CN102245185A - 胰岛素与三嗪衍生物的组合及其用于治疗糖尿病的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作药物的组合物，其包含胰岛素与至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐的组合，其中基团R1至R6具有权利要求1所述的含义。本发明的另一个目的涉及用于预防性或治疗性治疗和/或监测与胰岛素抵抗(IR)相关的生理学和/或病理学状况的药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的胰岛素和至少一种式(I)化合物以及可药用的辅助剂。本发明还涉及药物包装产品，其在第一个剂量单元中包含胰岛素，并在第二个剂量单元中包含至少一种式(I)化合物。

Description

胰岛素与三嗪衍生物的组合及其用于治疗糖尿病的应用
本发明涉及用作药物的组合物，其包含胰岛素以及至少一种(I)化合物
Figure BDA0000067359980000011
其中基团R1至R6具有权利要求1所述的含义，和/或其生理学可接受的盐。本发明的另一个目的涉及用于预防性或治疗性治疗和/或监测与胰岛素抵抗(IR)相关的生理学和/或病理学状况的药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的胰岛素和至少一种式(I)化合物以及可药用的辅助剂。本发明还涉及药物包装产品，其在第一个剂量单元中包含胰岛素，并在第二个剂量单元中包含至少一种式(I)化合物。
代谢性疾病诸如肥胖、IR和异常脂血症在世界范围内正成为发病和致死的主要原因。尤其是在最近的数十年间，IR已经成为公众中非常普遍的病症，给公共卫生体系带来了严重的影响。IR被定义为身体对岛素正常作用的减少的、不充足的应答。IR是心血管疾病和II型糖尿病(T2DM)的重要的危险因素。糖尿病是伴有多种病理表现的慢性疾病。其伴有脂质和糖类代谢障碍以及循环系统障碍。此外，IR与多种心血管危险因素相关(例如肥胖、异常脂血症、高血压和血液凝固障碍)，当这些因素共同表现时被称为代谢综合征或X综合征。因此，胰岛素抵抗综合征(X综合征)尤其以胰岛素作用降低为特征(Presse Médicale(1997)，26(14)：671-677)，并与多种上文提及的病理学状况相关，特别是糖尿病、更特别是非-胰岛素依赖的糖尿病，而且还有某些大血管并发症，例如动脉粥样硬化，或者微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病。现已有大量证据表明IR可能是代谢综合征共同的病因(Turner & Hellerstein(2005)Curr Opin DrugDiscovery & Develop 8(1)：115-126)。
现有的直接改善组织的胰岛素应答性的治疗措施应用噻唑烷二酮类(TZD)。然而，虽然TZD已显示改善全身胰岛素敏感度，但最近已得知它们同时增加心力衰竭的风险。因此，在对抗越来越普遍的紊乱的代谢性疾病(其特征之一是IR)中需要治疗IR的替代方法。
还已知应用胰岛素作为治疗I型糖尿病(或胰岛素-依赖性糖尿病)的药物。胰岛素还在非-胰岛素-依赖性糖尿病的治疗中用作低血糖药物。EP 0193256和EP 0207581的现有技术分别教导了作为抗-高血糖剂和抗-高脂血剂的噻唑烷-2，4-二酮衍生物，由此所述化合物已被公开为抗糖尿病药物。这些化合物还是过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的活化剂。某些PPARγ噻唑烷-2，4-二酮衍生物诸如罗格列酮与胰岛素的组合已被SmithKline在专利申请WO 1998/57636中描述用于治疗糖尿病。然而，胰岛素剂量仍然较高并伴有体重增加。
因此，形成本发明基础的技术问题是提供有效应用于与胰岛素抵抗相关的疾病的预防或治疗的药物组合物，尤其是改善治疗效果和最小化副作用的此类组合物。
本发明通过提供用作药物的组合物解决该问题，所述组合物包含胰岛素以及至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐，其中式(I)化合物定义为以下结构：
Figure BDA0000067359980000021
其中：
R1、R2各自彼此独立地是指H或A，
R3、R4各自彼此独立地是指H、A、具有2-6个C原子的链烯基、具有2-6个C原子的炔基、Ar或Het，
R5和R6还一起指具有2、3、4或5个C原子的亚烷基，
R5、R6各自彼此独立地是指H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CHX)mOA或(CH2)mOH，
R5和R6还一起指具有2、3、4或5个C原子的亚烷基，其中一个CH2基团可被O、NH或NA所替代和/或其中1个H原子可被OH所替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH2、NHA、NA2、SO2A和/或COA单-、二-或三取代，
Het是指具有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、OH、OA、NH2、(CH2)nAr、NHA、NA2、COOH、COOA和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F所替代，或者是指具有3-7个C原子的环烷基，
Hal是指F、Cl、Br或I，
m是指1、2、3、4、5或6，且
n是指0、1或2。
本发明人已经令人惊讶地证实式(I)三嗪化合物及其衍生物能够在包含胰岛素的药用的组合的组合物中用作活性成分，从而对抗源自IR的医学适应症，诸如糖尿病，及其相关联的疾病。在提交本申请之前，仅已知式(I)化合物可以通过WO 2001/55122的方法制备。式(I)化合物可用于治疗与IR综合征相关的疾病。目前正在对代表性的化合物进行临床评价。但目前已发现本发明的所述三嗪衍生物与胰岛素的组合产品在改善葡萄糖代谢的控制中协同作用。本发明展现了葡萄糖内稳态的巨大改善。通过胰岛素与式(I)化合物的组合物的影响而引起了这些现象，其形成了用于如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、非-胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和代谢综合征的所述特定的临床现象的所述有创造性的组合疗法的基础。
本发明的组合物展现出非常有价值的药理学性质以及优良的耐受性。与标准的胰岛素疗法相比，如果与式(I)的三嗪衍生物一起施用能显著地减少必须施用的胰岛素的剂量，由此在临床前试验中测试的任何剂量的所述组合物均预防体重增加。因此，上述组合物代表了一种非常适于预防、治疗和/或监测IR和/或IR-介导的疾病的新的组合的药物。更具体而言，本发明组合物提供了一种用于广泛的患者的有效的抗糖尿病药物。
所述本发明的组合物的生物活性可通过技术人员已知的技术测定。适合的试验动物是例如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猿或猪。IR体内评价的金标准是正常血糖-高胰岛素钳夹。其他工具是胰岛素抵抗的内稳态模型评价(HOMA-IR)或频繁取样口服糖耐量试验(FSOGTT300-22)，其中300-22表示300分钟22个样本。适于测定胰岛素敏感度变化的技术必须灵敏、有重现性、操作简单并相对高通量。
近来发展的涉及全身糖酵解的稳定同位素-质谱评价的氘化葡萄糖代谢清除试验(2H-GDT)通过测定血浆胰岛素＊葡萄糖的2H2O单位产量能够评价IR，这基于使用了口服负荷量的氘化的[6，6’-2H2]葡萄糖的动物或个体的氘(2H)的释放速率和测定的血浆胰岛素浓度(Turner & Hellerstein(2005)Curr Opin Drug Discovery & Develop 8(1)：115-126)。此外，胰腺β-细胞对IR的补偿度可以通过[6，6’-2H2]葡萄糖负荷后所产生的绝对2H2O产量而评价。胰腺补偿的充足性可以通过区别每单位周围胰岛素的糖酵解处理(反映胰岛素敏感度)和所实现的葡萄糖利用的绝对速率(反映胰腺对IR的补偿)来评价。2H-GDT设计遵守以下原则：i)周围葡萄糖和胰岛素浓度应当反映生理学相关的代谢状况，ii)该试验应当测定胰岛素-介导的组织葡萄糖利用，并在已建立的模型中显示IR，和iii)该方法应当表现出与其它被证明预兆心脏血管结果和T2DM风险的IR试验相当的代谢状况。在基础和最大葡萄糖利用状况之间的“动态范围”中的血清胰岛素浓度满足了这些标准(Beysen等人(2007)Diab Care 30：1143-1149)。而且，以定量方式测定动物或人的全身糖酵解的2H-GDT与正常血糖-高胰岛素钳夹强烈相关。因此在本发明范围内优选利用所述动态试验以测定一种活性剂对胰岛素敏感度的体内作用以及胰岛素补偿响应，特别在相对高通量下，和在许多通用的临床前动物模型中进行。此外，将2H-GDT以相似的简单程度和通量完全平移至临床使用环境中。
