MX2011006073A - Combinacion de insulina con derivados de triazina y su uso para tratar diabetes. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición para ser usada como medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto dé la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde los radicales R1 a R6 tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables. Otro objeto de la invención se ocupa de una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos cantidades efectivas de insulina y al menos un compuesto de la fórmula (I), junto con coadyuvantes farmacéuticamente tolerables, para el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de condiciones fisiológicas y/o patológicas asociadas con resistencia a insulina. La invención también se refiere a un embalaje farmacéutico que comprende insulina en una primera unidad de dosificación y al menos un compuesto de la fórmula (I) en una segunda unidad de dosificación.

Description

COMBINACION DE INSULINA CON DERIVADOS DE TRIAZINA USO PARA TRATAR DIABETES Descripción de la Invención 5 La invención se refiere a una composición para el uso como medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (i) en donde los radicales R1 a R6 tienen el significado de ^ acuerdo con la reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables. Otro objeto de la invención se ocupa de una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos cantidades efectivas de insulina y al menos un compuesto de la fórmula (i) , junto con coadyuvantes 2Q farmacéuticamente tolerables, para el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de condiciones fisiológicas y/o patológicas que se asocian con resistencia a insulina (IR) . La invención también se refiere a un embalaje farmacéutico que comprende insulina en una primera unidad de 25 dosificación y al menos un compuesto de la fórmula (I) en una Re : 219602 segunda unidad de dosificación.

Las enfermedades metabólicas tales como obesidad, IR y dislipidemia están emergiendo como causas dominantes de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Especialmente en las últimas décadas, IR ha pasado a ser una condición altamente prevalente entre el público en general, con enormes consecuencias para el sistema de salud pública. IR se define como la respuesta reducida e inadecuada del organismo a las acciones normales de la insulina. IR es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) . La diabetes es una enfermedad crónica con muchas manifestaciones patológicas. Se acompaña de trastornos de los metabolismos de lípidos y azúcares así como de trastornos circulatorios. Además, IR se asocia con diversos factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo obesidad, dislipidemia, hipertensión y alteraciones de la coagulación sanguínea) que cuando se exhiben colectivamente se refieren como síndrome metabólico o síndrome X. En consecuencia, el síndrome de resistencia a insulina (síndrome X) se caracteriza especialmente por una reducción de la acción de la insulina (Presse Médicale (1997), 26(14): 671-677) e interviene en muchas condiciones patológicas tales como las antes mencionadas, particularmente diabetes, más particularmente diabetes no insulinodependiente, pero además ciertas complicaciones macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis , o complicaciones microvascular, por ejemplo retinopatías , nefropatías y neuropatías. Ahora existe considerable evidencia de que IR puede ser el factor causal unificador subyacente al síndrome metabólico (Turner & Hellerstein (2005) Curr Opin Drug Discovery & Develop 8(1) : 115-126) .

Las actuales intervenciones terapéuticas dirigidas directamente a mejorar la capacidad de respuesta a insulina por parte de los tejidos aplican tiazolidindionas (TZD) . Sin embargo, si bien se ha demostrado que las TZD mejoran la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo, recientemente se ha determinado que incrementan el riesgo de insuficiencia cardíaca. En consecuencia, son necesarias alternativas para el tratamiento de IR en la lucha contra la epidemia creciente de enfermedades metabólicas irreductibles, en las cuales una de las características es IR.

También es conocida la aplicación de insulina como agente para tratar diabetes tipo I (o diabetes insulinodependiente) . La insulina también se usa como agente hipoglucemiante en el tratamiento de diabetes no insulinodependiente. La técnica previa de los documentos EP 0 193 256 y EP 0 207 581, respectivamente, enseña derivados de tiazolidin-2 , 4-diona como agentes antihiperglucemiantes e hipolipemiantes y en consecuencia, se han descrito los compuestos como agentes antidiabéticos . Estos compuestos también son activadores del receptor ?-activado por proliferador de peroxisomas (PPARY) . La combinación de ciertos derivados de tiazolidin-2 , 4-diona PPARY, tales como rosiglitazona, con insulina, ha se ha descrito para tratar diabetes por SmithKline Beecham en la solicitud de patente WO 1998/57636. Sin embargo, las dosis de insulina se mantienen elevadas y se asocian con aumento de peso.

En consecuencia, el problema técnico que conforma la base de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica que permite una aplicación efectiva para la prevención o la terapia de enfermedades que se asocian con resistencia a insulina, especialmente las composiciones que mejoran la eficacia terapéutica y minimizan los efectos adversos.

La presente invención soluciona este problema al proveer una composición para el uso como medicamento que comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula (I) se define como sigue: R2 i en donde R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H o A, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, alquenilo que tiene 2- 6 átomos de C, alquinilo que tiene 2-6 átomos de C, Ar o Het, R5 y R6 juntos también denotan alquileno que tiene 2, 3, 4 o 5 átomos de C, R5, R6 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)raOH, R5 y R6 juntos también denotan alquileno que tiene 2, 3, 4 o 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, NH o NA y/o en conde un átomo de H puede ser reemplazado por OH, Ar denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o es mono, di o trisustituido por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2í S02A y/o COA, Het denota un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/u =0 (oxígeno carbonilo) , A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el cual 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br o I, ejemplo, a temperaturas de 220 a 280 °C, por ejemplo, con una tan(delta) de 0.05 a una temperatura de >250 °C. La tan(delta) describe la pérdida dieléctrica, de conformidad con IEC 600455-3-5 / IEC 60250.

La composición de conformidad con la presente invención comprende la por lo menos única resina de poliéster insaturado que contiene poliolefinas del componente A) en un intervalo de 5 a 80 % en peso, preferentemente, de 15 a 75 % en peso, particularmente, con mayor preferencia, de 35 a 70 % en peso el % en peso es en base al peso total de la composición. La resina del componente A) puede tener un peso molecular promedio numérico en un intervalo de, por ejemplo, 1000 a 5000 g/mol. La resina del componente A) puede contener o no grupos funcionales, por ejemplo, grupos OH, maleicos y/o metacrílicos .

El componente A) se obtiene mediante la reacción de por lo menos una poliolefina funcional con por lo menos un ácido carboxílico polibásico, anhídrido de ácido y/o éster de éstos y/o con por lo menos un alcohol polihídrico y/o reacción adicional del producto resultante con por lo menos un compuesto funcional insaturado de carbono-carbono. La relación de los componentes de reacción se selecciona de cierta manera conocida para una persona con experiencia en la técnica. La poliolefina puede tener grupos funcionales tales como, por ejemplo, grupos carboxilo, grupos hidroxilo y grupos epoxi .

La poliolefina funcional puede tener un peso molecular promedio numérico en un intervalo de, por ejemplo, 250 a 10000 g/mol, preferentemente, de 500 a 3500 g/mol. Los ejemplos de tal poliolefina funcional son poliisopreno funcional, po 1 i c 1 o ro reno , pol ibutadieno idroxi- funcional , polibutadieno carboxi - f une ional , pol ibutadieno epoxidado y copolímeros de los polímeros anteriores o con monómeros olefínicos, tales como etileno, propileno, 1-hexeno, 1-octeno, estireno, cloruro de vinilo, etc. Preferentemente, se usa poliisopreno hidroxi - f une ional y polibutadieno hidroxi -funcional .

Los ejemplos de ácidos carboxílicos polibásicos, anhídridos de ácido y/o ésteres de éstos son ácidos alifáticos saturados y/o insaturados, cicloalifáticos y/o aromáticos mono-, di-, tri- y/o tetracarboxílicos, anhídridos y/o ésteres, incluso ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo, conocidos para una persona con experiencia en la técnica. Los ejemplos son ácido maleico, anhídrido maleico, anhídrido citracónico, ácido itacónico, ácido adípico, ácido itálico, anhídrido aconítico, dimaleinato de diciclopentadieno, anhídrido de ácido tetrahidroftálico, anhídrido tetrahidroftálico de endo-metileno, anhídrido determinar los cambios de sensibilidad a insulina deben ser sensibles, reproducibles, de operación simple y rendimientos relativamente elevados.

