CN102245622B

CN102245622B - 芳基c-木糖苷化合物和化妆用途

Info

Publication number: CN102245622B
Application number: CN200980149701.9A
Authority: CN
Inventors: M.达尔科; A.卡维扎
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2009-12-11
Publication date: 2015-04-01
Anticipated expiration: 2029-12-11
Also published as: JP5730777B2; US20140105837A1; BRPI0916507B1; ES2529721T3; JP2012511555A; EP2376510A1; BRPI0916507A8; FR2939797A1; US8591869B2; US20120076743A1; BRPI0916507A2; FR2939797B1; CN102245622A; EP2376510B1; WO2010067036A1

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：(I)其中:X表示-OH或=O基团；n是0-5的整数；R’表示:氢原子或者C₁-C₄烷基，当n≥2时，两个相邻的-OR’基团可以一起形成二价基团-O-CH2-O-；前提条件是，当X=OH时，该化合物在携带该OH的碳的α-位置不包含烯属双键；以及它们的盐，和它们的光学异构体；包含它们的化妆品和药物组合物，以及它们用于预防和化妆处理皮肤老化迹象的用途。

Description

芳基C-木糖苷化合物和化妆用途

本发明涉及新型芳基C-木糖苷衍生物、包含它们的组合物、特别地化妆品组合物，以及其用于抗皮肤老化的用途。

女性和男性当前往往希望尽可能长地显得年轻并且因此设法缓和在皮肤上老化迹象，其特别表现为皱纹和细小皱纹。在这方面，媒体和流行界报道了用于尽可能长时间地保持皮肤发光的和无皱纹(年轻皮肤的迹象)，更何况身体外观对心理和/或精神状态的影响。

直到现在，皱纹和细小皱纹使用包含作用于皮肤的活性剂的化妆产品进行处理，例如通过改善它的细胞更新或者通过促进组成皮组织的弹性纤维的合成、或者防止其退化来进行。

众所周知，人类皮肤由两种组织组成，表皮组织(表皮)和深度组织(真皮)。

天然的人类表皮主要由三种类型细胞组成：它们是角质形成细胞(绝大多数)、黑色素细胞和朗格汉斯细胞。这些细胞类型中每种，由于它自己的功能，有助于通过皮肤在人体内起重要作用，特别地保护人体抗外部(气候、紫外线、烟草等等)侵蚀的作用，被称为“阻挡功能”。

真皮为表皮提供坚固支撑。也是它的营养要素。它主要由成纤维细胞和细胞外基质组成，该细胞外基质主要地由胶原、弹性蛋白和被称为基础物质的物质组成。这些组分通过成纤维细胞进行合成。在其中还发现白细胞、肥大细胞或组织巨吞噬细胞。最后，血管和神经纤维穿过真皮。

真皮的胞外基质由属于若干主要种类的蛋白质组成：胶原、不同于胶原的基质糖蛋白(纤连蛋白、层粘连蛋白)、弹性蛋白和蛋白聚糖。在该真皮的胞外基质中还发现游离(即，未与蛋白连接)形式的糖胺聚糖。

现在已经很确定的是，在这些不同种类蛋白质之间存在特定的互相作用以便产生功能组织。

细胞间隙(micromatrice)也存在于表皮中。这种间隙在细胞组织更新和/或维持中起极其重要的功能作用。

蛋白聚糖是由支化的中心蛋白主链(tronc protéique central ramifié)或者蛋白网络组成的复杂大分子，与其连接了非常大量的被称为糖胺聚糖的多糖侧链。

在本申请的下文中，缩写PGs将用来表示蛋白聚糖和缩写GAGs将用来表示糖胺聚糖。

GAGs长时间以来由于它们的高水保留容量，它们的糖性质和它们的多负电荷产生的酸性特征被称为酸性粘多糖。

由此，GAGs的极性使得它们无疑地参与某些生物功能，如组织水合作用、阳离子固定或者离子过滤屏障作用。

PGs和GAGs由真皮和表皮中的不同细胞进行合成：成纤维细胞、角质形成细胞和黑色素细胞。

成纤维细胞主要地合成胶原、不同于胶原的基质糖蛋白(纤连蛋白、层粘连蛋白)、GAGs、蛋白聚糖和弹性蛋白。角质形成细胞主要地合成硫酸化GAGs和透明质酸，而黑色素细胞显然不产生透明质酸。

在它们并入到PG中的时候，GAGs为由总是包含己糖胺(葡糖胺或者软骨糖胺)和另一种单糖(葡糖醛酸、艾杜糖醛酸或者半乳糖)的基础二糖的重复组成的直链形式。葡糖胺进行N-硫酸化或者N-乙酰基化。另一方面，软骨糖胺总进行N-乙酰基化。此外，可以有在己糖胺、糖醛酸和半乳糖上O-连接的硫酸根基团。

