述碱优选为二异丙基乙基胺或者咪唑。
优选，步骤(10)的方法和步骤(7)的方法相同：化合物26和(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4、CH3SO2NH2混合，反应所得产物与碘和碳酸钙反应得到化合物27。
步骤(10)的方法进一步优选为：将(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4和CH3SO2NH2溶解于水和叔丁醇的混合溶剂中并搅拌至澄清后冷却到0℃，然后加入化合物26，在此温度下反应；待产物分离出来后，将其溶解于水和甲醇的混合溶剂中，加入碘和碳酸钙并加热到、反应得到化合物27。
优选，步骤(11)的方法为：化合物20水解或醇解得到化合物21；
步骤(11)的方法进一步优选为：在酸存在下，使化合物20水解或醇解得到化合物21，所述酸优选为浓盐酸，更进一步优选，化合物20和甲醇或乙醇发生反应，得到化合物21。
优选，步骤(14)的方法为：化合物21和甲基磺酰氯(MsCl)或乙基磺酰氯反应得到化合物24。
步骤(14)的方法进一步优选为：将三乙胺、甲基磺酰氯或乙基磺酰氯、4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)和化合物21混合，反应得到化合物24。
优选，步骤(15)的方法为：化合物21和R3COOH反应得到化合物28。
步骤(15)的方法进一步优选为：将R3-COOH和化合物21、DMAP和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)混合，反应得到化合物28。
上述合成方法所得的喜树碱衍生物化合物20-28可有效抑制人白血病细胞的生长，可用于制备治疗白血病药物。优选所述喜树碱衍生物为化合物20、21、22、24、27或28，其中R1＝MOM或TBS，R2＝甲基或乙基，
Figure BSA00000501501000081
R4＝C1-C3烷基，R5＝C1-C4的烷基，更优选R4＝甲基或乙基，进一步优选R4＝甲基，R5＝乙基，更进一步优选R1＝MOM，R2＝甲基，R6＝乙酯基，R7＝甲基磺酰基。
具体实施方式
通过下述实施例可以更明白的理解本发明，但是并不能限制本发明的内容。
实施实例1
Figure BSA00000501501000082
将化合物4(14.6g，81.5mmol)和5(23g，97.8mmol)溶于250ml的乙醇中，然后将FeCl3(1.3g，8.1mmol)加入到反应瓶中，室温下搅拌15小时后除去溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析得到化合物6(28.7g，93％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.00(d，1H，J＝6.9Hz)，7.26-7.41(m，7H)，4.92(s，2H)，4.55(s，2H)，4.31(q，2H，J＝5.4Hz)，3.95(s，3H)，3.06(q，2H，J＝5.7Hz)，1.39(t，3H，J＝5.7Hz)，1.30(t，3H，J＝5.4Hz)。
实施实例2
0℃下，将6(20g，52.8mmol)的乙醚溶液加入到LiAlH4(2g，52.8mmol)的200ml乙醚悬浮液中，并在该温度下搅拌30分钟后缓慢加入水，无水硫酸镁，过滤，浓缩，柱层析得到产物7(15g，84％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.97(d，1H，J＝6.3Hz)，7.27-7.37(m，7H)，4.96(s，2H)，4.83(s，2H)，4.65(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20(q，2H，J＝7.2Hz)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施实例3
Figure BSA00000501501000091
室温下，将DMP分批加入到7(1.3g，3.8mmol)和NaHCO3(0.65g，7.7mmol)的20mlCH2Cl2溶液中，搅拌1小时后过滤，浓缩，直接柱层析得到化合物8(1.16g，90％)。DMP和化合物7的摩尔比为1.3∶1。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ10.65(s，1H)，8.01(d，1H，J＝6.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝9.3Hz)，7.27-7.37(m，6H)，5.03(s，2H)，4.61(s，2H)，3.97(s，3H)，3.34(q，2H，J＝7.5Hz)，1.38(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施实例4
Figure BSA00000501501000092
室温下，将NH2OH·HCl(6.2g，89mmol)和NaOAc(7.3g，89mmol)依次加入到8(19.9g，59.3mmol)的120ml乙醇溶液中，并搅拌30分钟，然后除去溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物9(19.5g，94％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ11.47(s，1H)，8.57(s，1H)，7.93(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28-7.45(m，7H)，4.79(s，2H)，4.53(s，2H)，3.95(s，3H)，3.22(q，2H，J＝7.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施实例5