La prueba recientemente desarrollada de disposición de glucosa deuterada (2H-GDT) que incluye la evaluación espectrométrica de masa de isótopos estables de la glucólisis de cuerpo entero permite evaluar IR por medición de la producción de 2H20 por unidad plasmática de insulina*glucosa, la cual se basa en la velocidad de liberación de deuterio (2H) de una carga (oral) del animal o el individuo con glucosa deuterada [6,6'-2H2] y la determinación de las concentraciones plasmáticas de insulina (Turner & Hellerstein (2005) Curr Opin Drug Discovery & DeVelop 8.(1) : 115-126) . Además, se puede evaluar el grado de compensación de las células ß pancreáticas respecto de IR por medición de la producción absoluta de H20 lograda después de la carga de [6, 6' -2H2] glucosa. La adecuación de la compensación pancreática se puede evaluar al distinguir entre la disposición glucolitica por unidad de insulina ambiente (que refleja la sensibilidad a insulina) y la tasa absoluta de uso de glucosa lograda (que refleja la compensación pancreática respecto de IR) . 2H-GDT está diseñada para adherir a los siguientes principios: i) las concentraciones ambiente de glucosa e insulina deberían reflejar las condiciones metabólicas fisiológicamente relevantes, ii) la prueba debe medir la uso de glucosa mediada por insulina por parte de los tejidos y revelar IR en modelos establecidos, y iii) el método debería reflejar condiciones metabólicas comparables como otras pruebas de IR de las que se demostró que eran predictivas de resultados cardiovascular y riesgo de T2DM. Las concentraciones séricas de insulina en el "intervalo dinámico" entre las condiciones de uso basal y máxima de glucosa cumplen con estos criterios (Beysen et al. (2007) Diab Care 30:1143-1149). Además, 2H-GDT, que mide la glucólisis de cuerpo total en animales o humanos en forma cuantitativa, se relaciona fuertemente con la grampa de glucosa euglucémica-hiperinsulinémica . En consecuencia, se prefiere la uso del ensayo cinético en el alcance de la invención, a fin de determinar el efecto in-vivo de un agente sobre la sensibilidad de insulina así como las respuestas compensatorias de insulina, en particular con rendimiento relativamente elevado, y en muchos modelos preclínicos comúnmente usados en animales. Además, 2H-GDT es completamente traducido en las condiciones clínicas, con grado similar de simplicidad y resultado.

Con el sentido de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) se define para incluir derivados farmacéuticamente usables que comprenden sus solvatos, profármacos, tautómeros, enantiómeros , racematos y estereoisómeros correspondientes, incluso sus mezclas en todas las proporciones. Se prefieren los solvatos y/o sales fisiológicamente aceptables, con más preferencia sus sales fisiológicamente aceptables, con máxima preferencia sus sales por adición de ácido fisiológicamente aceptables.

El término "solvatos" de los derivados de triazina se toma con el significado de aducciones de moléculas de solvente inerte a los compuestos, los cuales se forman debido a sus mutuas fuerzas de atracción. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcóxidos.

El término "profármaco" se toma con el significado compuestos de acuerdo con la invención los cuales han sido modificados, por ejemplo, por grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y los cuales son rápidamente escindidos en el organismo para formar los compuestos efectivos de acuerdo con la invención. Estos también incluyen polímeros biodegradables derivados de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115: 61-67 (1995). El compuesto de la invención se puede obtener al liberarlo de sus derivados funcionales por solvólisis, o por hidrogenólisis . De modo similar, es posible que los compuestos de la invención estén en la forma de cualquier profármaco deseado, tal como ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma realmente biológicamente activa sea liberada por el metabolismo. Cualquier compuesto que pueda ser convertido in-vivo para proveer el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención. Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y están descritas (por ejemplo ermuth et al. (1996) The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulo 31: 671-696, Academic Press; Bundgaard, H. (1985) Design of Prodrugs, Elsevier; Bundgaard, H. (1991) A Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5: 131-191, Harwood Academic Publishers) . También es sabido que las sustancias químicas son convertidas dentro del organismo en metabolitos que de ser apropiado también pueden generar el efecto biológico deseado, en algunas circunstancias, incluso en forma más pronunciada. Cualquier compuesto biológicamente activo que fuera convertido por metabolismo in vivo a partir de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y el espíritu de la invención.

Los compuestos de la invención pueden estar presentes en la forma de sus isómeros de doble enlace como isómeros E o Z puros, o en la forma de mezclas de estos isómeros de doble enlace. Siempre que sea posible, los compuestos de la invención pueden estar en la forma de los tautómeros, tales como tautómeros de cetoenol .

La fórmula (I) también abarca las formas óptimamente activas (estereoisómeros) , tales como los enantiómeros . Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención están contemplados, ya sea en una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en la forma de sus racematos, en la forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en la forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier proporción de mezcla deseada de los estereoisómeros. Por ejemplo, que tienen uno o más centros de quiralidad y que aparecen como racematos o como mezclas de diastereómeros pueden ser fraccionados por métodos conocidos per se en sus isómeros óptimamente puros, es decir enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención puede realizarse por separación en columna en fases quirales o no quirales o por recristalización a partir de un solvente opcionalmente óptimamente activo o con el uso de un ácido o una base ópticamente activa o por derivación con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol pticamente activo, y la posterior eliminación del radical.

La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la proporción 1:1, 1:2 , 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Estas son mezclas de particular preferencia de compuestos estereoisoméricos . La composición también puede comprender mezclas del compuesto y al menos un único derivado, o mezclas de derivados, respectivamente, las cuales pueden comprender solvatos y/o sales, por ejemplo.

La nomenclatura tal como se usa en la presente para definir los compuestos, especialmente los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general sobre las normas de la organización para compuestos químicos IUPAC y especialmente los compuestos orgánicos . Los términos indicados para explicación de los compuestos de la invención anteriores siempre tienen los siguientes significados, a menos que expresamente se indique otra cosa en la descripción o en las reivindicaciones: Arriba y debajo, los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6 tienen los significados indicados en la fórmula (I) , a menos que expresamente se indique otra cosa.

A denota alquilo, el cual es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A con preferencia denota metilo, sobre todo etilo, propilo/ isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1- etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2 , 2-trimetilpropilo, con mayor preferencia, por ejemplo, trifluorometilo. Además, A con preferencia denota alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con mayor preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo. Con muy particular preferencia, A denota metilo .

Alquilo cíclico (cicloalquilo) con preferencia denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Alquenilo tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C y con preferencia denota vinilo o propenilo.

Alquinilo has 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C y con preferencia denota C=CH o C=C-CH3.

Ar denota, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino) fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, con mayor preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro- , 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo . Ar con particular preferencia denota fenilo, hidroxifenilo o metoxifenilo .

Con independencia de otras sustituciones, Het denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imi'dazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, con mayor preferencia 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- , 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1 , 4-oxazinilo, con mayor preferencia 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan- 6-ilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol- 5-ilo o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcialmente o totalmente hidrogenados. Con independencia de ulteriores sustituciones, Het en consecuencia, por ejemplo, también denotan 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetráhidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-3,4-dihidro-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, con mayor preferencia 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2 , 3- (2-oxometilendioxi) fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, con mayor preferencia 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2 , 3-dihidrobenzimidazolilo, 1,3-dihidroindolilo, 2-oxo-l , 3-dihidroindolilo o 2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazolilo.

Het denota con preferencia piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1, 3-dioxolilo, indazolilo o benzo-2 , 1 , 3-tiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por A, COOA, Hal y/u =0 (oxígeno carbonilo) .

R1 y R2 con preferencia denotan A. R3 y R4 con preferencia denotan H. R5 con preferencia denota H. R6 con preferencia denota A. Con más preferencia, R1 y R2 denotan metilo, R3 y R4 denotan H, R5 denota H, y R6 denota metilo.