GAGs的强阴离子性质由于在己糖醛酸(葡糖醛酸和艾杜糖醛酸)内存在羧酸根基团和O-和N-连接的硫酸根基团进行解释。

主要的GAGs是透明质酸或者透明质烷(HA)、硫酸乙酰肝素(HS)、肝素(HP)、软骨素、硫酸软骨素(CS)、4-硫酸软骨素或者硫酸软骨素A(CSA)、6-硫酸软骨素或者硫酸软骨素C(CSC)、硫酸皮肤素或者硫酸软骨素B(CSB)和硫酸角质素(KS)，它们与其它糖胺聚糖区别在于存在半乳糖代替糖醛酸。

蛋白聚糖(PGs)通过将若干GAGs链固定在多肽链(称为载体蛋白或者“核心”蛋白)上形成。

GAGs还可以以游离形式在胞外基质中(即未与基质蛋白质连接)存在：这特别地是透明质酸的情况。

当合成PGs时，由这些固定结构聚合GAGs。

GAGs的合成需要在内质网和高尔基体的膜中相邻的非常特定的酶(转移酶、差向异构酶、磺基转移酶)的配位和协同作用。然后许多的生物化学反应(N-去乙酰化、N-和O-硫酸盐化、差向异构作用)以不一致的方式沿着链改变基本单元的两种构成单糖。从一种硫酸乙酰肝素链到另一种，例如葡糖醛酸/艾杜糖醛酸比率、性质、O-硫酸盐化的数目和位置以及N-硫酸盐/O-硫酸盐比率可以改变，这潜在地提供巨大的结构多样性。

通常，PGs的生物作用是非常不同的，从机械载体(例如丝甘蛋白)的被动功能或者分子过滤的离子阻挡层作用(例如，肾小球基膜的基底膜聚糖和基底膜蛋白聚糖)到在细胞粘附、扩散、增殖和分化或者形态发生中更特定的效果，或者PG-蛋白质相互作用的高度特定效果，如β聚糖的受体功能或者核心蛋白聚糖与胶原的相互作用。它们在各种生长因子的受控释放中还起基础作用。

真皮结缔组织的作用之一是保护身体抗外部侵蚀同时形成信息界面。

为此，真皮具有高机械强度而同时维持大柔软性。

它的强度由胶原纤维的致密网络提供，但是是PGs和透明质酸(通过提供纤维的水合作用、分布和柔软性)使得皮肤和例如皮革之间不同。

PGs构成真皮的干重的0.5%-2%，其中胶原单独占其最高80%。

在人皮肤中GAGs和PGs的浓度和分布随年龄变化。

透明质酸或者透明质烷(HA)是真皮的主要GAG，真皮包含身体的HA中的一半。

HA的合成特别地通过质膜内部面附近的成纤维细胞进行。它是连续地进行的。这种巨大多糖(几百万道尔顿)具有很高的特性粘度，通过形成超分子配合物确保结缔组织的各种要素的水合作用和装配。

硫酸皮肤素(DS)，其首先从真皮分离，在皮肤中也是非常丰富的。它构成真皮的GAGs中的40%-50%。

与促进这些特别说明的胞外基质的产生的机理相似地，存在连续重新塑造方法，对其的调节取决于在该基质的蛋白组分的合成和退化之间的平衡。

现在描述了几类基质蛋白酶以及参与它们的活化-钝化的因子。

在随年龄和/或光致老化期间，真皮和表皮经受许多改变和退化，它们具有年龄表现为皮肤的松驰和柔软性损失。

在退化的组分(特别地胶原和弹性蛋白)中，PGs和GAGs也受到不利地影响。特别地，在老化期间，成纤维细胞和角质形成细胞制备越来越少的PGs和GAGs和它们的合成是不完全的。这引起大量解体：GAGs在形成PG的蛋白主链上的沉积是不正常的，其后果是这些PGs对水的降低的亲和力并因此组织的水合作用和张力的降低。

恢复由成纤维细胞和角质形成细胞正常产生PGs和GAGs部分地有助于补偿皮肤的水合作用的损失。

这些基质的退化因此促进皮肤的干燥和柔软性损失的现象。

因此理解了可得到这样的产品(其效果目的在于维持在皮肤中PGs和GAGs的浓度和由此维持皮肤的尤其优良的水合作用和优良的柔软性)的重要性。

从文献WO02/051828已知使用C-糖苷化合物以提高由成纤维细胞和/或角质形成细胞合成糖胺聚糖。

从文献WO2006/128738还已知其它用于使皮肤脱色的C-糖苷化合物。

申请人令人惊讶地和出人意料地已经发现其它芳基C-糖苷衍生物能够改善硫酸化糖胺聚糖(如硫酸软骨素和硫酸皮肤素)的合成。

它们的效力强于已知的C-糖苷化合物的效力。它们对于改善表皮更新和皮肤的结实性是更有效的并且更有效地对抗皮肤的老化迹象。它们还对皮肤-表皮连接结构，特别地对真皮和表皮之间的内聚力具有有益的影响。

