BRPI0916507B1 - compostos, composição cosmética, processo de tratamento cosmético não terapêutico da pele e usos não terapêuticos de uma composição cosmética - Google Patents

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“COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, PROCESSO DE TRATAMENTO COSMÉTICO NÃO TERAPÊUTICO DA PELE E USOS NÃO TERAPÊUTICOS DE UMA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA” Campo da Ihvencão [001] A presente invenção trata de novos derivados C-xílosídeos a ri Ias» em particular das composições cosmética compreendendo os mesmos e sua utilização para a luta contra o envelhecimento da pele.

Antecedentes da Invenção [002] Homens e mulheres tendem a querer atualmente parecer mais jovens o maior tempo possível e, consequentemente, buscar atenuar os sinais do envelhecimento da pele, que se traduzem, em particular, por rugas e rídulas. Nesse sentido, a publicidade e a moda falam de produtos destinados a manter o maior tempo possível para manter uma pele viçosa e sem rugas, características de uma pele jovem, sobretudo porque o aspecto físico atua sobre o psiquismo e/ou sobre o estado de espírito.

[003] Até o momento presente tratavam-se rugas e ruguinhas com ajuda de produtos cosméticos que contêm ativos agentes na pele, por exemplo melhorando sua renovação celular ou ainda favorecendo a síntese, ou prevenindo a degradação, das fibras elásticas que compõem o tecido cutâneo.

[004] Sabe-se que a pele humana é composta de dois tecidos, um superficial, a epiderme, e o outro profundo, a derme.

[005] A epiderme humana natural é composta basicamente de três tipos de células são os queratinócitos, que constituem a grande maioria, os melanócitos e as células de Langerhans. Cada um desses tipos celulares contribui com a suas funções próprias para o papel essencial que a pele desempenha no organismo, em particular o papel de proteção do organismo contra as agressões externas (clima, os raios ultravioletas, tabaco, ...), chamada função "barreira".

[006] A derme fornece à epiderme um suporte sólido. É também seu elemento componente nutritivo. Ela é constituída principalmente de fibroblastos e de uma matriz extracelular composta predominantemente de colágeno, de elastína e de uma substância conhecida como substância fundamental. Esses componentes são sintetizados peios fibroblastos. Na derme, existem também leucócitos, mastócitos ou ainda macrófagos tissulares. Finalmente, a derme é atravessada por vasos sanguíneos e fibras nervosas.

[007] A matriz extracelular da derme é composta de proteínas pertencentes a várias famílias: colágenos, glícoproteínas matriciais diferentes dos colágenos (fibronactina, laminina), a elastína e os proteoglicanos. Existem também na matriz extracelular da derme glicosaminoglicanos em forma livre (ou seja, não ligados a uma proteína).

[008] Ele agora está bem comprovado que existem interações específicas entre essas diferentes classes de proteínas para dar origem a um tecido funcional.

[009] Um espaço extracelular (micromatriz) existe igual mente na epiderme. Esse espaço desempenha um papel funcional extremamente importante na renovação e na manutenção do tecido celular, [010] Os proteoglicanos são macromoléculas complexas constituídos de um tronco proteico central ramificado, ou a rede de proteínas, ao qual estão ligados muitas cadeias laterais polios(dicas chamadas glicosaminoglicanos.

[011] No restante do presente pedido, os proteoglicanos serão indicados pela abreviatura PGs e os glicosaminoglicanos pela abreviatura GAGs.

[012] Os GAGs foram durante designados pelo termo mucopolissacarídeos ácidos devido à sua alta capacidade de retenção de água, à sua natureza glícídíca e a seu caráter ácido proveniente de suas múltiplas cargas negativas.

[013] Assim, a polaridade dos GAGs faz com que eles participem implicitamente de certas funções biológicas como a hidratação dos tecidos, a fixação de cátions ou o papel da barreira de filtração iõníca.

[014] Os PGs e os GAGs são sintetizados por diferentes células na derme e epiderme; fibroblastos, queratinócitos e melanócitos.

[015] Os fibroblastos sintetizam predominantemente colágenos, glicoproteínas matriciais diferentes dos colágenos (fibronactina, laminina), GAGs, proteoglicanos e eiastina. Os queratinócitos sintetizam predominantemente os GAGs sulfatados e o ácido hialurônico, enquanto os melanócitos não produzir aparentemente ácido hialurônico.

[016] Quando incorporados em um PG, os GAGs estão na forma de cadeiras lineares compostas pela repetição de um di-holosídeo de base que contém sempre uma hexosamína (glucosamina ou galactosamina) e uma outra ose (ácido glucurõnico, ácido idurônico ou galactose). A glucosamina é N-sulfatada ou N-acetilada. Em compensação, é a galactosamina é sempre N-acetilados. Além disso, pode haver grupos sulfatos O- ligados à hexosamína, ao ácido urõnico e à galactose.

[017] O forte caráter aniônico dos de GAGs é devido à presença de grupos carboxílatos nos ácido hexurônicos {ácido glucurõnico e ácido idurônico) e de grupos sulfato O- e N-ligados.

[018] Os principais GAGs são o ácido hialurônico ou hialuronano (HA), o sulfato de heparan (HS), a heparína (HP), a condroitina, o sulfato de condroitina (CS), o 4-sulfato de condroitina ou o sulfato de condroitina A (CSA), o 6- sulfato de condroitina ou sulfato de condroitina G (GSG), o sulfato de dermatana ou o sulfato de condroitina B (CSB) e o sulfato de queratana (KS) que difere da outros g I u cosam i n og li ca n os -gl icano s pela presença de galactose, em vez de ácido urôníco.

[019] Os proteoglicanos (PGs) são formados pela ancoragem de várias cadeias de GAGs em uma cadeia polipeptídica (chamada proteína transportadora ou proteína “núcleo”).