En una modalidad de preferencia de la presente invención, la composición comprende el compuesto 5,6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l, 3 , 5-triazina. En una altamente preferida modalidad de la presente invención, la composición comprende el enantiómero (+) 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3, 5-triazina.

Los derivados de triazina de acuerdo con formula (I) y los materiales de inicio para su preparación, respectivamente, son producidos por métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , , es decir en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las reacciones. También se pueden usar variantes conocidas per se, pero que no se han mencionado con mayor detalle en la presente. Si se desea', los materiales de inicio también se pueden formar in-situ al dejarlos en- el estado no aislado en la mezcla de reacción en crudo, pero de inmediato convertirlos en el compuesto de acuerdo con la invención. Por otra parte, es posible llevar a cabo la reacción por etapas.

De acuerdo con el documento EP 1 250 328 Bl, cuya descripción se incorpora en su totalidad por referencia en la presente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R1, R2, R3 , R4 tienen los significados indicados con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (III) , (IV) o (V) (III) (IV) (V) en donde R5, R6 tienen los significados indicados con anterioridad, y R7 es un grupo metilo o etilo, en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente polar (por ejemplo etanol o dimetilformamida) y en presencia de un ácido orgánico (por ejemplo ácido canforsulfónico) o ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico) .

Sin embargo, se prefiere que los compuestos de la fórmula (I) se preparen por un proceso que comprenda la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4 tienen los significados indicados con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (VI) R6 R5 / \ R6 R5 en donde R5, R6 tienen los significados indicados con anterioridad.

Sorprendentemente, las investigaciones en el curso reacción, se agrega 6.75 g de ácido metacrílico . Después de la reacción, la solución se enfría y el precipitado se filtra. El THF y la trietilamina residual se destilan a 60 °C con vacío leve al principio y fuerte después. El residuo se diluye con dimetacrilato de 1 , 4 -butanodiol (59 g) y se enfría.

Preparación de composiciones de resina de impregnación 1.1 Composición de la técnica anterior Al igual que la composición de la técnica anterior, se usa Voltatex® 4200 (DuPont) que es una resina de impregnación estándar a base de un poliéster insaturado, dimetacrilato de 1 , 4 -butanodiol y aditivos convencionales, así como un iniciador de radicales térmicos. 1.2. Composición de la invención 100 g del componente A) se mezclan con 1.5 g de aditivos convencionales y un iniciador de radicales térmicos y con 5 g de dimetacrilato de 1 , 4 -butanodiol .

Ejemplo 2 Proceso de curado y resultados Los materiales resultantes de los Ejemplos 1.1 y 1.2 se curan a 150 °C durante una hora en los moldes adecuados para las siguientes pruebas : Tabla 1. Resultados de las pruebas revestimiento flexible de conformidad con la presente invención. Los datos del voltaje de descomposición ilustran las excelentes propiedades de aislamiento, particularmente, bajo condiciones húmedas, del revestimiento de conformidad con la presente invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método canecido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. compuestos de acuerdo con la invención se preparan en su mayor parte por métodos convencionales.

La reacción con preferencia se realiza en presencia de un ácido orgánico o inorgánico. En consecuencia, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halohídricos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, ácidos aromáticos o heterocíclicos mono- o polibásicos carboxílicos , sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácidos metano o etanosulfónico, ácido etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenmono- y -disulfónico, ácido laurilsulfúrico . También son adecuados y preferidos con el significado de la presente invención las resinas ácidas de intercambio iónico catiónicas, tales como las resinas disponibles en el comercio Dowex* o Amberlyst*. Con mayor preferencia se usan ácido p-toluenosulfónico, además de ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico o ácido canforsulfónico, o resinas acidas de intercambio iónico catiónicas, por ejemplo Dowex" 50, Amberlyst'8 15 o Dowex® DR-2030. Con máxima preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de ácido p-toluenpsulfónico o una resina ácida de intercambio iónico catiónica.

Una base de la fórmula (I) también puede ser convertida en la sal por adición de ácido asociada mediante el uso de un ácido, por ejemplo por reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente inerte, tal como etanol, con posterior evaporación. Los ácidos particularmente adecuados para esta reacción son los que producen sales fisiológicamente aceptables. Así, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo las antes mencionadas. Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden usar para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula (I) .

Respecto de lo antes declarado, se puede observar que las expresiones "sal farmacéuticamente aceptable" y "sal fisiológicamente aceptable" , que se usan indistintamente en la presente, en la presente conexión se toman con el significado de un ingrediente activo que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en la forma de una de sus sales, en particular si la sal imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas al ingrediente activo comparado con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo usado con anticipación. Las forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede proveer este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no tenia con anterioridad e incluso puede tener una influencia positiva sobre la farmacodinamia de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el organismo.

En un aspecto muy preferido de la presente invención, la composición comprende clorhidrato de 5,6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina . En otra altamente preferida modalidad de la presente invención, la composición comprende la sal de compuesto enantiomérico clorhidrato de (+) 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l, 3 , 5-triazina.

La insulina, que representa el otro componente de la composición de acuerdo con la invención, es una hormona hipoglucemiante de naturaleza polipeptídica, la cual se puede obtener de acuerdo con muchos métodos conocidos. Estos métodos más particularmente pueden ser químicos, semisintéticos , biológicos (especialmente por simple extracción de insulina humana o animal) o biogenéticos (por expresión de insulina recombinante) . A los fines de la invención, el término "insulina" incluye los análogos de insulina que tienen diferencias estructurales con la insulina humana, pero que no modifican significativamente la actividad biológica en comparación con la insulina humana o animal. En consecuencia, los análogos de insulina que se pueden mencionar especialmente incluyen Insuman® (Aventis) , Organosuline® (Organon) , Humalog® (Insulina lispro de Lilly) , Lantus® (Insulina Glargin de Aventis) y Novolog® (Insulina Aspart de Novo Nordisk) .

Tal como se estableció con anterioridad, la invención se refiere a un medicamento que comprende insulina y al menos un compuesto de triazina y/o su derivado de acuerdo con la invención, y opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes. Con el significado de la invención, un "coadyuvante" denota cualquier sustancia que permite, intensifica o modifica un a respuesta específica contra los ingredientes activos de la invención si se administra en forma simultánea, contemporánea o secuencial. Los coadyuvantes para soluciones inyectables son, por ejemplo, composiciones de aluminio tales como hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, saponinas tales como QS21, muramildipéptido o muramiltripéptido, proteínas, tales como gamma-interferón o TNF, M59, escualeno o polioles. Con el significado de la invención, el término "coadyuvante" también incluye las expresiones "excipiente" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" , las cuales denotan cualquier solvente, medio de dispersión, retardantes de la absorción, etc., que no causen una acción secundaria, por ejemplo una reacción alérgica, en humanos o animales. En consecuencia, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos una cantidad efectiva de insulina y una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en el curso de la presente memoria descriptiva y/o sus sales fisiológicamente aceptables junto con coadyuvantes farmacéuticamente tolerables .

Un "medicamento", "composición farmacéutica" o "formulación farmacéutica" en el significado de la invención es cualquier agente en el campo de la medicina, el cual comprende insulina en combinación con uno o más compuestos de triazina de la invención o sus preparaciones correspondientes y que se puede usar en la prevención, la terapia, el seguimiento o el cuidado posterior de pacientes que padecen de enfermedades asociadas con IR, de manera tal que se puede establecer una modificación patogénica de su condición global o de la condición de regiones particulares del organismo, al menos en forma temporal .

Además, los ingredientes activos se pueden administrar solos o en combinación con aún otros tratamientos. Otro efecto sinérgico se puede lograr mediante el uso de más de un compuesto de la fórmula (I) en la composición farmacéutica. También es posible que la insulina y el compuesto de la fórmula (I) estén combinados con al menos otro agente de diferente armazón estructural que el ingrediente activo. Todos los ingredientes activos se pueden usar en forma simultánea o secuencial.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración por cualquier método adecuado deseado, por ejemplo por métodos orales (incluso bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluso bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluso subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Las formulaciones se pueden preparar mediante el uso de todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, al combinar los ingredientes activos con el (os excipiente (s) o coadyuvante (s) . Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular de manera tal que puedan ser administradas al paciente por una única vía (por ejemplo by inyección) o por diferentes vías (por ejemplo oral para el compuesto de la fórmula (I) y por inyección para insulina) .