这些新型化合物因此特别可以应用在化妆品或者药物组合物，特别地皮肤病学组合物中，用于预防和/或化妆处理皮肤的老化；尤其预防和/或处理(特别地通过局部途径)皮肤的老化迹象，最特别地对皮肤与起皱皮肤、显示其粘弹性或者生物力学性质变差的皮肤、显示出其组织的内聚力变差的皮肤、削薄皮肤(peau amincie)和/或它的表面外观显示出变差的皮肤有关的皮肤迹象。

根据本发明的组合物更特别地可以使得维持和/或恢复皮肤的拉伸性、张力、结实性、柔软性、密度和/或弹性性质成为可能。

措辞"皮肤的生物力学性质"在本文中理解为皮肤的拉伸性、张力、结实性、柔软性和/或弹性性质。

措辞"皮肤老化的迹象"在本文中理解为由于老化产生的皮肤外观的任何改变，其是随年龄性和/或外在性，特别地光致性或者激素性；在这些迹象中，可以区分：

-起皱皮肤，其特别表现为出现皱纹和/或细小皱纹，

-显示其粘弹性或者生物力学性质变差的皮肤、或显示出其弹性和/或拉伸性和/或结实性和/或柔软性和/或张力不足的皮肤，其特别地表现为干瘪、无活力、松弛或者已经下垂的皮肤，

-显示出其组织内聚力变差的皮肤，

-削薄皮肤(peau amincie)，

-其表面外观显示出变差的皮肤，其特别地表现为皮肤的纹理的变差，例如粗糙度。

本发明目的因此为如在下文所定义的新的式(I)的氨基C-糖苷化合物。

本发明还涉及在生理学上可接受的介质中包含至少一种这样化合物的化妆品或者药物组合物。

根据本发明的化合物因此对应于下式(I)：

其中:

X表示-OH或=O基团；

n是0-5的整数；

R’表示:

氢原子或者

C₁-C₄直链或者C₃-C₄支链烷基，或者C₃-C₄不饱和烃基团，

当n≥2时，两个相邻的-OR’基团可以一起形成二价基团-O-CH₂-O-；

前提条件是，当X=OH时，该化合物在携带该OH的碳的α-位置不包含烯属双键；

以及它们的盐，和它们的光学异构体。

在本发明的范围中，术语"烷基"表示基于饱和或者不饱和烃链。在适合于实施本发明的烷基中，特别地可以提及甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。

优选地，

X表示-OH或=O基团；

n是0-3的整数；

R’表示:

氢原子或者

C₁-C₄直链烷基，特别地甲基或者正丁基；

或-CO-CH3基团；

当n≥2时，两个相邻的OR’基团可以一起形成二价基团-O-CH2-O-；

优选地:

X表示-OH或=O基团；

n是0-3的整数；

R’表示：

氢原子或者

甲基。

特别地，n和R’可以使得芳族部分

式(I°)化合物可以对应于以下结构之一：

特别地可以提及以下式(I)化合物(包括其盐或者其溶剂化物)：

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-醇

(化合物1):

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮

(化合物2):

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基苯基)丁-2-醇

(化合物3):

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-2-酮

(化合物4):

- (3E)-1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-3-烯-2-酮

(化合物5):

- (3E)-1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-[4-羟基-(3,5)-二甲氧基苯基]丁-3-烯-2-酮(化合物6):

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-[(3,4)-亚甲基二氧苯基]丁-2-醇

(化合物7):

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(2-羟基苯基)丁-2-醇

(化合物8):

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-2-醇

(化合物9):

在本发明中描述的化合物的可接受的溶剂化物包括常规的溶剂化物，如在制备所述化合物的最后步骤期间由于存在溶剂而形成的那些。举例来说，可以提到由于存在水或者直链或支链的醇(如乙醇或者异丙醇)产生的溶剂化物。

式(I)化合物可以根据在下文的方案I进行制备：

。

通过使C-β-D-吡喃木糖苷-n-丙-2-酮(A)(化合物在申请WO02/051828的实施例中描述的化合物)与1-2当量的式(III)的苯甲醛(Ald)反应，其中n和R’具有如上在式(I)化合物中所述的含义，该反应特别地在环境温度(25℃)，在极性溶剂，如水、乙醇、异丙醇或者甲醇中，在碱(例如，氢氧化钠或者甲醇钠)存在时进行，特别地反应1-20个小时。

获得的缩醛反应产物(B)因此可以部分地以已知方式通过催化氢化(例如Pd/C/H₂)进行还原以便获得化合物(C)。化合物(C)随后可以连续地使用氢化物(例如硼氢化钠)或通过使用碳载钯的催化氢化，然后在氢存在时在压力下的氢化步骤进行还原，以便获得化合物(D)。