在本发明中定义的式(I)化合物包括可药用衍生物(包括其溶剂化物、前药、互变异构体、对映异构体、外消旋物和立体异构体，包括其任何比例的混合物)。优选为溶剂化物和/或生理学可接受的盐，更优选生理学可接受的盐、最优选生理学可接受的酸加成盐。
术语三嗪衍生物的“溶剂化物”是指惰性溶剂分子与化合物的加合物，所述加合物基于它们相互的吸引力形成。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
术语“前药”是指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的本发明化合物，它们在生物体内迅速裂解形成本发明的活性化合物。前药还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115：61-67(1995)中所述。本发明化合物可以通过溶剂解、特别是水解或通过氢解由它们的功能性衍生物中将其释放而获得。本发明化合物同样可以是任何所需前药形式，诸如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在该情况下实际上的生物活性形式只通过代谢释放。可以在体内转化提供生物活性剂(即本发明化合物)的化合物是本发明范围和主旨内的前药。前药的各种形式为本领域所公知和报道(例如Wermuth等人(1996)药物化学实践(ThePractice of Medicinal Chemistry)，第31章：671-696，Academic Press；Bundgaard，H.(1985)前药设计(Design of Prodrugs)，Elsevier；Bundgaard，H.(1991)药物设计和开发的教科书(A Textbook of Drug Design andDevelopment)，第5章：131-191，Harwood Academic Publishers)。还已知的是化学物质在身体内转化为代谢物，所述代谢物在适当时同样能达到所需的生物效应-在一些环境中甚至是有更显著作用的形式。由任何的本发明化合物任何在体内通过代谢转化的生物活性化合物是本发明范围和主旨内的代谢物。
本发明化合物可以以它们的双键异构体形式作为纯的E或Z异构体而存在，或以这些双键异构体的混合物的形式而存在。当可能时，本发明化合物可以是互变异构体形式，诸如酮-烯醇互变异构体。
式(I)还包括旋光体(立体异构体)，诸如对映异构体。本发明化合物所有的立体异构体均被考虑在内(混合物或纯或基本纯形式)。本发明化合物可以在任何的碳原子有不对称中心。因此，它们可以以它们的外消旋物形式、纯对映异构体和/或非对映异构体或者以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。所述混合物可具有立体异构体的任何所需的混合比例。例如，具有一个或多个手性中心和以外消旋物或非对映异构体混合物存在的本发明化合物可以通过本身已知的方法分离为它们的旋光纯异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明化合物可以通过手性相或非手性相柱而分离，或者由任选的旋光溶剂或使用旋光酸或碱通过重结晶而分离，或者使用旋光试剂通过衍生化并随后去除该基团而分离，所述旋光试剂例如旋光的醇。
本发明还涉及本发明化合物的混合物的应用，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000的混合物。特别优选立体异构体化合物的混合物。所述组合物还可分别包含所述化合物和至少一种单一衍生物的混合物或者衍生物的混合物，所述衍生物可包含例如溶剂化物和/或盐。
本文使用用于定义化合物尤其是本发明化合物的命名法一般基于用于化学化合物及尤其是有机化合物的IUPAC-组织的规则。除非另有明确说明，指定用于解释上文本发明化合物的术语总是具有下列含义：
除非另有明确说明，上下文中的基团R1，R2，R3，R4，R5，R6具有对式(I)所指定的含义。
A是指直链或支链的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选是指甲基，还指乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、此外还指戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选，例如，三氟甲基。此外，A优选是指具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。非常特别优选A是指甲基。
环烷基优选是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
链烯基具有2、3、4、5或6个C原子且优选是指乙烯基或丙烯基。
炔基具有2、3、4、5或6个C原子且优选是指C≡CH或C≡C-CH3。
Ar是指例如，邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。Ar特别优选是指苯基、羟基苯基或甲氧基苯基。
不考虑进一步的取代，Het是指例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-
Figure BDA0000067359980000071
唑基、3-、4-或5-异
Figure BDA0000067359980000072
唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-
Figure BDA0000067359980000074
二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000067359980000075
唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA0000067359980000076
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BDA0000067359980000081
二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000067359980000082
嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二
Figure BDA0000067359980000083
烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并
Figure BDA0000067359980000084
二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基团还可以是部分或完全氢化的。不考虑进一步的取代时，Het还可以例如是2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二
Figure BDA0000067359980000085
烷基、1，3-二
Figure BDA0000067359980000086
烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000067359980000087
嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还优选3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure BDA0000067359980000088
-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并
Figure BDA0000067359980000089
唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA00000673599800000810
唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het优选是指哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA00000673599800000811
唑基、异
Figure BDA00000673599800000812
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00000673599800000813