La composición farmacéutica de la invención se produce de una forma conocida mediante el uso de portadores comunes sólidos o líquidos, diluyentes y/o aditivos y coadyuvantes habituales para la ingeniería farmacéutica y con una forma de dosificación apropiada. La cantidad del material excipiente que se combina con el (os) ingrediente (s) activo (s) para producir una única forma de dosificación varía según el hospedero tratado y el particular modo de administración. Los excipientes adecuados incluyen sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para las diferentes vías de administración, tales como enteral (por ejemplo oral) , parenteral o aplicación tópica, y que no reaccionan con los ingredientes activos de la invención o sus sales. Los ejemplos de excipientes adecuados son agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumantes; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite. En consecuencia, por ejemplo, en el caso de la administración oral en la forma de un comprimido .o una cápsula, los ingredientes activos se pueden combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan al moler los ingredientes activos, especialmente los compuestos, hasta un tamaño fino adecuado y mezclarlos con un excipiente farmacéutico molido de manera similar, tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. De modo similar, se puede incluir un saborizante, conservante, dispersante y colorantes. Las cápsulas se producen al preparar una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y se llenan vainas de gelatina con forma. Se pueden agregar deslizantes y lubricantes, por ejemplo ácido silícico altamente disperso, talco, estearató de magnesio, estearató de calcio o polietilenglicol en forma sólida a la mezcla en polvo, antes de la operación de llenado. De modo similar, se puede añadir un desintegrante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de ingerir la cápsula.

Además, si se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes preparados de maíz, goma natural y sintética, tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearató de sodio, estearató de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin restricciones, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, al preparar una mezcla en polvo, granular o presionar en seco la mezcla, añadir un lubricante y un desintegrante y presionar toda la mezcla para obtener comprimidos . Se prepara una mezcla en polvo al mezclar los ingredientes activos, especialmente los compuestos, mezclados de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerante de absorción, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular al mojarla con un aglutinante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de celulosa o materiales de polímeros y presionarlo a través de un tamiz . Como alternativa de la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar a través de una máquina compresora, la cual produce grumos de forma no uniforme, los cuales se rompen para formar gránulos . Los gránulos se pueden lubricar por adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral a fin de impedir que el comprimido se adhiera a los moldes. La mezcla lubricada luego se presiona para obtener los comprimidos. Los ingredientes activos de acuerdo con la invención también se pueden combinar con un excipiente inerte fluido libremente y luego prensado directamente para obtener comprimidos son realizar las etapas de granulación o presión en seco. Puede haber una capa protectora transparente u opaca que consiste de una capa selladora de laca, una capa de azúcar o un material polimérico y una capa brillantes de cera. Se pueden añadir colorantes a estas cubiertas, a fin de permitir diferenciar entre distintas unidades de dosificación.

Los líquidos orales, tales como, por ejemplo, solución, jarabes y elixires, se pueden preparar en forma de unidades de dosificación a fin de dar una cantidad que comprende una cantidad preespecificada de los ingredientes activos. Los jarabes se pueden preparar por disolución de los ingredientes activos en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersión de los ingredientes activos, especialmente los compuestos, en un vehículo no tóxico. De modo similar, se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos de sabor tales como, por ejemplo, aceite de menta piperina o educlorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.

Las formulaciones de dosificación unitaria para la administración oral si se desea se pueden encapsular en microcápsulas . La formulación también se puede preparar de manera tal que la liberación es extendida o retardada, tales como, por ejemplo, al recubrir o embeber el material particulado en polímeros, cera y similares.

Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares , grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden fusionar o acomplejar con otra molécula que promueva el transporte dirigido al destino, la incorporación y/o la distribución dentro de las células blanco. Los compuestos de acuerdo con la invención y las sales, solvatos y sus derivados fisiológicamente funcionales también se pueden proveer usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Los polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o óxido de polietilenpolilisina, sustituido por radicales palmitoílo. Los compuestos también se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr al liberación retardada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros de bloque con enlaces cruzados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para el contacto extendido estrecho del receptor. En consecuencia, por ejemplo, los ingredientes activos se pueden proveer desde el parche por iontoforesis , tal como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles o aceites. Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo la boca o la piel, las formulaciones con preferencia se aplican como ungüento tópico o crema. En el caso de la formulación para obtener un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear como base de crema de parafina o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica al ojo incluyen gotas oculares, en las cuales los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, en particular un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca abarcan grageas, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéutica adaptadas para la administración rectal se pueden administrar en la forma de supositorios o enemas. Para la preparación de supositorios, los principios activos se mezclan en una forma conocida per se con un constituyente base adecuado, tales como polietilenglicol o glicéridos semisintéticos .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las cuales la sustancia portadora es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrones, el cual es administrado en la forma en la cual se aspira, es decir por rápida inhalación por las vías nasales desde un contenedor que contiene el polvo sostenido cerca de la nariz.

Las formulaciones adecuadas para la administración como rocío nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora abarcan soluciones de ingrediente activo en agua o en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan polvos y nieblas finamente particulados, los cuales se pueden generar mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores . La insulina y el compuesto de la fórmula (I) se pueden administrar por inhalación. La eficacia de la inhalación de insulina es analizada especialmente por Skiler et al. (2001) Lancet 357(9253): 331-335. Por ejemplo, los aerosoles y los métodos de inhalación desarrollados por Inhale Therapeutic Systems, CA, y descritos en el documento US 5.997.848 permiten optimizar la absorción y la reproducibilidad de la dosis suministrada.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden administrar como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles para inyección que comprenden antioxidantes, buffer, bacteriostáticos y solutos, mediante las cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor tratado; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles, las cuales pueden comprender medios de suspensión y espesantes . Las formulaciones se pueden administrar en contenedores de dosis única o dosis múltiple, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenadas en estado de secado por congelación (liofilizado) , por lo que sólo es necesaria la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua con fines de inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos. La composición que comprende insulina con preferencia se pretende para administración parenteral, más particularmente por inyección.

Es obvio que además de los constituyentes particularmente mencionados con anterioridad, las formulaciones también pueden comprender otros agentes usuales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender saborizantes.

En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se administra por vía oral o parenteral, con más preferencia parenteral, con máxima preferencia como solución para inyección para la administración parenteral. En particular, los ingredientes activos se proveen en una forma hidrosoluble, tal como las sales farmacéuticamente aceptables, las cuales se entiende que incluyen sales por adición de ácido y de base. Además, los ingredientes activos de la invención y sus sales se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se usan, por ejemplo, para producir preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden comprender auxiliares, tales como proteínas portadoras (por ejemplo albúmina sérica) , lubricantes, conservantes, estabilizantes, rellenos, agentes quelantes, antioxidantes, solventes, agentes ligadores, agentes de suspensión, agentes humectantes, emulsionantes, sales (para influir sobre la presión osmótica) , sustancias buffer, colorantes, saborizantes y una o más de otras sustancias activas, por ejemplo una o más vitaminas. Los aditivos son bien conocidos en la técnica, y se usan en diversas formulaciones.

Las respectivas dosis o intervalos de dosificación para administrar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención son es suficientemente elevadas para lograr el efecto preventivo o terapéutico de reducir los síntomas de enfermedades asociadas con IR, tal como se establece más adelante. Se entenderá que el nivel específico de dosis, la frecuencia y el periodo de administración a cualquier humano particular dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto empleado, la edad, el< peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular a la cual se aplica la terapia específica. Mediante el uso de medios y métodos bien conocidos, los expertos en la técnica pueden determinar la dosis exacta como cuestión de experimentación de rutina.