[020] Os GAGs podem também existir na forma de matriz extracelular, na forma livre, ou seja, nâo ligada a uma proteína matricial: é em particular o caso do ácido hialurônico [021] Durante a síntese dos PGs, os GAGs são polimerizados a partir dessas estruturas de ancoragem.

[022] A síntese dos GAGs requer a ação coordenada e concertada de enzimas altamente específicas {transferases, epimerases, sulfotransferases) adjacentes à membrana do retículo endoplasmático e complexo de Golgi. Em seguida, um grande número de reações bioquímicas (N-desacetilação e N-G sulfatações e epimerização) modificam as duas oses que constituem a unidade de base de forma heterogênea ao longo da cadeia. Em uma cadeia de sulfato de heparan para outra, por exemplo, a relação ácido glucurôníco / ácido idurônico, a natureza, o número e posição das O-sulfatações, bem como a relação N-sulfato/O-sulfato pode variar, o que, potencialmente, oferece uma grande diversidade estrutural [023] Em modo geral, os papéis biológicos dos PGs são muito diversificados, variando de uma função passiva de suporte mecânico (serglicinas por exemplo) ou um papel de barreira iônica de filtração molecular (por exemplo perlecana bamacana da membrana basal glomerular), para efeitos mais específicos na adesão, espalhamento, proliferação, diferenciação celular ou morfogênese, ou para efeitos muito específicos de interações PG-proteína, tais como a função do receptor ou betaglicano ou a interação de decorina com o colágeno. Eles desempenham também um papel fundamental na liberação controlada de fatores de crescimento.

[024] Uma das funções do tecido conjuntivo dérmico é proteger o corpo organismo contra as agressões externas, formando ao mesmo tempo uma interface informativa. Para fazer isso, a derme possuí uma forte resistência mecânica, mantendo, no entanto, uma grande flexibilidade.

[025] Sua resistência é assegurada pela rede densa das fibras de colágena, mas são os PGs e o ácido hialurônico, conferindo hidraíação, distribuição e flexibilidade das fibras que fazem a diferença entre a pele e, por exemplo, o couro.

[026] Os PGs constituem de 0,5 a 2% do peso seco da derme, e o colágeno representa sozinho até 80% desse peso.

[027] A concentração e a distribuição na pele humana de GAGs e PGs variam com a idade, [028] O ácido hialurônico ou hialuronano (HA) é o principal GAG da derme, a qual contém a metade do Ha do organismo.

[029] A síntese do HA é realizada, em particular pelos fibroblastos, perto da face inferna da membrana plasmática. Ela é efetuada de modo contínuo. Esse polissacarídeo enorme {vários milhões de dáltons) possui uma viscosidade intrínseca muito elevada, assegurando a hidratação e a junção de vários componentes do tecido conjuntivo por formação de complexos supramoleculares, [030] O sulfato de dermatano (DS), inicialmente isolado da derme, é também muito abundante na pele. Ela constituí 40 a 50% dos GAGs dérmicos.

[031] Paralelamente aos mecanismos que contribuem para a elaboração dessas matrizes extracelulares especializadas, existem processos de remodelação contínua cuja regulação depende do equilíbrio entre síntese e a degradação dos componentes proteicos da matriz.

[032] Várias famílias de proteases matriciais vão ser agora descritos bem como os fatores envolvidos na sua ativação-inativação.

[033] Durante o envelhecimento cronológico e/ou fotoínduzido, a derme e epiderme sofrem diversas modificações e degradações que se traduzem com a idade, por uma flacidez e uma perda de flexibilidade cutânea, [034] Entre os elementos degradados (em particular colágeno e elastina), os PGs e os GAGs, também ficam alterados. De fato, durante o envelhecimento,os fibroblastos e osqueratinócitos produzem menos PGs e GAGs e sua síntese é imperfeita. Isso resulta em uma desorganização significativa: o depósito de GAGs sobre o esqueleto proteíco que formam a PG é anormal, o tem por consequência uma em um menor avidez por água por parte desses PGs e, portanto, uma diminuição da hidrataçâo e da tonicidade dos tecidos.

[035] Restabelecer uma produção normal de PGs e GAGs pelos fibroblastos e queratinócitos contribui em parte para compensar a perda de hidrataçâo da pele.

[036] A degradação dessas matrizes contribui para o fenômeno de ressecamento e de perda de elasticidade da pele, [037] É fácil de entender, portanto, a importância de dispor de produtos cujos efeitos visem a manter a taxa de PGs e de GAGs na pele, e conservar, entre outras coisas, boa hidrataçâo e boa flexibilidade.

[038] É conhecido através do documento WO 02/051828 usar compostos C-glicosídeos para aumentar a síntese de glicosaminoglicanas pelos fibroblastos e/ou queratinócitos.

[039] São igualmente conhecidos através do documento WO 2006/128738 outros compostos C-glicosídeos para despigmentar a pele.

DescricÃo da IhvencÃo [040] A Depositante revela, de modo surpreendente e inesperado, que outros derivados C-glicosídeo arila sãos capazes de melhorar a síntese dos glicosamínoglicanos sulfatados, tais como sulfato de condroitina e o sulfato de dermatana.

[041] A sua eficácia é melhor do que a dos compostos C-glicosídeos já conhecidos, Eles são mais eficazes para melhorar a renovação da epiderme e firmeza da pele e para combater mais eficazmente os sinais do envelhecimento cutâneo. Eles possuem também um efeito benéfico sobre a estrutura da junção d ermo-epidérmica* em particular sobre a coesão entre derme e epiderme.

[042] Esses novos compostos encontram, portanto, uma aplicação particular nas composições cosméticas ou farmacêuticas, em particular dermatológicas, para prevenir e/ou tratar cosmeticamente o envelhecimento cutâneo, em particular prevenir e/ou tratar, em particular por via tópica, os sinais cutâneos do envelhecimento, e, especialmente, os sinais cutâneos associados com uma pele enrugada, uma pele que apresenta uma alteração de suas propriedades víscoelásticos ou biomecãnícas, uma pele que apresenta uma alteração na coesão de seus tecidos, uma pele que se tornou mais fina e/ou pele com uma alteração de seu aspecto de superfície, [043] As composições da presente invenção podem permitir que mais particularmente manter e/ou restaurar as propriedades de extensibilidade, tonicidade, firmeza, flexibilidade, densidade e/ou a elasticidade da pele, [044] Por “propriedades biomecãnícas da pele” entendem-se aqui as propriedades de extensibilidade, de tonicidade, de firmeza, de flexibilidade e/ou de elasticidade da pele.