二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、吲唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，其各自是未被取代的或被A、COOA、Hal和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代。
R1和R2优选是指A。R3和R4优选是指H。R5优选是指H。R6优选是指A。更优选，R1和R2是指甲基、R3和R4是指H、R5是指H，且R6是指甲基。
在本发明最优选的实施方案中，组合物包含化合物5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。在本发明很优选的实施方案中，组合物包含对映异构体(+)5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。
式(I)三嗪衍生物和制备其的原料分别通过本身已知的方法而制备，如文献(例如在权威著作，诸如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry(有机化学方法)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所描述，即在已知的和适合所述反应的反应条件下。还可以使用自身已知但未在本文详述的变通方法。如果需要，还可在原位形成所述原料，其中通过使它们以未分离的状态处于粗制的反应混合物中但随即将它们进一步转化成本发明的化合物。另一方面，可以分步进行所述反应。
依据EP 1250328 B1(其公开内容被全部引入本文作为参考)，式(I)化合物可以如下制备：将式(II)化合物
Figure BDA0000067359980000091
其中：
R1、R2、R3、R4具有上文所指出的含义，
与式(III)、(IV)或(V)化合物反应
Figure BDA0000067359980000092
其中：
R5、R6具有上文所指出的含义，且
R7是甲基或乙基，
其中所述反应在极性溶剂(例如乙醇或二甲基甲酰胺)中且在有机酸(例如樟脑磺酸)或无机酸(例如盐酸)的存在下进行。
然而，优选通过以下方法制备式(I)化合物：将式(II)化合物
Figure BDA0000067359980000101
其中：
R1、R2、R3、R4具有上文所指出的含义，
与式(VI)化合物反应：
Figure BDA0000067359980000102
其中：
R5、R6具有上文所指出的含义。
令人惊奇地，在二氢-1，3，5-三嗪胺衍生物的合成过程中的考察证明式(I)化合物可以以至少与现有技术的工艺相当的得率或更高的得率而获得。在此可能提及的关键的优势是反应时间短的多且废品更少。所以这还意味着能量消耗少的多。依据本发明的方法每形成一分子式(I)化合物的会释放一分子的水。在现有技术的工艺方法中，每形成一分子的式(I)化合物释放两分子的醇。
作为优选原料的二甲双胍具有以下结构：
Figure BDA0000067359980000103
具有通式(II)的化合物是双胍，其合成为本领域普通技术人员所掌握。示例性地引用了一些描述所述化合物的合成的出版物(FR 1537604；FR 2132 396；Slotta & Tschesche(1929)Ber.62b：1398；Shapiro等人(1959)J.Org.Chem.81：3725，3728，4636)。
式(II)和(III)的化合物的反应优选在适合的极性溶剂中进行，例如醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇、异丁醇或叔丁醇；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0000067359980000111
烷；二醇醚类，诸如乙二醇一甲醚或一乙基醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，诸如乙腈；亚砜类，诸如二甲基亚砜(DMSO)；酯类，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合液。特别优选异丁醇、此外是乙醇和异丙醇。
取决于所使用的条件，反应时间为几分钟至14天，特别优选3至12小时。反应温度约50℃至150℃，通常在90℃至120℃之间。
所述本发明化合物可以以它们最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物应用，所述可药用盐形式可以由多种有机与无机酸和碱通过本领域已知的方法获得。本发明化合物的可药用盐形式在很大程度上通过常规方法制备。
所述反应优选在有机酸或无机酸的存在下进行。因而可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，诸如盐酸或氢溴酸，磷酸类，诸如正磷酸，氨基磺酸，此外使用有机酸，特别是脂肪族的、脂环的、芳脂族的(araliphatic)、芳族的或杂环的一元-或多元的羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单-和-二磺酸、十二烷基硫酸。在本发明中还适合的和优选的是酸性阳离子离子交换树脂，诸如商购可得的
Figure BDA0000067359980000112
或
Figure BDA0000067359980000113
树脂。更优选的是对甲苯磺酸、此外是盐酸、甲磺酸、硫酸或樟脑磺酸，或酸性阳离子离子交换树脂，例如
Figure BDA0000067359980000114
50、
Figure BDA0000067359980000115
15或
Figure BDA0000067359980000116
DR-2030。所述反应最优选在对甲苯磺酸或酸性阳离子离子交换树脂的存在下进行。
可以使用酸将式(I)的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过将等量的碱和酸在惰性溶剂诸如乙醇中进行反应，随后进行蒸发。特别适合该反应的酸是能得到生理学可接受的盐的那些酸。由此，可能使用无机酸，例如上述的那些。与生理学不可接受的酸得到的盐，例如苦味酸盐，可以用于分离和/或纯化式(I)化合物。
关于上述内容，可见本发明中可互换使用的术语“可药用盐”和“生理学可接受的盐”是指包括式(I)化合物的盐形式之一的活性成分，特别是当该盐形式与活性成分的游离形式相比或者与以前用过的活性成分的任何其它盐形式相比，使活性成分的药物动力学特征有所改进时更为如此。活性成分的可药用盐形式还可以第一次赋予该活性成分从未有过的期望的药物动力学特征，甚至可在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
在本发明非常优选的方面，所述组合物含5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。在本发明另一个非常优选的实施方案中，所述组合物包含对映异构的化合物的盐(+)5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。
代表本发明组合物的其它的组分的胰岛素是天然的低血糖多肽激素，可依据多种已知的方法获得。这些方法可尤其是化学的、半合成的、生物的(尤其是通过人或动物的胰岛素的单纯提取)或生物起源的(通过重组体胰岛素的表达)。对于本发明的目的，术语“胰岛素”包括与人胰岛素有结构差异的胰岛素类似物，但其与人或动物胰岛素相比不显著改变生物活性。由此，可能特别提及的胰岛素类似物包括
Figure BDA0000067359980000121
(Aventis)，
Figure BDA0000067359980000122
(Organon)，
Figure BDA0000067359980000123
(赖脯胰岛素，Lilly)，
Figure BDA0000067359980000124
(长效胰岛素制剂(Insulin Glargin)，Aventis)和
Figure BDA0000067359980000125
(门冬胰岛素(InsulinAspart)，Novo Nordisk)。
如上文所述，本发明涉及包含胰岛素和至少一种本发明的三嗪化合物和/或其衍生物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。在本发明的含义中，“辅助剂”是指如果与本发明的活性成分同时、一起或依次施用时能够赋予、加强、修饰针对本发明的活性成分的特定响应的每一种物质。已知的用于注射溶液的辅助剂是例如，铝组合物类，诸如氢氧化铝或磷酸铝，皂苷类，诸如QS21、胞壁酰二肽或胞壁三肽，蛋白质类，诸如γ-干扰素或TNF、M59、角鲨烯(squalen)或者多元醇类。在本发明的含义中，术语“辅助剂”还包括术语“赋形剂”和“可药用介质”，其是指不在人或动物中引起副作用例如变态反应的任何溶剂、分散介质、吸收阻滞剂等。因此，本发明还涉及包含作为活性成分的有效量的胰岛素和有效量的至少一种如本说明书中所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐以及可药用的辅助剂的药物组合物。