化合物B、C、D是符合如上所述的式(I)结构的化合物。

本发明的还涉及包含，在生理学上可接受的介质中，如上所述的通式(I)化合物的组合物。该组合物特别地是化妆品或者皮肤病学组合物。

式(I)化合物可以以相对于该组合物的总重量的0.01-10重量%，优选地0.1-5重量%，特别地0.5-3重量%的量存在于化妆品或者药物组合物中。

该组合物还包含在生理学上可接受的介质，其将优选地是在化妆或者药物学，特别地皮肤病学上可接受的介质，即其没有令人不愉快的气味、颜色或者外观的介质，其不引起对于使用者不可接受的任何麻刺感、紧绷感或者红颜色。特别地，该组合物适合于局部施用在皮肤上。

术语"在生理学上可接受的介质"理解为与人类的角蛋白材料(如身体或者脸部皮肤、嘴唇、粘膜、睫毛、指甲、头皮和/或头发)可相容的介质。

根据本发明的组合物因此可以包含通常用于所设想的应用领域中的任何化妆品助剂。

特别地可以提及水；有机溶剂，特别地C₁-C₆醇和C₂-C₁₀羧酸酯；基于烃的油、含硅油、含氟油、蜡、颜料、填料、染色剂、表面活性剂、乳化剂、化妆品或者皮肤病学活性剂、紫外遮蔽剂、成膜聚合物、亲水或者亲脂性胶凝剂、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、去味剂和抗氧化剂。

这些任选的助剂可以以相对于该组合物的总重量的0.001-80重量%，特别地0.1-40重量%的比例存在于组合物中。

根据它们的性质，这些助剂可以被引入到组合物的脂肪相中或者水相中，或者脂囊泡中。在任何情况下，本领域的技术人员选择这些助剂以及其比例使得根据本发明的化合物的有利性质不，或基本上不被所设想的加入损害。

作为可用于本发明中的油，可以提到矿物油(液态石蜡)、植物来源油(鳄梨油、大豆油)、动物来源油(羊毛脂)、合成油(全氢角鲨烯)、硅油(环甲硅氧烷)和含氟油(全氟聚醚)。脂肪醇(十六醇)、脂肪酸和蜡(巴西棕榈蜡、地蜡)也可以用作为脂肪材料。

作为亲水胶凝剂或者增稠剂，可以提到聚羧乙烯(卡波姆)、丙烯酸共聚物，如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然树胶和粘土；作为亲脂性胶凝剂或者增稠剂，可以提到改性粘土，如有机皂土(bentones)、脂肪酸金属盐和疏水二氧化硅。

作为活性剂，将有利地在根据本发明使用的组合物中引入至少一种选自以下的化合物：脱皮剂；增湿剂；脱色或者色素原试剂(agents propigmentants)；抗糖化剂；NO-合成酶抑制剂；促进真皮或者表皮大分子的合成的试剂和/或阻止其退化的试剂；促进成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖的试剂或者促进角质形成细胞分化的试剂；松弛肌肉剂和/或抗真皮紧缩剂(agents dermo-décontractants)；张力剂；去污剂和/或自由基清除剂；作用于微循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；和它们的混合物。

这种另外的化合物的实例是：视黄醇和其衍生物，如棕榈酸视黄酯；抗坏血酸和其衍生物，如抗坏血酸基磷酸镁和抗坏血酸基糖苷；生育酚和其衍生物，如生育酚醋酸酯；烟酸和其前体，如烟酰胺；泛醌；谷胱甘肽和其前体，如L-2-氧噻唑烷-4-甲酸；植物提取物，特别地植物蛋白质和其水解产物，以及植物激素；海洋生物提取物，如海藻提取物；细菌提取物；皂角苷配基，如薯蓣皂苷配基和包含其的野生薯蓣的提取物；神经酰胺；醇酸，如水杨酸和5-n-辛酰基水杨酸；白藜芦醇；低聚肽和假二肽和其酰基化衍生物；锰盐和镁盐，特别地葡糖酸盐；和它们的混合物。

如上所指出，根据本发明的组合物还可以包含呈有机或者无机化合物形式的在UVA和/或UVB中的活性紫外遮蔽剂或者光防护剂，该无机化合物任选地进行涂覆以便使它们是疏水的。