[045] Por “sínais cutâneos do envelhecimento", entendem-se aqui qualquer alteração do aspecto externo da pele devido ao envelhecimento seja ele cronobiológico e/ou extrínseoo, em particular foto induzí do ou hormonal; entre esses sinais podem ser citados; - a pele enrugada, que se traduz, em particular, pelo aparecimento de rugas e/ou rídulas, - a pele que apresenta uma alteração de suas propriedades viscoelásticas ou biomecânicas, ou a pele que apresenta uma falta de elasticidade e/ou de extensibilidade e/ou de firmeza e/ou a flexibilidade e/ou de tonicidade, que se traduz em particular por uma pele murcha, relaxada ou flácida, - a pele que apresenta uma alteração da coesão dos seus tecidos; - a pele mais fina, - a pele que apresenta uma alteração de seu aspecto de superfície, que se traduz em particular por uma alteração da textura da pele, por exemplo uma rugosidade.

[046] A presente invenção tem, portanto, por objeto novos compostos C glicosídeos amínados da fórmula (I) tal como definida a seguír.

[047] A presente invenção trata igualmente de uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende» em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um tal composto.

[048] Os compostos da presente invenção correspondem, portanto, à seguinte fórmula (I): (D na qual; X representa um grupo ΌΗ ou =0; n é um número inteiro que varia de 0 a 5, R1 designa: um átomo de hidrogênio ou um radical alquila linear com C1-C4 ou ramificado com C3-C4, ou um radical hidrocarbonado insaturado com C3-C4, quando n > 2, dois grupos adjacentes -OR' podem formar juntos um radical bivalente -O-CH2-O-, desde que quando X = OH, 0 composto nâo comporte uma dupla ligação etilênica em posição alfa do carbono que porta esse OH; bem como seus sais e seus isômeros óticos.

[049] O termo alquila, na presente invenção, significa uma cadeia hidrocarbonada saturada ou insaturada. Entre os grupos alquila apropriados para a realização da presente invenção, podem ser citados em particular metila, etila, i sopro pi Ia, n-propila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, pentila, bexíla, beptila, octila, nonila, decila.

[050] De preferência: X designa um grupo -OH =0, n é um número inteiro que varia de 0 a 3; R* designa: um átomo de hidrogênio, um radical alquila linear com G1-C4, em particular um radical metila ou n-butila; ou um radical -GO-CH3; quando n > 2, dois grupos adjacentes -OR' podem formar juntos um radical bívalente -O -GH2-O-; (051 ] De preferência: X designa um grupo-OH ou = O; n é um número inteiro que varia de 0 a 3; R1 designa: um átomo de hidrogênio ou um radical metí Ia.

[052] Em particular, n e R 'podem ser tais que a parte aromática dos compostos de fórmula (I) pode corresponder a uma das seguintes estruturas: [053] Podem ser citados em particular os seguintes compostos de fórmula (I) {incluindo seus sais ou seus solvatos) - 1 - (a, pj-D-xílopíranasil, 4 - (4-hidróxi, 3-metoxifenil) butana-2-ol {composto -1 - (a, pJ-D-xiiopiranosil, 4-(4-bidróxi, 3-metoxifenil) butano-2-ona {composto 2): -1 - (a*P)-D-xilopiranosiI, 4 - (4-hidroxifenif) butano-2-ol (composto 3): -1 - (a,P)-D-xilopiranosi, 4-fenil butano-2-ona (composto 4) - (3E) -1 - (α, β)-0-χίΙορϊΓ8ηο3ίΙ 4-fenil but-3-eno-2-ona (Composto 5}: - (3E) -1 - (a, P)-D-xilopíranosil, 4 - [4-hidróxi (3f5)-dimetóxi-fenil], but-3-eno-2-ona (composto 6): - 1 - (a,p)-D-xilopiranosil, 4 - [(3í4)-metílenodioxifenil] butano-2-ol (composto 7) - 1 - (a, pJ-D-xilopiranosil, 4 - (2-hidroxifenil) butano-2-ol (composto 8): -1 - (a, 3)-D-xilopiranosil) 4-fenil butano-2-oI (composto 9);

[054] Os solvatos aceitáveis dos compostos descritos na presente invenção compreendem solvatos convencionais, tais como os que se formam durante a última etapa de preparação dos referidos compostos, devido à presença de solventes. Como exemplo, podem ser citados os solvatos devidos à presença de água ou de alcoóis lineares ou ramificadas como o etanol ou o isopropanol.

[055] Os compostos d# fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o esquema I a seguir: por reação de G- -D-xilopíranosídeo-n-propano-2-ona (A) (composto descrito no Exemplo 1 de WO 02/051828), com 1 a 2 equivalentes de benzaideído de fórmula (III ) (Aid) em que n e FT possuem os significados tais como descritos acima nos compostos de fórmula (I), em particular à temperatura ambiente (25°C) em um solvente polar tal como a água, o etanol; o isopropanol; o metanol, em presença de uma base (por exemplo, a soda ou o metacrilato de sódio), em particular durante 1 a 20 horas.

[056] O produto de aldolização (B) obtido pode em seguida ser reduzido parcialmente de modo conhecido por hid roge nação catalítica (por exemplo, Pd/ C/H2) para obter 0 composto (C). O composto (C), por sua vez pode ser reduzido de modo conhecido com um hidreto (por exemplo, boro hid reto de sódio) ou por hidrogenaçâo catalítica de paládio sobre carbono seguida por uma etapa de hidrogenaçâo em presença de hidrogênio sob pressão, para obter 0 composto (D).