在本发明的含义中“药物”、“药物组合物”或“药物制剂”是药物领域的任何活性剂，其包含胰岛素以及一种或多种本发明的三嗪化合物或其制剂，且能用于患有与IR相关疾病的患者的预防、治疗、随访或恢复期治疗，以使患者的整体病症或有机体特定区域的病症至少暂时可以改善的方式进行。
而且，活性成分可单独施用或与另外治疗组合。通过在药物组合物中使用多于一种式(I)化合物可达到另一种协同效应。胰岛素与式(I)化合物还可能与作为活性成分的至少一种另外的不同结构骨架的活性剂组合。所有的活性成分可同时或依次使用。
药物制剂可以制备为用于通过任何期望的适当方法施用的形式，例如可经口服(包括口含或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外途径(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径施用的形式。这种制剂可根据药学技术中所有已知的工艺制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。可配制本发明的药物组合物以诸如经由单一途径(例如通过注射)或经由不同途径(例如口服式(I)化合物并注射胰岛素)施用于患者。
本发明的药物组合物以已知的方式使用用于制剂学的固体或液体载体、稀释剂和/或添加剂和通常的辅助剂并使以适合的剂量制备。与(各)活性成分混合以制备单个剂型的赋形剂物质的量根据治疗的主体和施用的特定模式而变化。适合的赋形剂包括适用于不同施用途径且不与本发明的活性成分及其盐反应的有机或无机物质，所述施用途径诸如肠内(例如口服)、胃肠外或局部施用。适合的赋形剂的实例是水、植物油、苄醇类、烷撑二醇类、聚乙二醇类、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，诸如乳糖或淀粉，硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。
适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如作为胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫状食品；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式施用。因此，例如对于片剂或胶囊剂形式的口服施用形式，活性成分可以与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将活性成分、尤其是所述化合物研磨至适当的细小粒度并将其与以同样方式研磨的可药用赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备粉剂。同样可使用矫味剂、防腐剂、分粉剂和染料。如上所述制备粉末混合物并将其填充至一定形状的明胶壳中来制备胶囊剂。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如高分散度硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。可同样加入崩解剂或助溶剂诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善服用胶囊后的生物利用度。
此外，若期望或有必要，混合物中可同样引入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β乳糖、由玉米制备的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制备可包括例如制备粉末混合物、制粒或干粉压片、加入润滑剂和崩解剂、将全部混合物压制成为片剂。如上所述，通过将适当方式研磨的活性成分、尤其是所述化合物与上文所述的稀释剂或基质混合来制备粉末混合物，任选加入粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如液体石蜡、吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料溶液湿润后过筛将粉末混合物制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以直接经过压片机处理得到形状不均匀的团块，然后再将团块打碎后形成颗粒。可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止其压片时粘冲。润滑后的混合物可以压制为片剂。本发明的活性成分还可以与自由流动的惰性赋形剂混合然后直接压制为片剂而不需要进行制粒或干压步骤。还可以使用透明或不透明的保护层，保护层可由虫胶隔离层、糖或聚合物层和蜡光层组成。包衣中可加入染料以区分不同剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备，使给定量含有预定量的活性成分。可将活性成分溶于含有合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆剂，可使用无毒醇类载体制备酏剂。可将活性成分、尤其是所述化合物分散于无毒载体中制备混悬剂。可同样加入助溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨糖醇醚类、防腐剂、矫味剂例如薄荷油、天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，口服施用的剂量单位制剂可以被包囊于微囊中。例如可通过包衣或将颗粒物质包埋于聚合物、蜡等中将制剂制备为延长或延迟释放的剂型。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物还可以以脂质体递送系统的形式施用，所述脂质体递送系统有诸如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备。
本发明化合物还可以与另一个分子稠合或络合，所述分子促进向目标的定向运输、掺入和/靶细胞内的分配。本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物还可以使用单克隆抗体作为单独载体来递送，其中将化合物分子与其偶联。所述化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。所述化合物还可以与一类生物可降解的、适合于实现控释药物的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物偶联。
适合于透皮施用的药物制剂可以作为独立的膏剂施用，所述膏剂用于与接受者的表皮长时间、紧密的接触。因此，例如可以通过离子电渗作用从膏剂递送活性成分，其一般描述见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
适用于局部施用的药物组合物可以制备为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。用于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤时，所述制剂优选以局部软膏剂或霜剂的形式施用。对于软膏剂，活性成分可以与石蜡或可以与水混溶的乳膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制备为霜剂。适用于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于合适的载体特别是水性溶剂中。适用于局部施用于口的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口剂。
适用于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。为制备栓剂，活性成分以本身已知的方式与适合的基本组分混合，所述基本组分诸如聚乙二醇或半合成的甘油酯类。
适用于经鼻施用的其中载体物质是固体的药物制剂包括粗粉制剂，其粒径为例如20至500微米，以吸入的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。适用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的以液体作为载体物质的合适的药物制剂包括活性成分在水中或油中的溶液剂。适用于通过吸入方法施用的药物制剂包括粒度很细的粉末剂或烟雾剂，它们可通过装有气雾剂的加压分配器、雾化器或吸入器来产生。胰岛素和式(I)化合物可通过吸入施用。吸入胰岛素的功效由Skyler等人(2001)Lancet 357(9253)：331-335特别详述。例如，由Inhale Therapeutic Systems，CA开发的并在US 5,997,848中描述的气雾剂和吸入剂方法使得最优化所递送剂量的吸收和重现性成为可能。