Figure BSA00000501501000093
将化合物9(2.5g，7.1mmol)和0.5g的Pd/C(催化剂上负载的Pd的质量浓度为10％)溶于200ml甲醇中，抽换气后加热到30℃进行常压氢化，12小时后反应结束，然后出去溶剂，柱层析得到化合物10(1.56g，89％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)：δ7.87(d，1H，J＝9.9Hz)，7.33-7.37(m，2H)，4.79(s，2H)，3.96(s，2H)，3.93(s，3H)，3.15(q，2H，J＝7.5Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施实例6
Figure BSA00000501501000101
0℃下依次将Et3N(2.5ml，17.7mmol)和酰氯(1.9g，14.1mmol)加入到化合物10(2.9g，11.8mmol)的20ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液中，搅拌1小时后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，加水和乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物11(3.48g，86％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)：δ7.90(d，1H，J＝9.9Hz)，7.34-7.40(m，2H)，5.33-5.38(m，2H)，4.79(d，2H，J＝5.4Hz)，4.55(d，2H，J＝5.1Hz)，3.92(s，3H)，3.83(q，2H，J＝6.9Hz)，3.13(q，2H，J＝7.5Hz)，1.21(t，6H，J＝6.9Hz)。
实施实例7
Figure BSA00000501501000102
室温下将MnO2(6.6g，76.2mmol)加入到11(3.5g，10.1mmol)的250ml CH2Cl2溶液中，反应1小时结束，然后过滤，浓缩，柱层析得到化合物12(2.96g，85％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)：δ7.95(d，1H，J＝9.9Hz)，7.54(d，1H，J＝12.3Hz)，7.38-7.42(m，2H)，6.81(d，1H，J＝9Hz)，6.33(d，1H，J＝9Hz)，6.00(d，1H，J＝12.3Hz)，4.64-4.82(m，2H)，4.02(q，2H，J＝6.9Hz)，3.94(s，3H)，3.04(q，2H，J＝7.5Hz)，1.22-1.31(m，6H)。
实施实例8
Figure BSA00000501501000103
室温下，将Et3N和Ac2O依次加入到化合物12和DMAP的CH2Cl2溶液中，搅拌30分钟后得到澄清溶液，然后除去溶剂得到乙酰化粗产物。然后将此粗产物溶于CH2Cl2中并冷却到-78℃，将BF3·Et2O缓慢加入到反应液中并搅拌30分钟后将烯醇硅醚
Figure BSA00000501501000111
滴加进去，30分钟后反应结束，用饱和NaHCO3溶液淬灭，CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物17(59-70％，回收原料的基础上有88-94％的产率)。化合物12、DMAP、三乙胺、醋酸酐、三氟化硼乙醚和烯醇硅醚的摩尔比是1∶0.03∶1.3∶1.1∶2.2∶1.5。
17：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ9.22(s，1H)，7.99(d，1H，J＝9Hz)，7.70(t，1H，J＝12Hz)，7.38(dd，1H，J＝9Hz，J＝2.4Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，6.51(m，1H)，4.86-5.66(m，4H)，4.04(q，2H，J＝7.2Hz)，3.91-3.96(m，5H)，3.54(m，1H)，3.31(m，1H)，2.96-3.02(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，1.97(s，3H)，1.30-1.43(m，6H)。
实施实例9
Figure BSA00000501501000112
将化合物17溶于1，3，5-三甲苯中，封管加热到160-170℃并反应6小时，待冷却至室温后直接柱层析得到化合物18(收率89％，化合物18由异构体18a和18b组成，18a∶18b＝1∶6(mol))。
Figure BSA00000501501000113
18a：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.99(d，1H，J＝9.3Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝3Hz)，7.28(s，1H)，6.22(s，1H)，4.65-5.17(m，4H)，3.91-4.09(m，7H)，3.00(qd，2H，J＝7.5Hz，J＝3Hz)，2.30-2.57(m，6H)，1.95(s，3H)，1.31-1.38(m，6H)；
18b：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.99(d，1H，J＝9Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.27(s，1H)，6.08(s，1H)，5.58(d，1H，J＝1.5Hz)，4.71-5.14(m，3H)，4.10-4.15(m，2H)，3.97(s，3H)，3.60-3.85(m，2H)，2.91-3.22(m，5H)，2.17-2.25(m，2H)，2.04(s，3H)，1.21-1.71(m，7H)。