[057] Os compostos B, C, D são compostos de acordo com a estrutura de fórmula (1) descrita acima.

[058] A presente invenção trata igualmente de uma composição que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, um composto de fórmula (I), tal conforme descrito acima. A composição é em particular uma composição cosmética ou dermatológica.

[059] O composto da fórmula {I) pode estar presentes nas composições cosméticas ou farmacêuticas, em uma quantidade que pode estar compreendida entre 0,01 e 10% em peso, de preferência entre 0,1 e 5% em peso, em particular entre 0,5 e 3% em peso, em relação ao peso totai da composição.

[060] A composição compreende ainda um meio fisiologicamente aceitável que será preferencial mente um meio cosmética ou farmaceuti came nte, em particular dermatológica mente aceitável, isto é, sem odor, cor ou aspecto desagradável, e não cause sensação de picadas ou repuxamento, ou vermelhidão inaceitável para o usuário. Em particular, a composição é adequada para aplicação tópica sobre a pele.

[061] Por meio fisiologicamente aceitável, entende-se um meio compatível com as matérias queratínicas de seres humanos como a pele do corpo ou do rosto, os lábios, as mucos as, os cílios, as unhas, o couro cabeludo e/ou os cabelos.

[062] A composição de acordo com presente invenção pode então, compreender todos os adjuvantes cosméticos habitualmente utilizados no campo de aplicação. Podem ser citados em particular a água, os solventes orgânicos, em particular os alcoóis com Gi-Ge e os ésteres de ácido carboxílico com C2-C10; os óleos hidrocarbonados, os óleos siliconados, os óleos fluorados, as ceras, os pigmentos, as cargas, os corantes, os tensoativos, os emulsificantes, os ativos cosméticos ou dermatológicos, os filtros UV, os polímeros filmogêníos, os gelificantes hidrófilos ou lipófílos, os espessantes, os conservantes, os perfumes, os bactericidas, os absorvedores de odor, os antioxidantes.

[063] Esses eventuais aditivos podem estar presentes na composição em uma quantidade de 0,001 a 80%, em peso, em particular de 0,1 a 40% em peso, em relação ao peso total da composição.

[064] Esses adjuvantes, dependendo da sua natureza, podem ser introduzidos na fase graxa ou na fase aquosa da composição, ou em vesículas lipídicas. Em qualquer caso, esses adjuvantes, bem como suas proporções são escolhidos pelo técnico no assunto de tal modo que as propriedades vantajosas dos compostos de acordo com presente invenção não sejam, ou não substancial mente alterados pela adição considerada.

[065] Como os óleos utilizáveis na presente invenção podem ser citados os óleos minerais (parafina líquida), os óleos de origem vegetal (óleo de abacate, óleo de soja), os óleos de origem animal (lanolina), os óleos de síntese (peridroesqualeno), os óleos siliconados (ciclometicona) e os óleos fluorados (perfluoropoliéteres). Podem também ser usados como matérias graxas aicoóís graxos (alcoóis cetílico), ácidos graxos, ceras (cera de carnaúba ozocerita).

[066] Como gelificantes espessantes hidrófilos, podem ser citados os polímeros carboxivinílícos (carbômero), os copolímeros acrílicos, tais como os copolímeros de ac ri lato/a Iq u ί I ac ri lato, as políacrí Iam idas, os polissacarídeos, as gomas naturais ou as argilas; como gelificantes ou espessantes lipófílos, podem ser citadas as argilas modificadas como as bentonitas, os sais metálicos de ácidos graxos e a sílica hidrofoba.

[067] Gomo ativo, será vantajoso introduzir na composição utilizada de acordo com a presente invenção pelo menos um composto escolhidos entre os agentes descamantes; os agentes hídratantes; os agentes despígmentantes ou propigmentantes; os agentes antiglícação; os inibidores de NO sintase; os agentes que estimulam a síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou que impedem a sua degradação; os agentes que estimulam a proliferação dos fibrabiastos e/ou dos queratinócitos ou que estimulam a diferenciação dos queratinócitos; os agentes miorrelaxantes e/ou os agentes dermo- deseontractantes; os agentes tensores; os agentes a nti poluição e/ou antirradi ca lares; os agentes que atuam sobre a microcirculação; os agentes que atuam sobre o metabolismo energético das células, e suas misturas.

[068] Como exemplos desses compostos adicionais podem ser citados: o retínol e seus derivados, como o palmitato de retinila, o ácido ascórbico e seus derivados, tais como o fosfato de ascorbil magnésio e o glicosídeo de ascorbila; o tocoferol e seus derivados tais como o acetato de tocoferila; o ácido nicotínico e seus precursores tais como a nícotinamída; a ubiquinona; o glutation e seus precursores tais como o ácido 1 -2-oxotiazoIidina-4-carboxílico; os extratos de plantas e em particular as proteínas vegetais e seus hidrolisados, bem como os fito-hormônios; os extratos marinhos tais como os extratos de algas; os extratos bacterianos; as sapogeninas tais como a diosgenina e os extratos de Wild Yam que as contêm; as ceramidas, os hidroxiácidos tais como o ácido saiicílico e o ácido n-octanoil-5-salicílico; o resveratrol; os oligopeptídeos e os pseudodipeptídeos e seus derivados adiados; os saís de manganês e de magnésio, em particular os gluconatos, e suas misturas.

[069] Como indicado acima, a composição da presente invenção também pode conter filtros UV ou agentes foto protetores ativos no UVA e/ou UVB, em forma de compostos orgânicos ou inorgânicos, sendo estes últimos são eventualmente revestidos para se tornarem hídrófobos.