适用于阴道施用的药物制剂包括阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
适用于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质可使制剂与待治疗的患者血液等渗；水性和非水性无菌混悬剂，其含有混悬介质和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以冻干状态储存，从而只需要在临使用之前加入无菌载体液体例如注射用水。根据配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以从无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。包含胰岛素的组合物优选预期用于胃肠外施用、更特别优选通过注射施用。
不言而喻，除了上述特别提到的组分，所述制剂还可以含有现有技术中该特定类型的制剂通常使用的其它成分；因此，例如适用于口服施用的制剂可含有矫味剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物经口或胃肠外施用，更优选胃肠外施用，最优选作为注射溶液用于胃肠外施用。具体而言，所述活性成分以水可溶的形式提供，诸如可药用盐，其包括酸加成盐和碱加成盐。此外，本发明的活性成分及其盐可冻干，且得到的冻干剂用于例如制备注射用制剂。指定的制剂可以是已灭菌的和/或包含辅料，诸如载体蛋白(例如血清白蛋白)、润滑剂、防腐剂、稳定剂、填充剂、螯合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、助悬剂、湿润剂、乳化剂、盐(用于影响渗透压)、缓冲剂、着色剂、矫味剂以及一种或多种另外的活性成分，例如一种或多种维生素。添加剂为本领域所熟知，且用于多种制剂。
施用本发明的药物组合物的相应的剂量或剂量范围足够达到所需的减少疾病症状的预防或治疗作用，所述疾病与IR相关，如下文所述。应理解向任何特定的人施用的特定的剂量水平、频率和时间取决于多种因素：所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、全身健康状态、性别、饮食、施用时间和途径、排泄率、药物组合和应用特定的治疗所针对的具体疾病的严重程度。本领域技术人员可以使用熟知的手段和方法以常规试验确定准确的剂量。
术语“有效量”或“有效剂量”或“剂量”在本文可互换使用，且是指对疾病或病理状况有预防或治疗相关作用的药用化合物的量，即在组织、系统、动物或人中引起例如研究人员或医生所寻求或所希望的生物或医学响应的量。“预防作用”降低出现疾病的可能性或甚至防止疾病的发作。“治疗相关作用”在某种程度上缓解疾病的一种或多种症状，或者使与所述疾病或病理状况相关或作为所述疾病或病理状况生理成因的一种或多种生理或生化参数部分或完全恢复至正常状态。此外，表述“治疗有效量”是指与相应的没有接受该量的个体相比而具有以下效果的量：改善的治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病症、主诉、障碍或副作用或者还有减少疾病、主诉或障碍的发展。表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。制剂中预防性或治疗性活性成分的浓度可为约0.1至100wt％。优选地，式(I)化合物或其可药用盐以约0.5至1.000mg的剂量施用，更优选1至700mg的剂量。甚至最优选式(I)化合物的单位剂量包含12.5至200mg的所述化合物。还优选胰岛素的单位剂量包括10至400IU(国际单位)的胰岛素，更优选0.1至1IU。
尽管本发明化合物的治疗有效量最终由主治医师或兽医通过考虑多种因素(例如动物的年龄和体重、需治疗的具体病症、其严重程度、制剂性质和施用方法)而决定，但是，用于治疗IR和/或与IR综合征相关的病变例如糖尿病的本发明化合物的有效量通常为每日0.02至200mg/kg接受者(哺乳动物)的体重，且特别典型为每日10至180mg/kg体重，更优选为70至160mg/kg，最优选为75至150mg/kg。因此，体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为14至14000mg，该量可以每日作为单剂量施用或者作为每日的一系列部分剂量(例如两个、三个、四个、五个或六个剂量)施用，这样每日总剂量不变。其盐或溶剂化物或生理学功能性衍生物的有效量可以作为本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可推测相似剂量适合于治疗本说明书中提及的其它病症。
该组合物包含治疗有效量的各种活性成分。因此，胰岛素和式(I)化合物相应的量的比例不同。特别地，在对于成人而言的各情况下，胰岛素日剂量范围为0.5至1.0IU/kg体重，且式(I)化合物日剂量范围为25至200mg。
因此，本发明的治疗方法可以用于人类医学和兽医学。依据本发明式(I)化合物和/或其生理学的盐适合分别用于预防性或治疗性治疗和/或监测与IR相关的疾病或IR本身。在本文，化合物可以用作治疗法在疾病发作之前或之后施用一次或数次。具有创造性应用的上述医药产品特别用于治疗性治疗。监测被认为是一种治疗，其中所述化合物优选以不同的间隔施用，例如为激发应答并完全消除IR-相关疾病的病原体和/或症状。可以应用相同的组合物或不同的组合物。所述药物还可以用于预先降低出现疾病的可能性或甚至防止与IR相关的疾病的产生，或者用于治疗出现的和持续的症状。在本发明的含义中，如果个体具有任何上述生理或病理状况的先决条件诸如家族素因、遗传缺陷或之前有过的疾病，则预防性治疗是适当的。
本发明涉及的疾病选自糖尿病、前驱糖尿病、低葡萄糖耐量、高血糖、代谢综合征、糖尿病肾病、神经病、视网膜病、动脉硬化和心血管疾病、还有血管再狭窄、胰腺炎和神经变性疾病。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述疾病是代谢综合征。所述医学适应症“代谢综合征”是多种增加发展为心血管疾病的风险的医学障碍的组合。对于归类为代谢综合征而言，除向心性肥胖之外，还必须满足两种其它的症状和特征：空腹高血糖(通过T2DM、空腹血糖异常、葡萄糖耐量异常或胰岛素抵抗表示)、高血压和脂肪代谢紊乱(例如HDL胆固醇降低和/或甘油三酯升高)。
在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明的组合物适于治疗一种或多种与IR综合征相关的病变，其选自血脂异常、肥胖、动脉高血压、大血管并发症、特别是动脉粥样硬化、以及微血管并发症、特别是视网膜病、肾病和神经病。在本发明一个更优选地的实施方案中，所述疾病是肾病和/或神经病。医学适应症“肾病”涉及主要是非炎性起因的肾和肾功能的疾病。在本发明的范围中有挑战的亚型是糖尿病肾病，也被称为基-威综合征(Kimmelstiel-Wilson syndrome)和毛细管间肾小球肾炎。这是一种由肾小球中的毛细管的血管病引起的进行性肾病，其特征在于肾病综合征以及结节性肾小球硬化。其原因是长期的糖尿病，并且在许多西方国家是透析的首要原因。此外，医学适应症“神经病”通常是周围神经病变的简称。周围神经病变被定义为外周运动、感觉和自主神经元的功能和结构紊乱，其涉及整个神经元或所选择的水平。神经病通常继发于其他疾病，诸如糖尿病或神经毒性物质，诸如酒精滥用。
本发明的又一个优选的实施方案中，药物组合物对IR的代谢综合征显示出重要的作用，尤其适于治疗糖尿病。因此，本发明的特别优选的医学适应症是糖尿病(diabetes)、更优选是糖尿病(diabetes mellitus)、最优选是IDDM和NIDDM。非常优选用于降低NIDDM的高血糖。所述组合物还非常适于治疗患有包括I型糖尿病和II型糖尿病的任何类型的糖尿病患者，优选I型糖尿病和/或II型糖尿病，更优选T2DM和所述疾病的各种阶段。
依据本发明的另一个方面，胰岛素和至少一种式(I)化合物同时或依次施用，优选以分离的各药物组合物的形式，一种药物组合物包含在可药用介质中的胰岛素，另一种药物组合物包含在可药用介质中的式(I)化合物。然而不排除胰岛素和至少一种式(I)化合物可以在同一药物组合物中组合并施用。在本发明的上下文中，术语“药物组合产品”和“组合施用”是指这些方面中的一个方面或其它方面。