Los términos "cantidad efectiva" o "dosis efectiva" o "dosis" se usan indistintamente en la presente y denotan una cantidad del compuesto farmacéutico que tiene un efecto relevante preventivo o terapéutico sobre una enfermedad o condiciones patológicas, es decir, que causa en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica que es buscada o deseada, por ejemplo, por un investigador o médico. Un "efecto preventivo" reduce la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso previene el inicio de una enfermedad. Un "efecto terapéuticamente relevante" alivia en cierto grado uno o más síntomas de una enfermedad o vuelve a la normalidad en forma parcial o completa uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causales de la enfermedad o condición patológica. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" denota una cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: mejor tratamiento, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, problema, trastorno o efectos ' secundarios o también la reducción del avance de la enfermedad, problema o trastorno. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también abarca cantidades que son efectivas para incrementar la función fisiológica normal.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en la forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. La concentración del ingrediente activo en prevención o terapéutica en la formulación puede variar de aproximadamente 0,1 a 100 % en peso. Con preferencia, el compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se administran en dosis de aproximadamente 0,5 a 1.000 mg, con más preferencia entre 1 y 700 mg. Incluso se prefiere más que la dosis unitaria del compuesto de la fórmula (I) comprenda 12,5 a 200 mg del compuesto. También se prefiere que la dosis unitaria de insulina comprenda 10 a 400 UI (unidades internacionales) de insulina, con más preferencia 0,1 a 1 UI .

Si bien una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención debe ser determinada en última instancia por el médico a cargo o veterinario por consideración numerosos factores (por ejemplo la edad y el peso del animal, la condición exacta que requiere tratamiento, la severidad de la condición, la naturaleza de la formulación y el método de administración) , una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de IR y/o patologías asociadas con síndrome IR, por ejemplo diabetes, está generalmente en el intervalo desde 0,02 hasta 200 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y particularmente general en el intervalo de 10 a 180 mg/kg de peso corporal por día, con más preferencia de 70 a 160 mg/kg, con máxima preferencia de 75 a 150 mg/kg. En consecuencia, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg generalmente es de entre 14 y 14.000 mg, en donde la cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera tal que la dosis diaria total es igual. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcionales se puede determinar como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invención per se. Se puede suponer que las dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones tal como se menciona en la memoria descriptiva.

L presente composición contiene cantidades terapéuticamente efectivas de diversos principios activos . Las proporciones de las respectivas cantidades de insulina y el compuesto de la fórmula (I) varían en consecuencia. En particular, la dosis diaria de insulina varía entre 0,5 y 1,0 ui por kg de peso corporal y la dosis diaria del compuesto de la fórmula (I) varía entre 25 y 200 mg, en cada case para un adulto.

En consecuencia, el método de tratamiento de la invención se puede usar en medicina humana y veterinaria. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables son adecuadas para el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de enfermedades asociadas con IR, o la propia IR, respectivamente. En la presente, los compuestos se pueden administrar antes o después del inicio de enfermedad una o varias veces para actuar como terapia. Los productos médicos antes mencionados de uso de la invención se usan particularmente para el tratamiento terapéutico. El monitoreo se considera un tipo de tratamiento, en donde los compuestos con preferencia se administran en intervalos diferenciados, por ejemplo a fin de reforzar la respuesta y erradicar los patógenos y/o los síntomas de la enfermedad relacionada con IR completamente. Se puede aplicar la composición idéntica o diferentes composiciones. El medicamento también se puede usar para reducir la probabilidad de desarrollar una enfermedad o incluso prevenir el inicio de enfermedades asociadas con IR por adelantado o tratar los síntomas que aparecen o continúan. Con el sentido de la invención, se aconseja el tratamiento preventivo si el sujeto posee cualquier precondición para las condiciones patológicas o fisiológicas antes mencionadas, tales como una disposición familiar, un defecto genético, o una enfermedad ya pasada.

Las enfermedades referidas por la invención se seleccionan del grupo de de diabetes, prediabetes, baja tolerancia a glucosa, hiperglucemia, síndrome metabólico, nefropatía diabética, neuropatía, retinopatía, arteriesclerosis y enfermedad cardiovascular, además reestenosis vascular, pancreatitis y enfermedad neurodegenerativa .

En una modalidad preferida de la presente invención, la enfermedad es el síndrome metabólico. La indicación médica "síndrome metabólico" es una combinación de trastornos médicos que incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Además de la obesidad central, deben cumplirse otros dos síntomas y características para la clasificación como síndrome metabólico: hiperglucemia en ayunas (expresada por T2DM, deterioro de glucosa en ayunas, deterioro de tolerancia a glucosa o resistencia a insulina) , presión arterial elevada y trastorno lipometabólico (por ejemplo disminución de HDL colesterol y/o triglicéridos elevados) .

En otra modalidad preferida de la invención, la composición de la invención es adecuada para tratar una o más patologías asociadas con síndrome IR, las cuales se eligen de dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial, complicaciones macrovasculares , particularmente aterosclerosis , y complicaciones microvasculares, particularmente retinopatías , nefropatías y neuropatías. En una modalidad más preferida de la invención, las enfermedades son nefropatía y/o neuropatías . La indicación médica "nefropatía" se refiere a enfermedades del riñon y de la función renal, producidas principalmente por causas no inflamatorias. El subtipo desafiante en el alcance de la invención se refleja en la nefropatía diabética (nephropatia diabética) , que también se denomina ,,síndrome de Kimmelstiel-Wilson y glomerulonefritis intercapilar. Es una enfermedad renal progresiva causada por angiopatía de los capilares del glomérulo renal, y caracterizada por síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis nodular. Se debe a diabetes mellitas de larga data, y es una de las principales causas de diálisis en muchos países occidentales. Además, la indicación médica "neuropatía" suele ser abreviatura de neuropatía periférica. La neuropatía periférica se define como deterioro de la función y la estructura de las neuronas motora, sensitiva, y autonómica periféricas, que afecta toda la neurona o niveles seleccionados. Las neuropatías a menudo se originan en forma secundaria a otras enfermedades, tales como diabetes mellitus, o sustancias neurotóxicas , tales como alcoholismo.

Aún otra modalidad preferida de la invención es que la composición farmacéutica es especialmente adecuada para tratar diabetes por presentar considerable acción sobre el síndrome metabólico de IR. Así, se da particular preferencia de la indicación médica de la invención a la diabetes, con más preferencia diabetes mellitus, con máxima preferencia IDDM y NIDDM. Es altamente preferida para reducir la hiperglucemia de NIDDM. La composición también es adecuada para tratar diabéticos de cualquier tipo incluso diabetes tipo I y diabetes Tipo II, con preferencia diabetes tipo I y diabetes Tipo II, con más preferencia T2DM, y en las diversas etapas de la enfermedad.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, la insulina y al menos un compuesto de la fórmula (I) se administran en forma simultánea o secuencial, con preferencia en la forma de composiciones farmacéuticas separadas, una que comprende insulina en un vehículo farmacéuticamente aceptable, la otra que comprende el compuesto de la fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, no se debe excluir que la insulina y al menos un compuesto de la fórmula (I) se puede combinar en la misma composición farmacéutica y administrar. En el contexto de la presente invención, los términos "combinación farmacéutica" y "administración combinada" se refieren a uno u otro de estos aspectos .

Con más detalle, "administración combinada" significa, a los fines de la presente invención, combinaciones fijas y, en particular, libres, es decir insulina y el compuesto de la fórmula (I) están presentes juntos en una unidad de dosificación, o la insulina y el compuesto, que están presentes en unidades de dosis separadas, se administran en sucesión directa o con un intervalo relativamente grande; un intervalo relativamente largo significa un periodo de hasta un máximo de 24 horas. Una "unidad de dosis" significa, en particular, una forma de dosificación medicinal en la cual la liberación del (os) ingrediente (s) activo (s) se logra con tan pocos problemas como sea posible. Esto incluye, en particular, comprimidos, comprimidos recubiertos o pellet, microcomprimidos en cápsulas y soluciones con la forma de dosificación diseñada ventajosamente de manera tal que sean liberados los dos componentes de ingrediente activo (insulina por una parte y el compuesto de la fórmula (I) por otra parte) , o que queden efectivamente disponibles para el organismo, de manera tal que se logre un óptimo perfil de ingrediente activo, y en consecuencia, de perfil de acción.