[070] Os agentes orgânicos foto protetores podem ser escolhidos em particular entre: os antranilatos, em particular o antranilato de menti Ia; as benzofenonas, em particular a benzofenona-1» a benzofenona-3, a benzofenona-5, a benzofenona-6, a benzofenona-8, benzofenona-9, a benzofenona-12 e, preferencial mente, a Benzofenona-3 (Oxibenzona), ou a Benzofenona-4 (Uvinul MS40 da BASF); os benzilidenos-cânforas, em particular o 3-benzilideno cânfora, o ácido benziIideno-canfossuIfônico, o benzalconiometossulfato de cânfora, a poliacrilamidometilbenzilidenocânfora, o ácido tereftalilideno di-cânfora sulfônico, e preferencialmente o 4-metílbenzilideno cânfora (Eusolex 6300 da Merck), os benzimidazóis, em particular o benzimidazilato ( Neo Heliopan AP da Haarmann e Reimer), ou o ácido fenilbenzimidazol sulfônico (Eusolex 232 da Merck); os benzotriazóis, em particular o drometrizol trissiloxano, ou o metileno bis benzotriazoliltetrametilbutilfenol (Tinosorb M da Ciba); os cinamatos, em particular o cinoxato, o DE A meto xicinam ato, o metilcinamato de di-isopropila, o gliceril etil-hexanoato de d i meto xicinam ato, o metoxicinamato de i sopro pi Ia, o cinamato de isoamila, e preferencialmente o etocrileno {Uvinul N35 da BASF), o octilmetoxicinamato (Parsol MCX da Hoffmann La Rocbe), ou o octocrileno (Uvinul 539 da BASF); os dibenzoilmetanos, em particular o butil metoxidibenzoilmetano (Parsol 1789); as imidazoiínas, em particular a etil-hexil dimetoxibenzilideno dioxoímidazolina; os PABA, em particular o etil-hexil di-hídroxípropil PABA, o etíl-hexildimetíl PABA, o gliceril PABA, o PABA, o PEG-25 PABA, e preferencialmente a di eti I - h ex i I bu tam i do-t ri azo n a (Uvasorb HEB da 3V Sigma); a etil-hexíltriazona (Uvinul T150 da BASF}, ou o etil PABA (benzocaína); os salicilatos, em particular o salicilato de dipropilenoglicol, o salicilato de etil-hexila, o homossalato, ou o TEA salicilato; as triazinas, em particular a anisotriazina (Tinosorb S da Ciba); o drometizol trissiloxano.

[071] Os agentes inorgânicos fotoprotetores são de preferência constituídos de oxido de zinco e/ou dióxido de titânio, de preferência tamanho nano métrico, opcionalmente revestidos com alumina e/ou ácido esteárico.

[072] Essa composição pode apresentar qualquer forma farmacêutica, normalmente utilizada no campo cosmético ou farmacêutico, e em particular na forma de uma solução aquosa ou hidroalcoólica, eventualmente gelifiçada, uma de dispersão do tipo de loção eventualmente bifásica, de uma emulsão obtida por dispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (O/A) ou vice-versa (A/ O) ou uma de emulsão tripla (A/O/A ou O/A/O) ou de uma dispersão vesicular de tipo iônico e/ou não íônico; de gel aquoso ou oleoso. Essas composições são preparadas pelos métodos usuais. Prefere-se usar nesta invenção uma composição na forma de uma emulsão, em particular óleo-em-água.

[073] A composição pode ser mais ou menos fluida e ter o aspecto de um creme branco ou colorido, de uma pomada, de um leite, de uma loção, de um soro, de uma pasta, de um gel, de uma espuma. Ela pode igualmente ser aplicada em forma de aerossol. Ela pode igualmente apresentar-se na forma sólida, em particular em forma de bastão.

[074] Quando a composição for uma emulsão, a proporção da fase graxa pode variar de 5 a 80%, em peso, de preferência de 8 a 50% em peso em relação ao peso total da composição. O emulsifícante e o co-emulsificante podem estar presentes em uma quantidade que varia de 0,3 a 30% em peso, de preferência de 0,5 a 20%, em peso, em relação ao peso total da composição.

[075] A composição de acordo com a presente invenção pode constituir uma composição de cuidado da pele, e em particular um creme de limpeza, de proteção, de tratamento ou de cuidado para o rosto, as mãos, os pés, as grandes dobras anatômicas ou corpo (por exemplo, cremes para o dia, cremes para a noite, cremes demaquílantes, cremes de base para a pele, cremes de proteção solar); um leite de demaquilagem; uma loção para o corpo ou de cuidado, um leite de proteção solar; uma loção, um gel ou uma espuma de cuidado da pele, como uma loção de limpeza, [076] A composição da presente invenção é vantajosamente uma composição anti-idade, em particular de cuidado, destinada a tratar e/ou combater, cosmeticamente, os sinais externos do envelhecimento cutâneo; a composição é mais particularmente uma composição para o cuidado das peles maduras.

[077] A composição pode ser também uma composição de maquilagem, em particular uma base para a pele.

[078] A presente invenção trata também de um processo de tratamento cosmético da pele, que compreende a aplicação sobre a pele de uma composição cosmética tal como definido acima. Esse processo encontra uma aplicação vantajosa no tratamento de pele, em particular da pele madura e/ou da pele enrugada, em particular da testa, do pescoço e/ou das mãos.

[079] A presente invenção trata também do uso cosmético não terapêutico de uma composição tal como definida acima ou de um composto de fórmula (I), conforme descrito anteriormente, para prevenir e/ou tratar os sinais cutâneos do envelhecimento, em particular os sinais cutâneos escolhidos entre a pele enrugada, a pele que apresenta uma alteração de suas propriedades viscoelásticas ou bíomecânicas, a pele que apresenta uma alteração na coesão de seus tecidos, a pele que ficou mais fina, e a pele com uma alteração de seu aspecto de superfície.

[080] A presente invenção trata ainda do uso cosmético não terapêutico de uma composição tal como definida acima ou um de composto de fórmula (I) tal como descrito acima, para melhorar a firmeza da pele e/ou para melhorar a estrutura da junção dermo-epidérmica e/ou para reforçar a coesão entre a derme e a epiderme.