具体而言，本发明的“组合施用”是指将固定的和特别是自由的组合(即胰岛素和式(I)化合物一起存在于一个剂量单元中或者胰岛素和所述化合物存在于分开的各剂量单元中)直接连续施用或以相对长的时间间隔施用；相对长的时间间隔是指最长至24小时的时间间隔。“剂量单元”特别是指其中活性成分的释放伴随尽可能少的问题的药物剂型。其包括特别是片剂、包衣片剂或小丸、胶囊中的微型片剂以及溶液剂，所述剂量形式被有利地设计，以使这两种作为活性成分的组分(一方面是胰岛素另一方面是所述式(I)化合物)以达到最佳的活性成分特性并因而达到最佳的作用特性的方式而释放或者可有效为身体所利用。
对于作为固定组合物同时施用而言，即作为有两种成分的单个药物制剂，将其制备为例如，注射剂或输液剂或其冻干形式(填充至安瓿中)。冻干形式的固定组合使得操作简单和安全。通过加入普通的药用注射剂将所述冻干形式在安瓿中溶解，并经静脉内施用。所述重新配制溶液可以作为组合包装产品的组成部分。对于作为分开的剂量单元的应用，这些剂量单元优选均可在一个包装中获得，且在施用前混合或依次施用。例如，在一个泡罩包装中将两种剂量单元包装在一起，以一种本身已知的方式进行所述包装的设计，这种设计考虑到这两种剂量单元彼此的相对排列、说明和/或颜色，使得患者明白两种剂量单元的单独组分的服用时间安排(给药方案)。该自由的组合产品优势在于能向患者单独分配有效量的胰岛素和有效量的式(I)化合物。另一种可能的方式是提供胰岛素和所述化合物的单个制剂，即作为独立的药物提供。单个制剂被转化以包含所述有创造性的组合的成分的所需各量。在包装说明书提供关于各自药物组合施用的相应的说明。
此外，本发明可作为药物包装产品应用，以进行特别是与IR相关的疾病的预防性或治疗性治疗和/或监测，所述药物包装产品在第一个剂量单元中包含作为活性成分的有效量的胰岛素以及一种或多种可药用辅助剂，且在第二种剂量单元中包含有效量的至少一种如上文所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐以及一种或多种可药用辅助剂。本发明的包装产品可包括包含书面说明或指导使用者获得如何实践本发明方法的物品。本说明书上文涉及组合物及其施用的教导是有效的，且当适合时可不受限制地应用于药物包装产品。
本发明还涉及胰岛素与至少一种依据本发明所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐组合用于预防性或治疗性治疗和/或监测与IR相关的疾病的应用。此外，本发明涉及胰岛素与至少一种本发明所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐组合在制备药物中的应用，所述药物用于预防性或治疗性治疗和/或监测与IR相关的疾病。所述药物可以用于预先防止与IR相关的疾病开始或者用于治疗出现的和持续的症状。本发明所涉及的疾病优选为糖尿病和/或其相关疾病，后者更优选选自代谢综合征、糖尿病肾病和神经病。此外，本说明书上文涉及的所述有创造性的组合物的教导是有效的，且可不受限制地应用于所述组合物及其盐在制备用于预防和治疗所述疾病的药物中的应用。
本发明的目的还涉及胰岛素与本文所定义的至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐组合用于增强葡萄糖内稳态的应用。本文中，“增强”是指在由测定方法和相关生命有机体实际情况决定的正常统计范围内的、超过最初读数的参数值。葡萄糖耐量和/或对葡萄糖应答的胰岛素分泌表示优选的用于评价葡萄糖内稳态的参数，其中一种或这两种参数的增加表明葡萄糖内稳态增强。葡萄糖耐量和/或胰岛素分泌、特别是胰岛素分泌优选增加至少10％，更优选至少20％且最优选至少30％。优选以25至200mg/kg体重的范围的剂量施用式(I)化合物，更优选剂量范围为75至150mg/kg体重，来获得所述增加。所述应用可在体外或体内模型中进行。体外应用优选应用于患有IR、更优选患有IDDM或NIDDM的人的样品。例如，对数种式(I)化合物和/或其与胰岛素的混合物的测试能够选出最适合用于治疗哺乳动物个体的组合物。根据就体外数据而言的各特定细胞的IR的严重性来预调节所选衍生物的体内剂量率(dose rate)。因此，治疗效果显著增强。而且，本说明书上文涉及发明组合物的教导是有效的，且当适合时可不受限制地应用于所述化合物用于降低IR的应用。
本发明更特别涉及上文所定义的应用，其中胰岛素和式(I)化合物为适于同时施用的形式。或者，本发明还涉及上文所定义的应用，其中胰岛素和式(I)化合物为适于依次施用的形式。
本发明的另一个目的是提供治疗与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，其中将有效量的胰岛素与有效量的至少一种依据本发明定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐施用于需要所述治疗的哺乳动物。所述治疗的哺乳动物尤其是人。优选的治疗是口服或胃肠外施用。通过胰岛素和三嗪化合物的组合应用对患有IDDM或NIDDM的患者或者具有在已存在的IR的基础上发展为所述疾病的风险的人的治疗改善了全身胰岛素敏感度并改善了这些个体的IR。优选以25至200mg/kg体重的范围的剂量施用式(I)化合物，更优选剂量范围为75至150mg/kg体重，来获得所述改善。在另一个优选的方面，以不同的剂量使用三嗪化合物5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，更优选5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。胰岛素可以通过众所周知的装置施用。上文所述本发明及其实施方案的教导是有效的，且当适合时可不受限制地应用于所述治疗方法。
在本发明的范围中，首次提供了包含胰岛素和式(I)的三嗪衍生物的药物组合物。与单独用胰岛素治疗相比，本发明实现了成功改善现在患有IR和/或患有IR相关疾病、特别是1型糖尿病的患者的葡萄糖内稳态。施用本发明的药物组合物使得响应于葡萄糖的胰岛素分泌至少部分或甚至完全恢复。此外，胰岛素与三嗪衍生物的组合导致胰岛素作用的强烈增强。因此，式(I)的三嗪衍生物与胰岛素联合可以有利地减少胰岛素的治疗剂量，特别是对于1型糖尿病患者，而且还有2型糖尿病患者。虽然任何给药方案改善上述参数，但在胰岛素小丸(pellet)的存在下使用所述三嗪衍生物长期治疗这两种糖尿病患者分别对于降低空腹血糖和增加葡萄糖耐量具有特定的益处。另一个重点是葡萄糖分布向低水平的变化。所述组合物的应用对于引起症状直接和立即减少的众多的治疗法而言是有前途的新颖的途径。其产生的影响对有效对抗IR和/或由IR引起的疾病有特定益处。所述化合物及其衍生物特征为高特异性和稳定性；制备成本低且操作方便。这些特点是有重现性的作用的基础，其中包括无交叉反应性和不良反应，而且是与它们的匹配靶点结构之间的可靠和安全的相互作用的基础。
在此将所有本文引用的参考文献引入本发明的公开内容作为参考。
应理解本发明不限于本文所述的具体方法、特定物质、应用和套盒，这是由于这些当然是可变的。还应理解本文所用的术语只为了描述特定实施方案，并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅通过所附权利要求来限定。除非另有清楚的说明，用于本文(包括所附权利要求)的词语的单数形式包括其相应的复数形式。因此，例如当提及“盐”其包括单一的盐或几种不同的盐，反之亦然，当提及“方法”其包括提及与之相当的多个步骤和本领域普通技术人员已知的各方法，如此等等。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语具有与如本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同的含义。
尽管在本发明的实践和测试中可以使用与本文所述的那些相似或相当的方法和物质，但下文描述了适合的实施例。以说明性方式而非限制性方式给出以下实施例。在实施例中，使用未污染的标准试剂和缓冲液(在可行的情况下)。所述实施例特别是应解释为它们不限于所明确表示的特征的组合，但如果解决了本文的技术问题示例性的特征可不受限制的再次组合。
在以下图和表中，化合物5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪被缩写为EMD。
图1显示在1型大鼠模型中胰岛素和5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合对血浆葡萄糖的作用。
图2显示在使用胰岛素和5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合治疗36天后OGTT血浆葡萄糖的变化(mmol/l)。
图3显示在使用胰岛素(3UI/天)和5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合治疗36天和葡萄糖负荷后OGTT血浆胰岛素的变化(pmol/l)。