Para la administración simultánea como composición fija, es decir al ser una única formulación farmacéutica con ambos ingredientes, se preparar, por ejemplo, como solución para inyección o infusión, o una forma liofilizada correspondiente, la cual se llena en ampollas. La composición fija de la forma liofilizada garantiza una manipulación simple y segura. Se soluciona en la ampolla al agregar un agente común de inyección farmacéutico y se administra por vía intravenosa. La solución de reconstitución puede ser parte del embalaje de combinación. Para el uso como unidades de dosis separadas, con preferencia se hacen disponibles en un paquete y se mezclan antes de la administración o se administran en secuencia. Por ejemplo, las dos unidades de dosis se embalan juntas en paquetes de blister diseñadas respecto de la disposición relativa de las dos unidades de dosis con respecto entre sí, en donde la inscripción y/o la coloración es de una forma conocida per se de manera tal que los momentos para tomar cada componente individual (régimen de dosis) de las dos unidades de dosis son evidentes para el paciente. Esta combinación libre es beneficiosa para asignar una cantidad efectiva de insulina y una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) al paciente. Otra posibilidad es la provisión de preparaciones simples de insulina y el compuesto, es decir como medicamentos independientes. Las preparaciones únicas se convierten para contener las cantidades requeridas de ingrediente para la combinación de la invención. Las instrucciones correspondientes se dan en el prospecto respecto de la administración combinada del respectivo medicamento.

Además, la invención se puede poner en práctica como un embalaje farmacéutico que comprende como ingredientes activos una cantidad efectiva de insulina, junto con uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una primera unidad de dosificación, y una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) definida con anterioridad y/o sus sales fisiológicamente aceptables, junto con uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una segunda unidad de dosificación, particularmente a fin de realizar el tratamiento preventivo o terapéutico y/o monitorear enfermedades asociadas con IR. El embalaje de la invención puede incluir un artículo que comprende instrucciones escritas o que dirija al usuario a instrucciones escritas sobre la forma de poner en práctica el método de la invención. La enseñanza anterior de la presente memoria descriptiva respecto de la composición y su administración se consideran válidas y aplicables sin restricciones al embalaje farmacéutico si es expeditivo.

La invención también se refiere al uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de enfermedades asociadas con IR. Además, la invención se refiere al uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de enfermedades asociadas con IR. El medicamento se puede usar para prevenir la iniciación de enfermedades asociadas con IR por adelantado o tratar los síntomas que aparecen o continúan. Las enfermedades referidas por la invención son con preferencia diabetes y/o sus enfermedades relacionadas, en donde de las últimas se seleccionan con mayor preferencia del grupo de síndrome metabólico, nefropatía diabética y neuropatía. Además, las enseñanzas previas de la presente memoria descriptiva referida a la composición de la invención son válidas y aplicables sin restricciones al uso de la composición y sus sales para la fabricación de un medicamento para la prevención y terapia de las enfermedades .

El objeto de la presente invención también es el uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente y/o sus sales fisiológicamente aceptables para mejorar la homeostasis de la glucosa. En la presente, "me oramiento" se refiere a valores de parámetros que superan la lectura inicial, dentro de un intervalo estadístico normal causado por el método de medición y el hecho de que hay un organismo vivo afectado. La tolerancia a glucosa y/o la secreción de insulina en respuesta a la glucosa representan parámetros preferidos para evaluar la homeostasis de la glucosa, en donde el incremento de uno o ambos parámetros indica mejoramiento de la homeostasis de la glucosa. La tolerancia a glucosa y/o secreción de insulina, particularmente la secreción de insulina, con preferencia se incrementan en al menos 10 %, con más preferencia al menos 20 %, y con máxima preferencia al menos 30 %. El incremento con preferencia se obtiene si el compuesto de la fórmula (I) se provee para administración en un intervalo de dosis de 25 a 200 mg por kg de peso corporal, con mayor preferencia en un intervalo de dosis de 75 a 150 mg por kg de peso corporal. El uso se puede realizar en modelos in vitro o in vivo. El uso in vitro con preferencia se aplica a muestras de humanos que padecen IR, con mayor preferencia IDDM o NIDDM. Por ejemplo, las pruebas de varios compuestos de la fórmula (I) y/o mezclas con insulina permiten la selección de la composición que sea más adecuada para el tratamiento del sujeto mamífero. La tasa de dosis in vivo del derivado elegido se ajusta ventajosamente a la severidad de IR de las células específicas respectivas respecto de los datos in vitro. En con secuencia, se mejora notablemente la eficacia terapéutica. Además, las enseñanzas previas de la presente memoria descriptiva referidas a la composición de la invención se consideran válidas y aplicables sin restricciones al uso del compuesto para reducir IR si corresponde .

La invención está dirigida más particularmente hacia el uso tal como se define con anterioridad, en donde la insulina y el compuesto de la fórmula (I) están en formas adecuadas para la administración simultánea.

Alternativamente, la invención también está dirigida al uso tal como se definió con anterioridad, en donde la insulina y el compuesto de la fórmula (I) están en forma adecuada para la administración en secuencia.

Otro objeto de la invención consiste en proveer un método para tratar enfermedades asociadas con resistencia a insulina, en donde una cantidad efectiva de insulina en combinación con una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente aceptables se administran a un mamífero que necesite el tratamiento. Los mamíferos a ser tratados son humanos en particular. El tratamiento preferido es una administración oral o parenteral. El tratamiento de los pacientes que padecen IDDM o NIDDM, o las personas que portan riesgo de desarrollar las enfermedades sobre la base del IR existente mediante la aplicación combinada de insulina y un compuesto de triazina mejora la sensibilidad a insulina de todo el cuerpo y alivia IR en estos individuos. El mejoramiento con preferencia se obtiene si el compuesto de la fórmula (I) se administra en un intervalo de dosis de 25 a 200 mg por kg de peso corporal, con mayor preferencia en un intervalo de dosis de 75 a 150 mg por kg de peso corporal. En otro aspecto preferido, el compuesto de triazina 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1 , 3 , 5-triazina se usa con diferentes dosis, con mayor preferencia clorhidrato de 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina . La insulina se puede administrar por medio de un dispositivo bien conocido. Las enseñanzas previas de la invención y sus formas de modalidad son válidas y aplicables sin restricciones al método de tratamiento si corresponde.

En el alcance de la presente invención, se provee por primera vez una composición farmacéutica que comprende insulina y un derivado de triazina de la fórmula (I) . La invención está dirigida al mejoramiento exitoso de la homeostasis de glucosa en pacientes con IR actual y/o enfermedades asociadas, particularmente diabetes tipo I, comparativamente con. el tratamiento con insulina sola. Como resultado de administrar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la secreción de insulina se restablece al menos en forma parcial o incluso completa en respuesta a la glucosa. Además, la combinación de insulina con derivados de triazina induce una fuerte potenciación de los efectos de la insulina. En consecuencia, los derivados de triazina de la fórmula (I) se pueden asociar ventajosamente con insulina para reducir la dosis terapéutica de insulina, particularmente en pacientes con diabetes de tipo 1, pero también en pacientes con diabetes de tipo 2. Un tratamiento crónico de ambos tipos de pacientes con diabetes con los derivados de triazina en presencia de pellet de insulina es de especial beneficio para reducir la glucosa plasmática en ayunas e incrementar la tolerancia a glucosa, respectivamente, si bien cualquier régimen de dosificación mejora los parámetros antes mencionados. Otro punto importante es el cambio de la distribución de glucosa hacia niveles inferiores . El uso de la composición es un nuevo enfoque promisorio para un amplio espectro de terapias que causan una reducción directa e inmediata de los síntomas. El impacto es de especial beneficio para combatir eficientemente IR y/o enfermedades originadas de IR. El compuesto y sus derivados se caracterizan por una elevada especificidad y estabilidad; bajos costos de fabricación y conveniente manipulación. Estas características conforman la base para una acción reproducible, en donde se incluyen la falta de reactividad cruzada y de efectos adversos, y para una interacción confiable y segura con sus estructuras objetivo concordantes .