有机光防护剂特别地可以选自：邻氨基苯甲酸酯，特别地邻氨基苯甲酸薄荷基酯；二苯甲酮，特别地二苯甲酮-1、二苯甲酮-3、二苯甲酮-5、二苯甲酮-6、二苯甲酮-8、二苯甲酮-9、二苯甲酮-12，优选二苯甲酮-3(氧苯甲酮)，或二苯甲酮-4(Uvinul MS40来自BASF)；亚苄基-樟脑，特别3-亚苄基-樟脑，亚苄基樟脑-磺酸，樟脑苯扎铵甲基硫酸盐，聚丙烯酰胺甲基亚苄基樟脑，对苯二亚甲基二樟脑磺酸，优选4-甲基亚苄基樟脑(Eusolex 6300来自Merck)；苯并咪唑，特别地苯并咪唑酸酯(benzimidazilate)(Neo Heliopan AP来自Haarmann et Reimer)，或苯基苯并咪唑磺酸(Eusolex 232来自Merck)；苯并三唑，特别地甲酚曲唑三硅氧烷，或亚甲基[双(苯并三唑基)四甲基丁基]苯酚(Tinosorb M来自Ciba)；肉桂酸酯，特别地桂醚酯，DEA甲氧基肉桂酸酯，甲基肉桂酸二异丙基酯，乙基己酸二甲氧基肉桂酸甘油基酯，甲氧基肉桂酸异丙基酯，肉桂酸异戊基酯，优选依托立林(ethocrylene)(Uvinul N35来自BASF)，辛基甲氧基肉桂酸酯(Parsol MCX来自Hoffmann La Roche)，或氰双苯丙烯酸辛酯(Uvinul 539来自BASF)；二苯甲酰甲烷，特别地丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Parsol 1789)；咪唑啉，特别地乙基己基二甲氧基亚苄基二氧代咪唑啉；PABA，特别地乙基二羟基丙基PABA，乙基己基二甲基PABA，甘油基PABA，PABA，PEG-25 PABA，优选地二乙基己基丁酰氨基三嗪酮(Uvasorb HEB来自3V Sigma)，乙基己基三嗪酮(Uvinul T150来自BASF)，或乙基PABA(苯佐卡因)；水杨酸酯，特别地二丙二醇水杨酸酯，水杨酸乙基己基酯，水杨酸三甲环己酯，或TEA水杨酸酯；三嗪，特别地anisotriazine(Tinosorb S来自Ciba)；甲酚曲唑三硅氧烷(drometrizole trisiloxane)。

无机光防护剂优选地由氧化锌和/或二氧化钛，优选地纳米尺寸的氧化锌和/或二氧化钛组成，它们任选地用氧化铝和/或用硬脂酸涂覆。

这种组合物可以呈通常用于化妆品或者药物领域中的任何盖伦形式，特别地呈水溶液或者水醇溶液(任选地胶凝化)形式，任选地进行两相化的洗液类型的分散体形式，通过使脂肪相分散在水相中(O/W)或者反之亦然(W/O)获得的乳化液形式，或者三重乳化液(W/O/W或者O/W/O)形式或者离子和/或非离子类型的泡状分散体形式，或者含水或者油质凝胶形式。这些组合物根据通常方法进行制备。根据本发明优选地使用呈乳化液形式的组合物，特别地水包油型乳状液，。

该组合物可以是或多或少流动的并且可以具有白色或者有色的霜、油膏、乳剂、洗液、乳清、糊状物、凝胶或者泡沫外观。任选地可以以气溶胶形式进行施用。还可以为固体形式，特别地为条状物形式。

当组合物是乳化液时，脂肪相的比例可以为相对于该组合物的总重量的5-80重量%，优选地8-50重量%。乳化剂和辅助乳化剂可以以相对于该组合物总重量的0.3-30重量%，优选地0.5-20重量%比例存在。

根据本发明的组合物可以构成护肤组合物，特别地用于脸、用于手、用于足、用于主要的解剖学褶皱(plis anatomiques)或者对于身体的清洁、防护、处理或者护理霜(例如，日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜、防晒霜)；卸妆乳剂，身体防护或者护理乳剂，防晒乳剂；用于护肤的洗液、凝胶或者泡沫，如清洁洗液。

根据本发明的组合物有利地是用于化妆性地处理和/或抵抗皮肤老化的外部迹象的抗老化，特别地护理组合物；该组合物更特别地是用于老化皮肤的护理组合物。

该组合物还可以是化妆品组合物，特别地粉底。

本发明还涉及用于皮肤化妆处理的方法，包括将如上面所定义的化妆品组合物施用到皮肤上。这种方法有利地应用于皮肤，特别地老化皮肤和/或起皱皮肤(特别地脸部，尤其前额、颈和/或手)的处理中。

本发明还涉及如上面所定义的化妆品组合物或者如上所述的式(I)化合物用于预防和/或处理皮肤的老化迹象，特别地选自起皱皮肤、其粘弹性或者生物力学性质显示出变差的皮肤、其组织的内聚力显示出变差的皮肤、削薄皮肤和其表面外观显示出变差的皮肤的皮肤迹象的非治疗性化妆用途。

本发明还涉及如上面所定义的组合物或者如上所述的式(I)化合物用于改善皮肤的结实性和/或用于改善真皮-表皮连接结构和/或用于增强真皮和表皮之间内聚力的非治疗性化妆用途。