图4显示各组空腹高血糖水平的分布(百分数)：对照、胰岛素(3UI/天)+5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪(75mg/kg(一日二次))，以及胰岛素(3 UI/天)+5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪(150mg/kg(一日二次))。
实施例1：4-氨基-3，6-二氢-2-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的制备
上下文中，所有给出的温度都为℃。在以下的实施例中“常规后处理”是指：如需要，加入水，如需要将pH调节至2至10，根据最终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将各相分离，将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发，将产物经硅胶色谱和/或通过结晶纯化。
比较试验)将在500ml异丁醇中的250.2g盐酸二甲双胍、213.6g乙醛缩二乙醇和12.5g甲苯-4-磺酸一水合物的混合物在回流下加热40小时。通过蒸馏除去一些溶剂。将该混合液冷却至10℃，并分离白色的沉淀，得到224.7g(77.4％)4-氨基-3，6-二氢-2-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。
A)将在2405.9g异丁醇中的1002.6g盐酸二甲双胍、359.1g三聚乙醛和51.6g甲苯-4-磺酸一水合物的混合物在回流下加热6小时。通过蒸馏除去一些溶剂。将该混合液冷却至12℃，并分离白色的沉淀，得到953.8g(81.4％)4-氨基-3，6-二氢-2-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。
B)将在237.8ml异丁醇中的100.1g盐酸二甲双胍、36.5g三聚乙醛和4g Dowex DR-2030的混合物在回流下加热6小时。随后滤去催化剂，并通过蒸馏除去一些溶剂。将剩余的溶液冷却至10-15℃，并分离白色的沉淀，得到93.5g(80.7％)4-氨基-3，6-二氢-2-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。
实施例2：使用胰岛素小丸联合5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪进行短的长期治疗(4周)对葡萄糖内稳态的作用
该研究在高血糖和低胰岛素血症的1型大鼠模型上进行，所述大鼠模型通过注射高剂量的链脲菌素(STZ)而获得。将雄性Wistar大鼠(CharlesRiver)以62.5mg/kg腹膜内注射STZ而处理。STZ注射三天后，筛选大鼠基础葡萄糖水平。将葡萄糖水平低于35-40mmol/l的动物排除出此次研究。选择后，在第三天将胰岛素小丸皮下地植入(1+1/2植入剂)。每个植入剂的释放速度是2U/24小时。在这些试验条件下，每只大鼠每24小时被输入3U的胰岛素达约40天(Limplant LINSHIN CANADA)。在糖尿病诱导10天后，以两种剂量口服施用5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，分别为75和150mg/kg(一日二次)。进一步的试验细节为技术人员所知，例如通过WO 2003/092726的公开内容，并可以根据常规知识容易地修改。
在植入胰岛素小丸后，各组中血浆胰岛素水平稳定(表2)。此外，36天后，与没有用胰岛素(数据没有显示在图表中)的对照组的44.65±1.54mmol/l相比，胰岛素小丸将血浆葡萄糖显著降低至21.46±3.1mmol/l(表1，图1)。
在施用5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪之后，血浆葡萄糖下降更多。5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的该作用是剂量依赖性的。以75mg/kg(一日二次)施用，在治疗的终点高血糖由21.46±3.1降低至18.86±2.77mmol/l，而以更高的剂量150mg/kg(一日二次)施用，在治疗的终点高血糖由21.46±3.1降低至14.85±2.03mmol/l(表1，图1)。
通过进行葡萄糖耐量测试来确定施用的葡萄糖多快从血液中清除。经口给予葡萄糖；所以通常的测试在技术上是口服葡萄糖耐量测试(OGTT)，这为技术人员所熟知。在葡萄糖溶液施用之前将实验动物禁食18小时。间隔抽血(参见表3)以测定葡萄糖(血糖)，且另外测定胰岛素水平以分别检查IR或缺乏程度。对于糖尿病筛选，最重要的样品是两小时样品，胰岛素分泌减少或IR的哺乳动物的血糖值增加。
与单独施用胰岛素相比，胰岛素与5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合改善了葡萄糖耐量，且该作用也是剂量依赖性的(表3，图2)。剂量越高，大鼠平均葡萄糖耐量越好。每组中OGTT血浆葡萄糖浓度的详细分布在下文给出(参见图4)。
表1：在用胰岛素和5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合治疗之前和之后的空腹血浆葡萄糖(mmol/l)的测定。
表2：在用胰岛素和5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合治疗之前和之后的空腹血浆胰岛素(pmol/l)的测定。sem是指平均值的标准误差。
  天   0   8   15   22   36
  对照   57   653   597   496   459
  sem   12   76   59   29   56
  EMD 75mg/kg   63   666   602   592   475
  sem   11   93   62   80   81
  EMD 150mg/kg   48   586   635   558   496
  sem   8   82   77   39   50
表3：胰岛素和5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合治疗36天后血浆葡萄糖的变化(mmol/l)，通过OGTT测定。
  分钟   0   10   20   30   45   60   90   120
  对照胰岛素   21,46   22,73   26,98   27,83   28,04   25,59   20,35   16,91
  sem   3,10   2,85   2,97   2,86   3,43   3,05   2,77   2,43
  胰岛素+EMD 75   18,86   20,27   24,33   25,16   24,53   22,38   19,41   16,36
  sem   2,77   2,49   2,60   2,71   2,74   2,48   2,68   2,35
  胰岛素+EMD 150mg/kg   16,29   17,43   21,30   22,21   22,90   20,37   17,82   14,85
  sem   2,35   1,80   1,98   1,88   2,21   2,43   2,30   2,05
与单独施用胰岛素相比，胰岛素与5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合适度地增加了响应葡萄糖的胰岛素分泌(图3)。
空腹高血糖分布水平的分析显示胰岛素与5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合使血浆葡萄糖浓度分布向低水平变化。几乎50％的用胰岛素和150mg/kg(一日二次)5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的组合处理过的大鼠显示低于10mmol/l的高血糖水平(图4)。
实施例3：药物制剂
A)注射用小瓶：使用2N盐酸将100g的一种或多种本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射用小瓶包含5mg活性成分。
B)栓剂：将20g的一种或多种本发明的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化，倾入模中，并使其冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。