Todas las referencias citadas en la presente se incorporan así por referencia en la descripción de la invención .

Se debe entender que la presente invención no se limita a los métodos particulares, las sustancias específicas, los usos y los kits descritos en la presente, dado que las cuestiones obviamente pueden variar. También se debe entender que la terminología usada en la presente tiene por finalidad describir formas de modalidad particular solamente y no pretende limitar el alcance de la presente invención, la cual sólo es definida por las reivindicaciones adjuntas. Tal como se usa en la presente, incluso las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares de palabras tales como "un", "una", . y "el/la" incluyen sus correspondientes referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. En con secuencia, por ejemplo, la referencia a sal "una sal" incluye una única o varias sales diferentes y viceversa, y la referencia a "un método" incluye la referencia a las etapas equivalentes y los métodos conocidos por un experto en la técnica, y así sucesivamente. A menos que se defina de otro modo, Todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención.

Si bien los métodos y los materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente se pueden usar en la puesta en práctica o las pruebas de la presente invención, se describen a continuación ejemplos adecuados. Los siguientes ejemplos se proveen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Dentro de los ejemplos, se usan reactivos estándar y buffer libres de actividades contaminantes (siempre que sea práctico) . Los ejemplos se deben interpretar particularmente de manera tal que no se limiten a las combinaciones de propiedades específicamente demostradas, sino que las propiedades ejemplificadas se pueden volver a combinar sin restricciones si el problema técnico de la invención se soluciona.

En las siguientes Figuras y Tablas, el compuesto 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina se abrevia como EMD.

La Figura 1 muestra el efecto de la combinación de insulina y 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l, 3 , 5-triazina sobre la glucosa plasmática en un modelo de rata tipo 1.

La Figura 2 muestra las variaciones de OGTT de glucosa plasmática plasma (mmol/1) luego de 36 días de tratamiento con la combinación de insulina y 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3, 5-triazina.

La Figura 3 muestra las variaciones OGTT plasmáticas de insulina (pmol/1) después de la carga de glucosa y 36 días de tratamiento con la combinación de insulina (3 Ul/día) y 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1, 3 , 5-triazina.

La Figura 4 muestra la distribución (por ciento) del nivel de hiperglucemia plasmática para cada grupo: control, insulina (3 UI/día) + 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l, 3 , 5-triazina (75 mg/kg b.i.d.) así como insulina (3 UI/día) + 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1 , 3 , 5-triazina (150 mg/kg b.i.d.).

EJEMPLO 1: Preparación de clorhidrato de 4-amino-3,6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-l ( 3 , 5-triazina Con anterioridad y a continuación, todas las temperaturas se dan en °C. En los siguientes ejemplos, "trabajo convencional" se refiere: de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta el pH a valores entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización.

Experimento comparativo) Una mezcla de 250,2 g de clorhidrato de metformina, 213,6 g de acetal acetaldehído de dietilo y 12,5 g de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato en 500 mi de isobutanol se calentó con reflujo durante 40 horas. Parte del solvente se eliminó por destilación. La mezcla se enfrió a 10 °C, y el precipitado blanco se extrajo, para dar 224,7 g (77,4 %) de clorhidrato de 4-amino-3 , 6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-l , 3 , 5-triazina.

A) Una mezcla de 1002,6 g de clorhidrato de raetformina, 359,1 g de paraldehido y 51,6 g de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato en 2405,9 g de isobutanol se calentó con reflujo durante 6 horas. Parte del solvente se extrajo por destilación. La mezcla se enfrió a 12 °C, y el pre-cipitado blanco se extrajo, para dar 953,8 g (81,4 %) de clorhidrato de 4-amino-3 , 6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-1,3, 5-triazina.

B) Una mezcla de 100,1 g de clorhidrato de metformina, 36,5 g de paraldehido y 4 g de Dowex DR-2030 en 237,8 mi de isobutanol se calentó con reflujo durante 6 horas. Luego se extrajo por filtrado el catalizador, y parte del solvente se extrajo por destilación. El resto de la solución se enfrió a 10-15 °C, y el precipitado blanco se extrajo, para dar 93,5 g (80,7 %) de clorhidrato de 4-amino-3 , 6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-l , 3 , 5-triazina .

EJEMPLO 2: Efecto de tratamiento crónico corto (4 semanas) con pellet de insulina en asociación con 5,6-dihidro-4 -dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina sobre la homeostasis de la glucosa Se realizó el estudio en modelos de rata de tipo 1 hiperglicémicas e hipoinsulinémicas obtenidas por inyección de altas dosis de estreptozotocina (STZ) . Ratas Wistar machos (Charles River) se trataron con STZ a 62,5 mg/kg IP. Las ratas fueron analizadas respecto de los niveles de glucosa de línea basal tres días después de la inyección de STZ . Los animales con niveles de glucosa inferiores a 35-40 mmol /l se excluyeron de este estudio. Después de la selección, se implantaron pellet de insulina por vía subcutánea (1+1/2 implantes) el día 3. La tasa de liberación de cada implante era de 2 U por 24 h. En estas condiciones experimentales cada rata fue infundida con 3 U por 24 h de insulina durante 40 días aproximadamente (Limplant LINSHIN CANADA) . Se administró 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina por vía oral en dos dosis, 75 y 150 mg/kg b.i.d., 10 días después de la inducción de diabetes . Los demás datos experimentales son conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por la descripción del documento WO 2003/092726, y se pueden modificar fácilmente como cuestión de rutina.

Después de la implantación de los pellet de insulina, el nivel plasmático de insulina era estable en cada grupo (Tabla 2) . Además, los pellet de insulina redujeron significativamente la glucosa en plasma a 21,46 + 3,1 mmol/1 (Tabla 1, Figura 1) en comparación con 44,65 ± 1,54 mmol/1 en el grupo control sin insulina (datos no mostrados) después de 36 días.

Después de la administración de 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l, 3 , 5-triazina, el nivel plasmático de insulina disminuyó aún más. Este efecto de 5,6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina era dependiente de la dosis. Con 75 mg/kg b.i.d., la hipergluceraia descendió al fin del tratamiento de 21,46 ± 3,1 a 18,86 ± 2,77 mmol/1, mientras que hiperglucemia descendió al fin del tratamiento con la dosis mayor de 150 mg/kg b.i.d. de 21,46 ± 3,1 a 14,85 ± 2,03 mmol/1 (Tabla 1, Figura 1).

La determinación sobre la velocidad con la cual es depurada la glucosa administrada de la sangre se condujo mediante una prueba de tolerancia a glucosa. La glucosa se administró por boca; por lo que la prueba común era técnicamente una prueba oral de tolerancia a glucosa (OGTT) , la cual es bien conocida por los expertos en la técnica. Los animales de laboratorio se dejaron en ayunas durante 18 horas antes de administrar una solución de glucosa. Se extrajo sangre a intervalos (comp. Tabla 3) para medir la glucosa (azúcar en sangre) , y además se midieron los niveles de insulina para detectar el grado de IR o deficiencia, respectivamente. Para el análisis de diabetes, la muestra más importante es la de las 2 horas, cuyo valor de azúcar en sangre está aumentado en mamíferos con disminución de la secreción de insulina o IR.

En comparación con la insulina sola, la combinación de insulina con 5, 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1 , 3 , 5-triazina mejoró la tolerancia a glucosa, y este efecto también era dependiente de la dosis (Tabla 3, Figura 2) . Cuanto mayor era la dosis, mejor toleraban las ratas la glucosa, en promedio. La distribución detallada de las concentraciones OGTT de glucosa en plasma dentro de cada grupo se dan a continuación (comp. Figura 4) .

Tabla 1 : Determinación de glucosa en plasma en ayunas (mmol/1) antes y después del tratamiento con la combinación de insulina y 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1,3, 5-triazina .