本发明通过以下非限制性实施例更详细地进行举例说明。

实施例1: 合成1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)丁-2-酮

(化合物2)

在50ml无水甲醇中，使5g(1当量) C-β-D-吡喃木糖苷-正丙-2-酮与在甲醇中30%甲醇钠(7.55ml，1.5当量)起反应，然后加入6.69g(1.05当量) 4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛。

在环境温度(25℃)搅拌该反应介质15小时，然后稀释在二氯甲烷中然后用NH₄Cl水溶液洗涤。然后有机相在硫酸钠上干燥并然后在真空下浓缩。获得的浅棕色油在硅胶上进行纯化以便获得相应的中间体(B)(浅黄色固体，30%产率)。

将获得的反应中间体(B)(2g，1当量)溶解在水/乙醇混合物(5ml/50ml)中。然后加入10%的碳载钯(400mg，0.78当量)，以及环己烯(10ml，20.5当量)。使反应介质回流5小时，然后使其冷却至环境温度以便进行过滤和在真空下浓缩。如此获得1.57g(1.57g，略浅绿黄色油)，其对应于化合物2。

¹H NMR，¹³C NMR谱和质谱符合期望产品的结构。

实施例2: 合成1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)丁-2-醇

(化合物1)

将在实施例1中获得的化合物2(1.57g，1当量)溶解在乙醇(20ml)中然后按小份地加入硼氢化钠(0.182g，1当量)。在环境温度下，搅拌该介质12小时。然后加入丙酮以破坏过量的硼氢化钠，然后加入含水盐酸(1N)以将pH调节至2。该反应介质然后在真空下浓缩，并吸收在水中然后用乙酸乙酯洗涤两次。然后用丁醇萃取水相，使有机相合并，并且在真空下浓缩。在硅胶上纯化该获得的粗产物，获得0.53g轻微黄色的油(34%产率)，其对应于纯化合物1。

¹H NMR，¹³C NMR谱和质谱符合期望产品的结构。

实施例3: 合成(3E)-1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-3-烯-2-酮

(化合物5)

在50ml乙醇中，使2g(10.5毫摩尔) C-β-D-吡喃木糖苷-n-丙-2-酮与1.2g (11.6毫摩尔)苯甲醛反应，然后加入5.8ml(15.8毫摩尔)在乙醇中的21%甲醇钠溶液。搅拌该介质1个小时然后通过加入氯化铵饱和溶液停止该反应。

然后使反应介质在真空下浓缩并且吸收在水中。水相用丁醇进行萃取。干燥有机相然后在真空下浓缩。在硅胶上纯化该获得的粗产物，获得700mg呈白色固体形式的纯的期望产品(25%产率)。

¹H NMR，¹³C NMR谱和质谱符合期望产品的结构。

实施例4: 合成1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-2-酮

(化合物4)

在装备有磁性搅拌器的圆底烧瓶中，将12g实施例3的化合物5引入在70ml甲醇中，并且加入0.5g 10mol%碳载钯。搅拌该反应混合物并且放置在氢气压力(100000Pa，即1巴)下15小时。然后，使不可溶物质过滤通过硅藻土层，并且在真空下蒸发滤液。获得12g呈微白色固体产物形式的化合物4(产率99%)。

实施例5: 合成:(化合物4):1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-2-醇

(化合物9)

在250ml装备有磁性搅拌器的圆底烧瓶中，在氮气下将12g(0.043mol)实施例4的化合物4引入到100ml甲醇中。然后在-20℃在强烈搅拌下分小量地加入1.954g(0.0514mol，1.2当量)硼氢化钠。在加入结束时，在0℃维持搅拌10分钟，然后在该温度下借助于HCl(3N)(直至pH=4)使该混合物水解。然后在真空下使该反应混合物蒸发至干。获得的残余物用丙酮稀释，然后过滤以便除去形成的盐，蒸发该滤液然后在真空下干燥。获得的粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱上进行纯化(洗脱液：醚，然后丙酮)，以便回收呈微白色晶体形式的期望化合物9(产率72%)。

实施例6: 合成1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(2-羟基苯基)-丁-2-醇

(化合物8)

a)合成下式的化合物A：

化合物A

溶于乙醇(4.5ml)+水(3.5ml)混合物中的C-β-D-吡喃木糖苷-n-丙-2-酮(1当量，4.00g)在环境温度下用氢氧化钠水溶液(3.5当量，2.94g，在27ml水)进行处理。在搅拌2小时之后，在环境温度下滴加水杨醛(1.2当量，2.7ml)。在搅拌20小时之后，将pH调节至6然后浓缩该反应混合物。反应粗产物的CCM分析显示形成最主要的新产品(Rf=0.38对于CH₂Cl₂/MeOH:80/20)。