实施实例10
Figure BSA00000501501000121
室温下，将DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌)加入到化合物18的二氧六环溶液中并搅拌30分钟后除去溶剂，直接柱层析得到氧化粗产物。然后将此粗产物溶于CH2Cl2中，依次加入Et3SiH和BF3·Et2O，然后继续搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物19(70％)。化合物18、DDQ、三乙基硅氢和三氟化硼乙醚的摩尔比是1∶2.1∶2.6∶2.2。
19：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.10(d，1H，J＝9.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，6.71(s，1H)，5.19(s，2H)，5.18(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.9Hz)，3.99(s，3H)，3.11(q，2H，J＝7.5Hz)，2.73(t，2H，J＝6.9Hz)，2.09(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施实例11
Figure BSA00000501501000122
室温下将(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4和CH3SO2NH2溶解于水和叔丁醇(v/v＝1/1)的混合溶剂中并搅拌至澄清后冷却到0℃，然后将19加入到反应瓶中，在此温度下反应48小时，然后用Na2SO3淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到双羟基化合物；将此双羟基化合物溶解于水和甲醇(v/v＝1/2)的混合溶剂中，加入碘和碳酸钙并加热到40℃反应19小时，然后冷却到室温，用Na2SO3淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物20(61％，99％的对映体过量)。化合物19、(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4、CH3SO2NH2、碘和碳酸钙的摩尔比是1∶0.03∶3∶3∶0.005∶2∶15∶3。
20：1HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.06(d，1H，J＝9.3Hz)，7.46-7.51(m(s，1H)，6.79(s，1H)，5.45(m，2H)，5.26(s，2H)，4.01-4.19(m，2H)，3.97(s，3H)，3.17(q，2H，J＝7.5Hz)，2.20(t，2H，J＝6Hz)1.88(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施实例12
Figure BSA00000501501000131
室温下，将K2CO3(345mg，2.5mmol)加入到化合物19(536mg，1.24mmol)的6ml MeOH溶液中，反应2小时后除去溶剂，加水，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物25(412mg，85％)。
25：1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.92(d，1H，J＝9Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(s，1H)，7.12(s，1H)，6.72(s，1H)，5.05(s，2H)，5.01(s，2H)，3.93(s，3H)，3.74(t，2H，J＝6.3Hz)，3.05(q，2H，J＝7.2Hz)，2.59(t，2H，J＝6Hz)，1.34(t，3H，7.2Hz)。
实施实例13
Figure BSA00000501501000132
R1＝MOM：室温下将DIPEA(二异丙基乙基胺)(50μL，0.29mmol)和MOMCl(19μL，0.25mmol)依次加入到化合物25(75mg，0.19mmol)和DMAP(0.2mg)的4ml CH2Cl2溶液中，加入完毕后继续搅拌5小时，然后用水淬灭反应，萃取，干燥，柱层析得到化合物26a(77mg，92％)。
26a：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.11(d，1H，J＝9.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.30(d，1H，J＝2.7Hz)，7.13(s，1H)，6.75(s，1H)，5.20(s，2H)，5.18(s，2H)，4.67(s，2H)，4.00(s，3H)，3.74(t，2H，J＝6.9Hz)，3.39(s，3H)，3.13(q，2H，J＝7.5Hz)，2.72(t，2H，J＝6.9Hz)，1.40(t，3H。J＝7.5Hz)。
R1＝TBS：室温下将TBSCl(103mg，0.68mmol)的2ml DMF溶液加入到化合物25(205mg，0.52mmol)、咪唑(100mg，1.48mmol)和DMAP(0.7mg)的3ml DMF溶液中，继续搅拌3小时后用水淬灭，萃取，干燥浓缩，柱层析得到化合物26b(252mg，95％).