C)溶液剂：由1g的一种或多种本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液添加至1L，并通过辐照灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
D)软膏剂：将500mg的一种或多种本发明的活性成分与99.5g凡士林在无菌状态下混合。
E)片剂：将1kg的一种或多种本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制为片剂，每个片剂包含10mg活性成分。依据表4-9制备具有活性成分5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪的其它的片剂。
表4：包含87％三嗪衍生物和辅助剂的片剂。
  mg  ％
  5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪   200  87.0
  乳糖   10.5  4.6
  淀粉   5.7  2.5
  交聚维酮   5.7  2.5
  滑石粉   7  3.0
  硬脂酸镁   1.1  0.5
  总计   230  100.0
表5：包含43.5％三嗪衍生物和辅助剂的片剂。
  Mg   ％
  5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪   100   43.5
  甘露醇   50.5   22.0
  艾维素(Avicel)ph 102   60   26.1
  羟丙纤维素   5.7   2.5
  淀粉   5.7   2.5
  滑石粉   7   3.0
  硬脂酸镁   1.1   0.5
  总计   230   100.0
表6：包含21.7％三嗪衍生物和辅助剂的片剂。
  Mg   ％
  5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪   50   21.7
  甘露醇   80.5   35.0
  艾维素ph102   80   34.8
  羟丙纤维素   5.7   2.5
  淀粉   5.7   2.5
  滑石粉   7   3.0
  硬脂酸镁   1.1   0.5
  总计   230   100.0
表7：包含87％三嗪衍生物和辅助剂的片剂。
  mg   ％
  5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪   200   87.0
  甘露醇   10.5   4.6
  羟丙纤维素   5.7   2.5
  淀粉   5.7   2.5
  滑石粉   7   3.0
  硬脂酸镁   1.1   0.5
  总计   230   100.0
表8：包含79.4％三嗪衍生物和辅助剂的片剂。
  mg   ％
  5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪   100   79.4
  乳糖   12.2   9.7
  羟丙纤维素   5.7   4.5
  滑石粉   7   5.6
  硬脂酸镁   1.1   0.9
  总计   126   100.0
表9：包含12.7％三嗪衍生物和辅助剂的片剂。
Figure BDA0000067359980000291
Figure BDA0000067359980000301
F)包衣片剂：类似于之前的E)节压制片剂，随后以常规方式用蔗糖包衣、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料进行包衣。
G)胶囊剂：将2kg的一种或多种本发明的活性成分以常规方式填充至硬明胶胶囊中，每个胶囊包含20mg活性成分。
H)安瓿剂：将1kg的一种或多种本发明的活性成分在60l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。
I)吸入喷雾剂：将14g的一种或多种本发明的活性成分溶于10l等渗NaCl溶液中，并将该溶液转移至商购可得的带有泵装置的喷雾容器中。该溶液可以喷入嘴或鼻中。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。

Claims (15)

1.用作药物的组合物，其包含胰岛素以及至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐，其中所述式(I)化合物定义为以下结构：
其中：
R1、R2各自彼此独立地是指H或A，
R3、R4各自彼此独立地是指H、A、具有2-6个C原子的链烯基、具有2-6个C原子的炔基、Ar或Het，
R5和R6还一起指具有2、3、4或5个C原子的亚烷基，
R5、R6各自彼此独立地是指H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CH2)mOA或(CH2)mOH，
R5和R6还一起指具有2、3、4或5个C原子的亚烷基，其中一个CH2基团可被O、NH或NA所替代和/或其中1个H原子可被OH所替代，
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH2、NHA、NA2、SO2A和/或COA单-、二-或三取代，
Het是指具有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、OH、OA、NH2、(CH2)nAr、NHA、NA2、COOH、COOA和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
A是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F所替代，或者是指具有3-7个C原子的环烷基，
Hal是指F、Cl、Br或I，
m是指1、2、3、4、5或6，且
n是指0、1或2。
2.药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的胰岛素和有效量的至少一种如权利要求1中所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐，以及一种或多种可药用的辅助剂。
3.依据权利要求1或2的组合物，其中所述式(I)化合物是5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。
4.用于预防性或治疗性治疗和/或监测与胰岛素抵抗相关的疾病的依据权利要求1至3中任意一项的组合物。
5.依据权利要求4的组合物，其中所述疾病选自糖尿病、前驱糖尿病、低葡萄糖耐量、高血糖、代谢综合征、糖尿病肾病、神经病、视网膜病、动脉硬化和心血管疾病、优选胰岛素依赖性糖尿病和非-胰岛素依赖性糖尿病。
6.依据权利要求1至5中任意一项的组合物，其用于口服或胃肠外施用，优选作为注射溶液用于胃肠外施用。
7.依据权利要求1至6中任意一项的组合物，其中胰岛素与式(I)化合物是以固定组合存在于单个剂量单元中。
8.依据权利要求1至6中任意一项的组合物，其中胰岛素和式(I)化合物处于单个包装中的分开的剂量单元中。
9.胰岛素与至少一种如权利要求1中所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐的组合在制备药物中的应用，所述药物用于预防性或治疗性治疗和/或监测与胰岛素抵抗相关的疾病。
10.胰岛素与至少一种如权利要求1中所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐的组合用于增强葡萄糖内稳态的应用。
11.依据权利要求9或10的应用，其中增加了葡萄糖耐量和/或响应于葡萄糖的胰岛素分泌。
12.依据权利要求9至11中任意一项的应用，其中以25至200mg/kg体重的剂量范围提供所述式(I)化合物用于施用。
13.依据权利要求9至12中任意一项的应用，其中以用于同时或依次施用的形式提供所述胰岛素和式(I)化合物。
14.用于治疗与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的胰岛素以及有效量的至少一种如权利要求1中所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐。
15.用于预防性或治疗性治疗和/或监测与胰岛素抵抗相关的疾病的药物包装产品，其在第一个剂量单元中包含作为活性成分的有效量的胰岛素以及一种或多种可药用辅助剂，并在第二个剂量单元中包含有效量的至少一种如权利要求1中所定义的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐以及一种或多种可药用辅助剂。
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