通过二氧化硅柱色谱分离法纯化该残余物(固体沉积物，CH₂Cl₂/MeOH:80/20)可以回收呈橙色粉末形式的期望化合物A (4.27g，产率=69%)。

b)合成下式的化合物B：

化合物B

将化合物A(1当量，4.2g)溶于甲醇(150ml)中然后用NaBH₄(2当量，1.1g)处理，在环境温度按部分地加入NaBH₄，以限制发生的泡腾。搅拌该反应混合物3小时，在该时间之后反应混合物的CCM分析显示原料产品已经完全地消失。通过加入饱和氯化铵水溶液(20ml)中和过量的还原剂，然后浓缩该反应混合物。

反应粗产物通过二氧化硅柱色谱分离法进行纯化(Rf=0.45对于CH₂Cl₂/MeOH:80/20)，以便获得化合物B。

c) 合成1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(2-羟基苯基)丁-2-醇

将化合物B(120mg)溶于10ml乙醇中，在其中加入3滴水，然后在30℃使用10%Pd/C催化剂进行氢化。在蒸发之后，获得呈米色油形式的期望的产品(60mg，产率=49%)。

实施例7

在成纤维细胞和角质形成细胞上研究C-糖苷衍生物对硫酸化糖胺聚糖的合成的影响。

通过测量放射性葡糖胺掺入到由正常人真皮成纤维细胞的培养物或者由角质形成细胞新合成的基质中进行该研究。放射性葡糖胺的掺入表明糖胺聚糖的特定新合成(通过掺入这种葡糖胺的乙酰化形式)。

根据传统的细胞培养法，即在由Gibco公司销售的DMEM培养基中在L-谷氨酰胺(2mM)、青霉素(50UI/ml)和10%胎牛血清(Gibco)存在时进行成纤维细胞的培养。

根据常规细胞培养法，即在由Gibco公司销售的Keratinocyte-SFM培养基中在EGF(表皮生长因子)(0.25ng/ml))、垂体提取剂(25μg/ml)和庆大霉素(25μg/ml)存在时进行角质形成细胞培养。

在96孔板中培养成纤维细胞和角质形成细胞。在汇合时，用包含或不包含(对照)测试化合物或者参照物的适合的培养基替换上述培养基，然后温育所述细胞48小时。加入35 S-硫酸化放射性标记物(marqueur radioactive 35 S-sulfate)(40μCi终浓度)和再温育所述细胞24小时。进行所有的条件3次。

用一体积离液序列高的缓冲液萃取胞外基质的糖胺聚糖(50mM Tris/HCl，4M胍，5mM EDTA，pH8.0)。

用离子交换色谱法纯化所述硫酸化GAGs：在高严格条件下使阴离子分子吸收在Q-琼脂糖凝胶珠上，用包含0.2mM NaCl的6M脲溶液解吸较不阴离子性和中等阴离子性的分子，然后洗涤。

掺入在被保持在载体(主要地GAGs)上的高度阳离子性分子中的放射性通过液体闪烁进行测量。

结果相对于由没有用式(I)的化合物处理的细胞组成的对照样品进行评价。

使已知用于促进GAGs合成的正对照样品(10ng/ml的TGFβ)引入到在成纤维细胞上进行的测试中作为正参照(référence positive)。

使已知用于促进GAGs合成的正参照样品(1.4mM的CaCl₂)引入到在角质形成细胞上进行的测试中作为正参照。

结果以在糖胺聚糖合成中相对于对照样品的变化百分率表示。

对所测试化合物进行3种测试。

使用Student测试进行了对于测试化合物获得的结果的比较。

平均值的标准偏差(esm)根据以下关系式进行计算：

esm=标准偏差/(n)^1/2

n为进行的测试的数目。

结果列在下表中:

测量的值以每分钟计数给出(cpm)

n:为进行的测试数量

p:置信区间

esm:平均值标准偏差。

获得的结果明显地显示实施例2的化合物(化合物1)对于提高硫酸化GAGs合成是非常有效性。

这种活性可以赋予这种化合物作用于皮肤结实性的生物活性，并且因此可以缓和皮肤的老化迹象。

在另一实验计划中，评价实施例5的化合物(化合物9)和实施例6的化合物(化合物8)