26b：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.11(d，1H，J＝9.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.31(d，1H，2.4Hz)，7.15(s，1H)，6.71(s，1H)，5.20(s，2H)，5.19(s，2H)，4.00(s，3H)，3.78(t，2H。J＝6.6Hz)，3.14(q，2H，J＝7.8Hz)，2.62(t，2H，J＝6.3Hz)，1.40(t，3H，J＝7.8Hz)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。
R1＝TBDPS：室温下将TBDPSCl(96μL，0.37mmol)的2ml CH2Cl2溶液加入到化合物25(120mg，0.31mmol)、咪唑(59mg，0.86mmol)和DMAP(1.9mg)的4ml CH2Cl2溶液中，加入后继续搅拌3小时，然后用水淬灭反应，萃取，干燥，柱层析得到化合物26c(180mg，93％)。
26c：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.10(d，1H，J＝9.3Hz)，7.62-7.67(m，4H)，7.44(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.28-7.34(m，7H)，7.04(s，1H)，6.65(s，1H)，5.15(s，2H)，5.14(s，2H)，3.98(s，3H)，3.83(t，2H，J＝6.6Hz)，3.11(q，2H，J＝7.5Hz)，2.63(t，2H，J＝6.6Hz)，1.39(t，3H，J＝7.5Hz)，1.04(s，9H)。
实施实例14
Figure BSA00000501501000141
室温下将(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4和CH3SO2NH2溶解于水和叔丁醇(v/v＝1/1)的混合溶剂中并搅拌至澄清后冷却到0℃，然后将26加入到反应瓶中，在此温度下反应36-48小时，然后用Na2SO3淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到双羟基化合物；将此双羟基化合物溶解于水和甲醇(v/v＝1/2)的混合溶剂中，加入碘和碳酸钙并加热到40℃反应15小时，然后冷却到室温，用Na2SO3淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物27(27a，R1＝MOM，产率85％；27b，R1＝TBS，产率73％；27c，R1＝TBDPS，产率70％)。化合物26、(DHQD)2-PYR、K3[Fe(CN)6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4、CH3SO2NH2、碘和碳酸钙的摩尔比是1∶0.05∶3∶3∶0.01∶2∶15∶3。
27a：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.06(d，1H，J＝9.3Hz)，7.57(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.22(d，1H，J＝2.7Hz)，5.14-5.74(m，4H)，4.53-4.58(m，2H)，3.98(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，3.36(s，3H)，3.10(q，2H，J＝7.5Hz)，2.0-2.21(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.5Hz)。
27b：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.27(s，1H)，6.60(s，1H)，5.28-5.47(m，4H)，3.99(s，3H)，3.63-3.76(m，2H)，3.20(q，2H，J＝7.5Hz)，2.07(m，2H)，1.32(t，3H，7.5Hz)，0.77(s，9H)，-0.02(s，3H)，-0.04(s，3H)。
27c：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.14(d，1H，J＝9.3Hz)，7.66-7.70(m，4H)，7.62(s，1H)，7.28-7.50(m，8H)，5.20-5.76(m，4H)，4.64(s，1H)，4.02(s，3H)，3.82-3.93(m，2H)，3.16(q，2H，J＝7.5Hz)，2.04-2.11(m，2H)，1.42(t，3H，J＝7.5Hz)，1.07(s，9H)。
实施实例15
Figure BSA00000501501000151
将化合物20溶于R2OH和浓盐酸的混合溶液中，加热到80℃反应30分钟，冷却至室温后用饱和NaHCO3水溶液将pH调至5-6，萃取，干燥，柱层析得到化合物21(80％)，同时得到少量的副产物22(R2＝甲基时，得22a，产率5％；R2＝乙基时，得22b，产率7％)。
21：1HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.04(d，1H，J＝9Hz)，7.43-7.49(m，2H)，7.24(s，1H)，6.56(s，1H)，5.23-5.40(m，4H)，4.59(s，1H)，3.96(s，3H)，3.39-3.60(m，2H)，3.16(q，2H，J＝7.5Hz)，1.99-2.10(m，2H)，1.31(t，3H，J＝6.6Hz)。