Tabla 2 : Determinación de glucosa en plasma en ayunas (mmol/1) antes y después del tratamiento con la combinación de insulina y 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1 , 3 , 5-triazina . Sem denota el error estándar de la media.

Tabla 3: variaciones de glucosa en plasma (mmol/1) después de 36 días de tratamiento con la combinación de insulina y 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina determinada por OGTT. min 0 10 20 30 45 60 90 120 control de 21,46 22, 73 26, 98 27, 83 28, 04 25, 59 20, 35 16, 91 insulina sem 3,10 2,85 2, 97 2, 86 3,43 3, 05 2, 77 2,43 insulina + EMD 18,86 20,27 24, 33 25, 16 24, 53 22, 38 19, 41 16, 36 75 sem 2, 77 2,49 2,60 2, 71 2, 74 2,48 2, 68 2, 35 indulina + EMD 16,29 17,43 21, 30 22,21 22, 90 20, 37 17, 82 14, 85 150 mg/kg sem 2, 35 1,80 1, 98 1, 88 2,21 2,43 2,30 2,05 En comparación con la insulina sola, la combinación de insulina con 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1 , 3 , 5-triazina aumentó moderadamente la secreción de insulina en respuesta a la glucosa (Figura 3) .

El análisis de la distribución de los niveles de hiperglucemia en ayunas demostró que la combinación de insulina con 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-1, 3 , 5-triazina cambió la repartición de las concentraciones de glucosa en plasma hacia niveles más bajos. Casi el 50 % de las ratas tratadas con la combinación de insulina y 150 mg/kg b . i . d . 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3,5-triazina mostraron un nivel de hiperglucemia inferior a 10 mmol/1 (Figura 4) .

EJEMPLO 3: Preparaciones farmacéuticas A) Viales para inyección: una solución de 100 g de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención y 5 g de fosfato de hidrógeno disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajustó a pH 6,5 mediante 2 N de ácido clorhídrico, se filtró en forma estéril, se transfirió a viales para inyección, se liofilizó en condiciones estériles y se selló en condiciones estériles . Cada vial para inyección contenía 5 mg de ingrediente (s) activo (s).

B) Supositorios: una mezcla de 20 g de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención se fundió con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se volcó en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contenía 20 mg de ingrediente ( s) activo(s).

C) Solución: una solución se preparó a partir de 1 g de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28, 48 g de Na2HP04 ¦ 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. El pH se ajustó a 6,8, y la solución se llevó a 1 1 y se esterilizó por irradiación. Esta solución se podía usar como gotas oculares.

D) Ungüento: 500 mg de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención se mezclaron con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

E) Comprimidos: una mezcla de 1 kg de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprimiendo para obtener comprimidos en forma convencional de manera tal que cada comprimido contuviera 10 mg de ingrediente (s) activo(s). Otros comprimidos con el ingrediente activo 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina se prepararon de acuerdo con las tablas 4-9.

Tabla 4: comprimido que contiene 87% de derivado de triazina y coadyuvantes.

Tabla 5: comprimido que contiene 43,5% de derivado triazina y coadyuvantes.

Tabla 6: comprimido que con tiene 21,7% de derivado de triazina y coadyuvantes .

Mg % 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil- 50 21, 7 1,3, 5-triazina Manitol 80,5 35,0 Avicel phl02 80 34, 8 Hidroxipropilcelulosa 5,7 2,5 Almidón 5,7 2,5 Talco 7 3,0 Estearato de magnesio 1, 1 0,5 Total 230 100, 0 Tabla 7: comprimido que contiene 87% de derivado triazina y coadyuvantes. mg % 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6- 200 87, 0 metil-1, 3 , 5-triazina Manitol 10, 5 4,6 Hidroxipropilcelulosa 5,7 2,5 Almidón 5,7 2,5 Talco 7 3 , 0 Estearato de magnesio 1,1 0,5 Total 230 100, 0 Tabla 8: comprimido que contiene 79,4% ce derivado azina y coadyuvantes. mg % 5, 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6- 100 79,4 metil-1, 3 , 5-triazina Lactosa 12, 2 9,7 Hidroxipropilcelulosa 5,7 4,5 Talco 7 5,6 Estearato de magnesio 1,1 0,9 Total 126 100, 0 Tabla 9: comprimido que contiene 12,7% derivado triazina y coadyuvantes.

F) Comprimidos recubiertos : los comprimidos se comprimieron en forma análoga al párrafo E) previo y luego se recubrieron en forma convencional con una cubierta de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

G) Cápsulas: 2 kg de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención se introdujeron en cápsulas de gelatina dura en forma convencional de manera tal que cada cápsula contenía 20 mg del(os) ingrediente (s) activo(s).

H) Ampollas : una solución de 1 kg de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención en 60 1 de agua bidestilada se filtró en forma estéril, se transfirió a ampollas, se liofilizó en condiciones estériles y se selló en condiciones estériles. Cada ampolla contenía 10 mg del (os) ingrediente (s) activo(s).

I) Rocío para inhalación: 14 g de uno o más ingredientes activos de acuerdo con la invención se disolvieron en 10 1 de solución isotónica de NaCl, y la solución se transfirió a contenedores de rocío disponibles en el comercio con un mecanismo de bombeo. La solución se podía rociar en la boca o la nariz. Un bombeo de rocío (aproximadamente 0,1 mi) correspondían a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición para usar como medicamento caracterizada porque comprende insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula (I) se define como sigue: en donde R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H o A, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, alquenilo que tiene 2-6 átomos de C, alquinilo que tiene 2-6 átomos de C, Ar o Het, R5 y R6 juntos también denotan alquileno que tiene 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, R5, R6 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH, R5 y R6 juntos denotan alquileno que tiene 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por 0, NH o NA y/o en donde 1 átomo de H puede ser reemplazado por OH, Ar denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por Hal, A, 0A, OH, COOH, COOA, CN, NH2/ NHA, NA2, S02A y/o COA, Het denota un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, los cuales pueden ser no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2í COOH, COOA y/u =0 (oxígeno carbonilo) , A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Hal denota F, Cl, Br o I, m denota 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y n denota 0 , 1 6 2.

2. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingredientes activos una cantidad efectiva de insulina en combinación con una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, junto con uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables .

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es 5 , 6-dihidro-4-dimetilamino-2-imino-6-metil-l , 3 , 5-triazina .

4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de enfermedades asociadas con resistencia a insulina.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque las enfermedades se seleccionan del grupo de diabetes, prediabetes, baja tolerancia a glucosa, hiperglucemia, síndrome metabólico, nefropatía diabética, neuropatía, retinopatía, arteriesclerosis y enfermedad cardiovascular, con preferencia diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes mellitus no insulinodependiente .

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizada porque es para la administración oral o parenteral, con preferencia como solución para inyección para la administración parenteral.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la insulina está en una combinación fija con el compuesto de la fórmula (I) en una forma de dosificación unitaria.

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la insulina y el compuesto de la fórmula (I) están en formas de dosificación unitarias separadas en un mismo embalaje.

9. El uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de enfermedades asociadas con resistencia a insulina.

10. El uso de insulina en combinación con al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables para el mejoramiento de la homeostasis de la glucosa .

11. El uso de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, en donde están incrementadas la tolerancia a la glucosa y/o la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

1 . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde el compuesto de la fórmula (I) se provee para la administración en un intervalo de dosis de 25 a 200 mg por kg de peso corporal.

13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la insulina y el compuesto de la fórmula (I) se proveen en formas para la administración simultánea o en secuencia.

14. Un método para tratar enfermedades asociadas con resistencia a insulina, caracterizado porque una cantidad efectiva de insulina en combinación con una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables se administran a un mamífero que necesite el tratamiento.

15. Un embalaje farmacéutico para el tratamiento preventivo o terapéutico y/o el monitoreo de enfermedades asociadas con resistencia a insulina caracterizado porque comprende como ingredientes activos una cantidad efectiva de insulina, junto con uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una primera unidad de dosificación, y una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, junto con uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una segunda unidad de dosificación.