。

获得的结果明显地显示化合物1、8和91对于提高硫酸化GAGs的合成是非常有效的。

这种活性可以赋予这种化合物作用于皮肤结实性的生物活性，并且因此可以缓和皮肤对老化迹象。

实施例7

制备水包油型乳状液类型的脸部护理霜，其包含(重量%)：

实施例2的化合物 0.005%

硬脂酸甘油酯 2%

Polysorbate 60(Tween 60来自ICI) 1%

硬脂酸 1.4%

三乙醇胺 0.7%

卡波姆 0.4%

牛油树脂的液态级分 12%

全氢角鲨烯 12%

抗氧化剂适量

香料，防腐剂适量

水适量至100% 。

使用实施例1或者3-5的化合物制备相似的组合物。

施用于脸部的组合物可以增强皮肤的结实性，并且因此缓和皮肤老化迹象。

实施例8

制备用于皮肤的抗老化凝胶，包含(重量%)：

实施例2的化合物 2%

羟丙基纤维素(Klucel H来自Hercules) 1%

抗氧化剂适量

香料，防腐剂适量

异丙醇 40%

水适量至100% 。

使用实施例1或者3-5的化合物制备相似的组合物。

施用于脸部的组合物可以增强皮肤的结实性，并且因此缓和皮肤的老化迹象。

Claims

1.下式(I)的化合物：

其中:

X表示-OH或=O基团；

n是0-5的整数；

R’表示:

氢原子或者

以及它们的盐，和它们的光学异构体。

2.根据权利要求1的化合物，其中：

X表示-OH或=O基团；

n是0-3的整数；

R’表示:

氢原子或者

C₁-C₄直链烷基；

当n≥2时，两个相邻的OR’基团可以一起形成二价基团-O-CH₂-O-。

3.根据前述权利要求之一的化合物，其中：

X表示-OH或=O基团；

n是0-3的整数；

R’表示：

氢原子或者

甲基。

4.根据权利要求1或2的化合物，其选自以下化合物：

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-醇

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(4-羟基苯基)丁-2-醇

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-2-酮

- (3E)-1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-3-烯-2-酮

- (3E)-1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-[4-羟基-(3,5)-二甲氧基苯基]丁-3-烯-2-酮

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-[(3,4)-亚甲基二氧苯基]丁-2-醇

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-(2-羟基苯基)丁-2-醇

- 1-(α,β)-D-吡喃木糖基-4-苯基丁-2-醇

和它们的盐或它们的溶剂化物。

5.根据权利要求2的化合物，其中所述C₁-C₄直链烷基是正丁基。

6.化妆品或者药物组合物，其在生理学上可接受的介质中包含至少一种如权利要求1-5任一项所定义的通式(I)化合物。

7.根据前一权利要求6的组合物，其中式(I)化合物单独地或作为混合物以相对于该组合物的总重量的0.01-10重量%的量存在。

8.根据权利要求6或7之一的组合物，其中所述在生理学上可接受的介质包含至少一种选自以下的化妆品助剂：水；有机溶剂；基于烃的油、含硅油、含氟油、蜡、颜料、填料、染色剂、表面活性剂、乳化剂、化妆或者皮肤病学活性剂、紫外遮蔽剂、成膜聚合物、亲水或者亲脂性胶凝剂、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、去味剂和抗氧化剂。

9.根据权利要求6或7之一的组合物，其中所述在生理学上可接受的介质包含至少一种选自以下的化合物：脱皮剂；增湿剂；脱色或者色素原试剂；抗糖化剂；NO-合成酶抑制剂；促进真皮或者表皮大分子合成的试剂和/或阻止其退化的试剂；促进成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖的试剂或者促进角质形成细胞分化的试剂；松弛肌肉剂和/或抗真皮紧缩剂；张力剂；去污剂和/或自由基清除剂；作用于微循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；和它们的混合物。

10.根据权利要求6或7之一的组合物，其呈抗老化组合物的形式。

11.根据权利要求7的组合物，其中式(I)化合物单独地或作为混合物以相对于该组合物的总重量的0.1-5重量%的量存在。

12.根据权利要求7的组合物，其中式(I)化合物单独地或作为混合物以相对于该组合物的总重量的0.5-3重量%的量存在。

13.根据权利要求8的组合物，其中所述有机溶剂是C₁-C₆醇或C₂-C₁₀羧酸酯。

14.根据权利要求10的组合物，其呈用于抗皮肤老化外部迹象的护理组合物的形式。

15.用于皮肤的非治疗性化妆处理方法，包括将如在权利要求6-14之一所定义的化妆品组合物施用到皮肤上。

16.根据权利要求15的方法，其中将该组合物施用到老化和/或起皱的皮肤上。

17.如权利要求6-14之一所定义的化妆品组合物或者如权利要求1-5之一所定义的式(I)化合物的非治疗性用途，它们用于改善皮肤的结实性和/或用于改善真皮-表皮连接结构和/或用于增强真皮和表皮之间内聚力。

18.如权利要求6-14之一所定义的化妆品组合物或者如权利要求1-5之一所定义的式(I)化合物的非治疗性用途，它们用于预防和/或处理皮肤老化迹象。

19.如权利要求18的用途，其中皮肤老化迹象选自以下的皮肤迹象：起皱皮肤、其粘弹性或者生物力学性质显示出变差的皮肤、其组织的内聚力显示出变差的皮肤、削薄皮肤和其表面外观显示出变差的皮肤。