[081] A presente invenção será ilustrada em mais detalhadamente pelos exemplos não limitativos dados a seguir.

Exemplo 1 Síntese da-1 - (a. bI-D-Xilopibanqsil, 4-(4-Hipróxi. 3-Metóxi-Fenil) Butano- 2-0 na Composto 2 [082] Em 50 ml de metanol anidro, 5 g (1 eq) de Οβ-D-xilopiranosídeo-n-propano-2-ona são levados a reagir com metóxido de sódio a 30% em metanol (7,55 ml, 1,5 eq), e em seguida foram adicionados 6,69 g (1,05 eq) de 4- benz í I ox í- 3-metoxibenzaldeído.

[083] O meio reacional foi agitado durante 15 horas à temperatura ambiente (25°C), e depois diluído em diclorometano e lavado com uma solução aquosa de NH4CI. A camada orgânica depois secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo marrom claro obtido foi purificado em sílica gel para obter 0 intermediário (B) correspondente (sólido amarelo pálido, rendimento de 30%).

[084] O intermediário reacional (B) obtido (2 g, 1 eq) foi solubilizado em uma mistura água/etanol (5 ml/50 ml). O paládio sobre carvão a 10% (400 mg, equivalente 0,78) foi então adicionado bem como cicloexeno (10 ml, 20,5 equivalentes). O meio reacional foi levado ao refluxo durante 5 horas, e depois deixado resfriar à temperatura ambiente para ser filtrado e concentrado sob vácuo, Foi assim obtido 1,57 g (1,57 g, óleo ligeiramente verde} correspondente ao composto 2.

[085] Os espectros NMR Ή, 13C e a massa estão de acordo com a estrutura do produto esperado.

Exemplo 2 Síntese do 1 - (A. ΒΪ-D-Xilopiranosil. 4-{4-Hipróxi. S-Metóxi-FenilÍ Butano- 2-Ol Composto 1 [086] O composto 2 obtido no Exemplo 1 (1,57 g, 1 eq) foi solubilizado em etanol (20 ml), e em seguida, boroidreto de sódio (0,182 g, 1 eq) foi adicionado em pequenas porções. O meio foi agitado à temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, foram adicionados acetona para destruir o borohidreto de sódio em excesso, e depois, ácido clorídrico aquoso (1 N) para ajustar o pH para 2, O meio readonal foi concentrado sob vácuo e retomado na água, e depois lavados duas vezes com acetato de etila. A fase aquosa foi então extraída com butanol, e as fases orgânicas foram reunidas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica para obter 0,53 g (34% de rendimento) de um óleo ligeíramente amarelo que corresponde ao composto 1 puro.

[087] Os espectros NMR Ή, 13C e a massa estão de acordo com a estrutura do produto esperado.

Exemplo 3 Síntese da (3Εΐ -1 - (a, b)-D-Xilopiranosil, 4-Fenil But-3-Eno-2-Ona fCOMPQSTQ 5) [088] Em 50 ml de etanol, 2 g {10,5 mmol) de C-p-D-xilopirarosídeo-n-propano-2-ona foram levados a reagir com 1,2 g (11 mmol 6) de benzaldeído, e em seguida foram adicionados 5,8 ml {15,8 mmol) de uma solução de metóxido de sódio a 21%em etanol. O meio foi agitado durante uma hora e a reação foi interrompida com a adição de uma solução saturada de cloreto de amônio.

[089] O meio reacíonal foi então concentrado sob vácuo e retomado na água. A fase aquosa foí extraída com butanol. As fases orgânicas foram secadas e concentradas sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado em gel de sílica para obter 700 mg (rendimento de 25%) do produto puro esperado na forma de um sólido branco, [090] Os espectros NMR Ή, l3C e a massa estão de acordo com a estrutura do produto esperado.

Exemplo 4 Síntese do 1 - fA, b)-D-Xilofiranosil, 4-Fenil-2-Butano Composto 4 [091] Em um balão dotado de um agitador magnético foram introduzidos 12 g de composto 5 do Exemplo 3 em 70 ml de metanol e foram adicionados 0,5 g de paládio sobre carvão a 10% molar, A mistura reacional foi agitada e colocada sob pressão de hidrogênio (100000 Pa, ou seja, 1 bar) durante 15 horas. Em seguida, o insolúvel foi filtrado em uma camada de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. Foram obtidos 12 g (rendimento 99%) de composto 4 na forma de um produto esbranquiçado.

Exemplo 5 Síntese do (Composto 4): 1 - (a. bI-D-Xilopiranosil. 4-Fenil Butano-2-Ol Composto 9 [092] Em um balão de 250 mi, equipado com um agitador magnético, foram introduzidos, sob nitrogênio, 12 g (0,043 mol) do composto 4 do exemplo 4 em 100 ml de metanol. 1,954 g (0,0514 mol, 1,2 eq.) de borohidreto de sódio foram adicionados em seguida em pequenas porções sob agitação vigorosa a-20°C. No fim da adição, a agitação foi mantida por 10 minutos a 0°C, e em seguida, a mistura foi hidrolisada a essa temperatura, por meio de HCI (3N) até pH = 4. O meio reacional foi evaporado a seco sob vácuo, O resíduo obtido foi diluído com acetona e depois filtrado para eliminar os sais e o filtrado foi evaporado e depois secado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica (eluente: éter, e depois acetona) para recuperar o composto 9 esperado (rendimento de 72%), em forma de cristais esbranquiçados.