22a：1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.95(d，1H，J＝9.3Hz)，7.43(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.02(d，1H，J＝2.7Hz)，4.74-5.22(m，4H)，4.32(q，2H，J＝7.8Hz)，4.09(td，2H，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz)，3.95(s，3H)，3.75(s，1H)，3.63(s，3H)，3.03(q，2H，J＝7.5Hz)，2.34-2.53(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)。
22b：1HNMR(CDCl3/CD3OD＝5/1，300MHz)：δ7.91(d，1H，J＝9.3Hz)，7.46(s，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.18(d，1H，J＝2.7Hz)，5.00-5.24(m，3H)，4.40-4.63(m，3H)，3.99(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，3.10(q，2H，J＝7.5Hz)，2.94-2.98(m，1H)，2.60-2.66(m，1H)，1.39(t，3H，7.5Hz)，1.20(t，3H，J＝6.9Hz)。
实施实例16
Figure BSA00000501501000152
室温下将Et3N(167μL，1.19mmol)和MsCl(55μL，0.71mmol)依次加入到化合物21(200mg，0.47mmol)和DMAP(3mg)的5ml DMF溶液中，继续搅拌18小时后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，萃取，干燥，柱层析得到化合物24(192mg，81％)。
24：1HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.04(d，1H，J＝9.3Hz)，7.47(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.4Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.26(s，1H)，6.90(s，1H)，5.47(s，2H)，5.21(s，2H)，4.25-4.41(m，2H)，3.96(s，3H)，3.14(s，5H)，2.32(t，2H，J＝6.6Hz)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施实例17
Figure BSA00000501501000161
0℃下，将羧酸R3COOH的1ml溶液加入到化合物21、DMAP和EDCI的CH2Cl2或者DMF溶液中，加完后自然升到室温，继续反应12-18小时后用水淬灭反应，萃取，干燥，柱层析得到化合物28。化合物21，DMAP，EDCI和酸的摩尔比是1∶0.5∶1.5∶1.1。
Figure BSA00000501501000162
时，化合物28为28a：1HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.52(d，1H，J＝1.8Hz)，8.03(d，1H，J＝9Hz)，7.96(dd，1H，J＝9Hz，J＝2.4Hz)，7.46-7.52(m，2H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)7.19(s，1H)，6.89(s，1H)，4.99-5.59(m，4H)，4.39-4.62(m，2H)，3.98(s，3H)，3.16-3.19(m，2H)，2.30-2.47(m，2H)1.33(t，3H，J＝7.5Hz)。
Figure BSA00000501501000163
时，化合物28为28b：1HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(s，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.25(s，1H)，6.99(s，1H)，6.85(s，1H)，6.51(s，1H)，5.49(s，2H)，5.22(m，2H)，4.24-4.41(m，2H)，3.98(s，3H)，3.16(m，2H)，2.28-2.60(m，2H)，1.28-1.34(m，3H)。
Figure BSA00000501501000164
时，化合物28为28c：1HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.37(s，1H)，8.02(d，1H，J＝9.3Hz)，7.45-7.51(m，2H)，7.17(s，1H)，6.86(s，1H)，6.71(s，1H)，4.87-5.51(m，4H)，4.29-4.60(m，2H)，3.98(s，3H)，3.11-3.19(m，2H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
Figure BSA00000501501000165
时，化合物28为28d：1HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.01-8.07(m，2H)，7.59-7.65(m，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，6.80(m，1H)，5.45(s，2H)，5.25(s，2H)，4.09-4.28(m，2H)，3.97(s，3H)，3.16-3.56(m，4H)，2.49-2.61(m，4H)，1.28-1.75(m，8H)。