Exemplo 6 Síntese do 1 - (a, b)-D-Xilopiranosil. 4-(2-Hidroxífenil) Bütano-2-8 Composto 8 a) Síntese do composto A de fórmula: [093] A C- β- D -x i Iopiranosídeo-n- propano-2-ona (1 equiv,, 4,00g) em solução em uma mistura etanol (4,5 ml) + água (3,5 ml) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3,5 equiv., 2,94 g em 27 mi de água) à temperatura ambiente. Após 20 horas de agitação, o salicilaldeído (1,2 equiv,, 2,7 ml) foi adicionado gota a gota, à temperatura ambiente. Após 20 horas de agitação, o pH foi ajustado para 6 e depois a mistura reacional foi concentrada. A análise do bruto reacional revelou a formação de um novo produto amplamente majoritário (Rf = 0,33 para CHaGla/MeOH: 80/20) [094] A purificação desse resíduo por cromatografia em coluna de sílica (depósito sólido, CHaCla/MeOHi 80/20) permite recuperar o composto A esperado na forma de um pó laranja (4,27 g, rendimento = 69%), b) Síntese do composto de fórmula B: [095] O composto A (1 equiv., 4,2g) foi colocado em solução em metanol (150 ml), e depois tratado com NaBI-U (2 equiv,, 1,1g) adicionado à temperatura ambiente, por porções para limitar a efervescência que ocorre. A mistura foi agitada durante 3 horas, e após esse período foi realizada uma análise por CCM da mistura de reação que revelou o completo desaparecimento do produto de partida. O excesso de redutor foi neutralizado por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20mL), e a mistura de reação foi concentrado. O bruto reacional foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (R f = 0,45 para CHsGb/MeOH: 80/20) para obter o composto B. c) Síntese de 1-4 (a, p)-D-xilopíranosil, - (2-hidroxifenil) butano-2-ol [096] O composto B (120 mg) foi posto em solução em 10 ml de etanol, aos quais 3 gotas de água foram adicionadas, e foi em seguida hidrogenado em 306C com catalisador Pd/C 10%. Após evaporação, o produto esperado é obtido na forma de um óleo de cor bege (60mg, rendimento = 49%).

Exemplo 7 Estudo do Efeito de Derivados de C-Glicosídeos sobre a Síhtese dos Glicosamihoglicanos Sulfatados sobre Fibroblastos e sobre Queratinócitos [097] O estudo é realizado por medição da incorporação de glucosamína radioativa na matriz neossinfetizada por culturas de fibroblastos dérmicos humanos normais ou queratinócitos. A incorporação de glucosamína radioativa indica uma neossíntese específica de glicosaminoglicanos através de uma incorporação de forma acetilada da glucosamína.

[098] As culturas de fibroblastos foram realizadas de acordo com os métodos convencionais de cultura celular, ou seja, em meio DMEM vendido pela Gibco, em presença de L-glulamina (2 mM), penicilina (50 Ul/ml) e 10% soro de bezerro fetal (Gibco).

[099] As culturas de queratinócitos são efetuadas em meio Gueratinócito-SFM vendido pela Gibco na presença de EGF (Fator de Crescimento Epidérmico) (0,25 ng/ml), extrato de hipófise (25 pg/ml) e gentamicina (25 pg/ml).

[0100] Os fibroblastos e os queratinócitos foram cultivados em placas de 96 poços. Na confluência, o meio de cultura foi substituído por meio de cultura apropriado contendo ou não (controle) o composto a ser testado ou a referência, e em seguida, as células foram incubadas por 48 horas. O marcador radioativo 35 S-sulfato foi adicionado (40 pCi final) e as células foram incubadas durante 24 horas adicionais. Todas as condições foram realizadas três vezes.

[0101] Os glicosaminoglicanos da matriz extracelular foram extraídos com um volume tampão caotrópico (Tris/HCI 50 mM, guanidina 4 M, 5 mM EDTA, pH 8,0).

[0102] Os GAGs sulfatados foram purificados por cromatografia de troca iônica: absorção das moléculas aníônicas em esferas de Q-Sefarose em condições de forte adstríngência, dessorção das moléculas pouco e medianamente aniônicas com uma solução de ureia 8 M NaCI 0,2mM, e lavagens.

[0103] A radioatividade incorporada nas moléculas alta mente catiônicas permaneceu sobre o suporte (predominantemente GAGs) foi medida por cintílação líquida.

[0104] Os resultados são avaliados por contribuição por aporte a um controle constituído de células que não foram tratadas com um composto de fórmula (I).

[0105] Um controle positivo {ΤΘΓβ a 10 ng / ml) conhecido por estimular a síntese dos GAGs é introduzido em um teste efetuado em fibroblastos como referência positiva.

[0106] Um controle positivo (GaCb a 1,4 mm) conhecido por estimular a síntese dos GAGs é introduzido no teste realizado nos queratinócitos como referência positiva.

[0107] Os resultados estão expressos em variação percentual da síntese dos glicosaminoglicanos em relação ao controle.

[0108] Foram realizado 3 ensaios para o composto testado.

[0109] A comparação dos resultados obtidos para um composto testado foi realizada por meio do teste de Student, [0110] O desvio padrão da média (esm) foi calculado pela seguinte equação: esm = desvio padrão /(0)½ em que n é o número de testes realizados.

[0111] Os resultados são apresentados na tabela a seguir: [0112] Os valores medidos são dados em batidas por minuto (cpm) n: número de ensaios p: intervalo de confiança esm: desvio padrão da média [0113] Os resultados mostraram de modo significativo que o composto do Exemplo 2 (Composto 1), é muito eficaz para aumentar a síntese dos GAGs sulfatados, [0114] Essa atividade permite atribuir a esse composto uma atividade biológica sobre a firmeza da pele e com isso atenuar os sinais do envelhecimento cutâneo, [0115] Em outra experiência, foram avaliados os compostos dos exemplos 5 (composto 9} e 6 (composto 8).

[0116] Os resultados obtidos mostram de modo significativo que os compostos 1,8 e 91 são muito eficazes para aumentar a síntese dos GAGs sulfatados.

[0117] Esta atividade permite atribuir a esse composto uma atividade biológica sobre a firmeza da pele e com isso atenuar os sinais do envelhecimento da pele.

Exemplo 7 [0118] Foi preparado um creme de cuidado do rosto de tipo emulsão óleo-em-água que compreende (% em peso): [0119] Uma composição semelhante é preparada com o composto dos exemplos 1 ou 3 a 5.