Figure BSA00000501501000171
时，化合物28为28e：1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ8.12(d，1H，J＝9.5Hz)，7.46-7.59(m，4H)，7.15-7.30(m，2H)，5.23-5.80(m，4H)，4.53(m，1H)，4.12-4.21(m，1H)，4.10(s，1H)，4.02(s，3H)，3.64(m，2H)，3.16(q，2H，J＝7.5Hz)，2.19-2.24(m，2H)，1.42(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施实例18
Figure BSA00000501501000172
将化合物21在48％HBr溶液中回流1小时后，除去溶剂，直接板层析得到化合物23。
23：1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.32(s，1H)，8.02(d，1H，J＝9.3Hz)，7.40-7.44(m，2H)，7.24(s，1H)，6.88(s，1H)，5.27-5.49(m，4H)，3.43-3.56(m，2H)，3.10(q，2H，J＝7.5Hz)，2.40-2.49(m，2H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
下表是所得喜树碱衍生物100nM时测试的它们对HL60(人白血病细胞)细胞株的IC50值，其中，SN38为抗癌药物伊立替康的活性代谢物，这里作为参比。
  化合物   IC50(nM)a
  SN38   13.5
  20   36.3
  21   25.5
  22a   19.7
  24   26.9
  27a   5.81
  27b   61
  28b   50.6

Claims (10)

1.一种喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure FDA00003443737200021
其中，R1=甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2=C1-C10的烷基，R3=
Figure FDA00003443737200022
或
Figure FDA00003443737200023
R4=C1-C10烷基，R5=C1-C3烷基，R6=C2-C3饱和酯基，R7=甲基磺酰基或乙基磺酰基，X为卤素；
所述喜树碱衍生物为上述化合物22和28，，步骤（12）和（15）可选择的进行一步。
2.如权利要求1所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于步骤（3）的方法为：
Figure FDA00003443737200031
3.如权利要求2所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于步骤（3）的方法为：使化合物8和羟胺盐酸盐反应得到化合物9；再将化合物9还原得到化合物10。
4.如权利要求1-3中任一项所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于步骤（1）的方法为：化合物4和化合物5在催化剂FeCl3作用下，反应得到化合物6；步骤（2）的方法为：还原化合物6为化合物7，然后再将化合物7氧化为化合物8。
5.如权利要求4所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于步骤（2）的方法为：化合物6在锂铝氢作用下被还原为化合物7，化合物7在戴斯-马丁氧化剂作用下被氧化为化合物8。
6.如权利要求1-3中任一项所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于步骤（4）的方法为：
7.如权利要求6所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于步骤（4）的方法为：使化合物10和酰氯Cl-CO-CH=CH-OEt反应得到化合物11；氧化化合物11得到化合物12。
8.如权利要求1-3中任一项所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于步骤（6）的方法为：加热化合物17使之反应得到化合物18；化合物18和2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌进行脱氢反应，然后使产物与三氟化硼乙醚和三乙基硅氢反应脱去乙氧基，得到化合物19。
9.如权利要求1-3中任一项所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于
步骤（5）的方法为：化合物12先和醋酸酐发生乙酰化反应，然后乙酰化产物和烯醇硅醚
Figure FDA00003443737200033
反应得到化合物17，其中TMSO为三甲基硅氧基；
步骤（7）的方法为：化合物19和（DHQD）2-PYR、K3[Fe（CN）6]、K2CO3、K2OsO2(OH)4、CH3SO2NH2混合，反应所得产物与碘和碳酸钙反应得到化合物20；
步骤（11）的方法为：化合物20水解或醇解得到化合物21；
步骤（15）的方法为：化合物21和R3COOH反应得到化合物28。
10.如权利要求9所述的喜树碱衍生物的合成方法，其特征在于
步骤（11）的方法为：在酸存在下，使化合物20水解或醇解得到化合物21；
步骤（15）的方法为：将R3-COOH和化合物21、4-N，N-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐混合，反应得到化合物28。
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