[0120] A composição aplicada sobre o rosto permite reforçar a firmeza da pele e com isso atenuar os sinais do envelhecimento cutâneo.

Exemplo 8 [0121] Foi preparado um gel anti-idade para a pele que compreende {% em peso): [0122] Uma composição semelhante é preparada com o composto de exemplos 1 ou 3 a 5, [0123] A composição aplicada sobre o rosto permite reforçar a firmeza da pele e com isso atenuar os sinais do envelhecimento cutâneo.

Reivindicações

Claims (13)

1. COMPOSTOS, caracterizados pelo fato de que são de fórmula (I): na qual; X representa um grupo -OH ou =0; n é um número inteiro que varia de 0 a 5, R1 designa: um átomo de hidrogênio ou um radical alquila linear com C1-C4 ou ramificado com C3-G4, ou um radical hidrocarbonado insaturado com C3-C4, quando n > 2, dois grupos adjacentes -QR' podem formar juntos um radical bivalente -O-CH2-O-; desde que quando X = OH, o composto não comporte uma dupla ligação etilênica em posição alfa do carbono que porta esse OH; bem como seus sais e seus isômeros óticos.

2, COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: X designa um grupo -OH ou =0; n é um número inteiro que varia de 0 a 3; R’ designa: um átomo de hidrogênio ou um radical alquila linear com C1-C4, em particular um radical metila ou n-butila; ou um radical -CO-CH3; quando n > 2, dois grupos adjacentes -OR' podem formar juntos um radical bívalente -O -CH2-O-.

3. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizados pelo fato de que: X designa um grupo -OH ou =0; n é um número inteiro que varia de 0 a 3; R' designa: um átomo de hidrogênio ou um radical metila,

4. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que são escolhidos entre os seguintes compostos: -1 - (a, P)-D-xilopiranosil, 4-(4-hidróxi, 3-metoxifenil) butano-2-ol; -1 - (a, p)-D-xilopiranosil, 4 (4- hidróxi, 3- metoxifenil) butano-2-ona; -1 - (a, β)-D-xiIopiranosi1, 4-(4-hidroxifenii) butano-2-ol; -1 - (a,P)-D-xilopiranosíl, 4-fenil butano-2-ona; - (3E) -1-(a, p)-D-xílopíranosil 4-fenil but-3-eno-2-ona; - (3E) p)-D-xilopiranosil, 4-[4-hidróxi»(3,5)-dimetóxi-fenil], but-3-eno-2-ona; -1 - (α,β)-D-xilopiranosil, 4 - [(3,4)-metílenodioxifenil] butano-2-ol; -1 - (a, pj-D-xilopiranosil, 4 - (2-hidroxifenil) butano-2-oi; -1 - (a, P)-D-xilopiranosil, 4-fenil butano-2-ol; e seus sais ou seus solvatos,

5. COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, caracterizada pelo fato de que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 4.

6. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) está presente, sozinho ou em mistura, em uma quantidade compreendida entre 0,01 e 10% em peso, de preferência entre 0,1 a 5% em peso, em particular entre 0,5 e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.

7. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações 5 a 6, caracterizada pelo fato de que o meio fisiologicamente aceitável compreende pelo menos um adjuvante cosmético escolhido entre a água; os solventes orgânicos, em particular os alcoóis com Ci-Cs e os ésteres de ácido carboxílico com C2-C10; os óleos hidrocarbonados, os óleos siliconados, os óleos fluorados, as ceras, os pigmentos, as cargas, os corantes, os tensoativos, os emulsificantes, os atívos cosméticos ou dermatológicos, os filtros UV, os polímeros filmogênios, os gelifícantes hidrófílos ou lípófilos, os espessantes, os conservantes, os perfumes, os bactericidas, os absorvedores de odor, os antioxidantes.

8. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações 5 a 7, caracterizada pelo fato de que 0 meto fisio logicamente aceitável compreende pelo menos um composto escolhido entre os agentes desçam antes; os agentes hidratantes; os agentes despigmentantes ou propigmentantes; os agentes antiglicação; os inibidores de NO sintase; os agentes que estimulam a síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou que impedem a sua degradação; os agentes que estimulam a proliferação dos fibroblastos e/ou dos queratinócitos ou que estimulam a diferenciação dos queratinócitos; os agentes miorrelaxantes e/ou os agentes dermo desçontractantes; os agentes tensores; os agentes antípoluição e/ou antirradicalares; os agentes que atuam sobre a microcirculação; os agentes que atuam sobre o metabolismo energético das células, e suas misturas.

9. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que se apresenta em forma de uma composição anti-idade, em particular de cuidado destinada a combater os sinais externos do envelhecimento cutâneo.

10. PROCESSO DE TRATAMENTO COSMÉTICO NÃO TERAPÊUTICO DA PELE, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação sobre a pele de uma composição cosmética conforme descrita em uma das reivindicações 6 a 9.

11. PROCESSO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição é aplicada sobre a pele madura e/ou enrugada.

12. USO NÃO TERAPÊUTICO DE UMA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, conforme descrita em uma das reivindicações 6 a 9, ou de um composto de fórmula (I) conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para melhorar a firmeza da pele e/ou para melhorar a estrutura da junção dermo-epidérmica e/ou para reforçar a coesão entre a derme e a epiderme.

13. USO NÃO TERAPÊUTICO DE UMA COMPOSIÇÃO COSMÉTICA conforme descrita em urna das reivindicações 6 a 9, ou de um composto de fórmula (I) conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para prevenir e/ou tratar os sinais cutâneos do envelhecimento, em particular os sinais cutâneos escolhidos entre a pele enrugada, a pele que apresenta uma alteração de suas propriedades viscoelásticas ou biomecânicas, a pele que apresenta uma alteração na coesão de seus tecidos, a pele que ficou mais fina, e a pele com uma alteração de seu aspecto de superfície.