KR20110106354A

KR20110106354A - 트리아진 유도체들과 인슐린의 조합물 및 당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도

Info

Publication number: KR20110106354A
Application number: KR1020117016022A
Authority: KR
Inventors: 디디에 메상쥬; 다니엘 크라보; 애닉 오데트
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2009-11-13
Publication date: 2011-09-28
Also published as: HRP20150064T1; ES2530223T3; BRPI0923373A2; EP2355829A1; US20110306543A1; JP2012511521A; SMT201500032B; IL213421A0; KR101623819B1; BRPI0923373B8; CN102245185A; PT2355829E; EA201100916A1; US8592370B2; MX2011006073A; JP5667985B2; SG171986A1; SI2355829T1; CA2746479C; BRPI0923373B1

Abstract

본 발명은 라디칼들 R¹ 내지 R⁶이 청구항 1에 따른 의미를 가지는 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합되는 인슐린을 포함하는 약제로서 사용되는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 인슐린 저항성과 관련되는 생리학적 및/또는 병리학적 이상들의 모니터링 및/또는 예방적 또는 치료법적 치료를 위하여, 하나 이상의 식 (I)의 화합물과 인슐린의 유효 용량들을 활성 성분들로서 약학적으로 허용가능한 보조제들과 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 첫번째 투여 단위에는 인슐린을 포함하고, 두번째 투여 단위에는 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 패키지에 관한 것이다.

Description

트리아진 유도체들과 인슐린의 조합물 및 당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도 {COMBINATION OF INSULIN WITH TRIAZINE DERIVATIVES AND ITS USE FOR TREATING DIABETES}

본 발명은 하기식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로(physiologically) 수용가능한 염들과 조합된 인슐린을 포함하는 약제로서 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다

[여기서, 라디칼들 R¹ 내지 R⁶은 청구항 1에 따른 의미를 갖음]. 본 발명의 또 다른 목적은 인슐린 저항성(Insulin Resistance: IR)과 관련된 생리학적 및/또는 병리학적 이상(condition)들의 모니터링 및/또는 예방적(prophylactic) 또는 치료법적(therapeutic) 치료를 위하여 약학적으로 허용가능한 보조제(pharmaceutically tolerable adjuvant)들과 함께, 활성 성분들로서 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 인슐린의 유효 용량들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 첫번째 투여 단위(dosage unit) 내에는 인슐린을 그리고 두번째 투여 단위(dosage unit) 내에는 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 패키지(package)에 관한 것이다.

비만, IR 및 이상지혈증(dyslipidemia)과 같은 신진대사 질환들은 전 세계적인 질병률(morbidity) 및 사망률(mortality)의 주요한 원인들로서 나타나고 있다. 특히 지난 수 십년간, IR은 공중 보건 제도(public health system)를 통한 막대한 결과들에 의해 일반 대중 내의 매우 널리 퍼진 이상이 되고 있다. IR은 인슐린의 통상적인 작용들에 대한 신체의 감소된, 불-충분한 반응으로 정의된다. IR은 심혈관계(cardiovascular) 질환 및 타입 II 당뇨병(T2DM)으로의 발달에 있어서 중요한 위험 인자이다. 당뇨병은 많은 병리학적 증상(manifestation)들을 가지는 만성 질환이다. 이는 순환 장애들뿐만 아니라 지질 및 당 대사 작용의 장애들을 동반한다. 또한, 나타낸 집단(collectively)이 신진대사 증후군(metabolic syndrome) 또는 증후군 X로 지칭되는 경우에, IR은 다양한 심혈관계 위험-인자들[예를 들어, 비만, 이상지혈증, 고혈압 및 혈액 응고 장애(blood clotting disturbances)]과 관련된다. 따라서, 인슐린 저항성 증후군(증후군 X)은 특히 인슐린 작용에 대한 감소로 특징화되고[Presse Medicale (1997), 26(14): 671-677], 상기에 언급한 것과 같이 많은 병리학적 이상들, 특히 당뇨병, 더 특히 비-인슐린 의존형 당뇨병, 추가적으로 여하한 대-혈관 합병증(macro-vascular complication)들 예를 들어 죽상동맥경화증, 또는 미세-혈관 합병증(micro-vascular complication)들 예를 들어 망막변증(retinopathies), 신장병증(nephropathies) 및 신경장애(neuropathies)가 관여한다. IR이 신진대사 증후군을 기반으로 하는 통합 결정 요인(unifying causal factor)일 수 있는 상당한 증거가 현재 존재한다[Turner & Hellerstein (2005) Curr Opin Drug Discovery & Develop 8(1): 115-126].

조직들에 대한 인슐린 반응성을 직접적으로 개선시키는 것을 목표로 하는 현재의 치료법적 개입(intervention)들은 티아졸리딘디온들(TZDs)을 적용한다. 그러나, TZDs이 전신의 인슐린 감수성을 개선을 나타내고 있으나, 이들은 최근 심부전의 위험을 증가시키는 것으로 알려졌다. 그러므로, 이의 특징들 중의 하나가 IR인 교란된(deranged) 신진대사 질환들의 확산(epidemic)의 증가에 대항하여 싸우는 IR의 치료에 대한 대안들이 필요하다.

또한, 타입 I 당뇨병(또는 인슐린-의존형 당뇨병)을 치료하기 위한 작용제(agent)로서 인슐린을 적용하는 것으로 알려져 있다. 또한, 인슐린은 비-인슐린-의존형 당뇨병의 치료에 있어 혈당강하제(hypoglycemiant agent)로서 사용된다. 각각, EP 0 193 256 및 EP 0 207 581의 이전 기술분야는 항-혈당상승제(anti-hyperglycemiant)들 및 혈당강하제들로서 티아졸리딘-2,4-디온 유도체를 교시하고, 따라서 상기 화합물들은 항-당뇨제들로서 개시되었다. 이들 화합물들은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체(peroxisome proliferator-activated receptorγ: PPARγ)의 추가적인 활성제들이다. 로시글리타존과 같은 여하한 PPARγ 티아졸리딘-2,4-디온 유도체들과 인슐린의 조합은 특허 출원 WO 1998/57636 내의 스미스클라인 비캠(SmithKline Beecham)에 의하여 당뇨병 치료를 위해 이미 기재되어 있다. 그러나, 인슐린 용량(dose)들은 여전히 높으며, 체중 증가를 동반한다.

그러므로, 본원 발명의 기반을 형성하는 기술적인 문제는 인슐린 저항성과 관련되는 질환들의 치료 또는 예방에 관한 효과적인 적용을 허용하는 약학적 조성물, 특히 치료법적 효능을 개선시키고 부작용들을 감소시키는 이러한 조성물들의 제공에 있다.

본원 발명은 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린을 포함하는 약제로서 사용되는 조성물을 제공함으로써 이 문제를 해결하며, 여기서 상기 식 (I)의 화합물은 다음과 같이 정의된다:

[여기서,

R¹, R²는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고;

R³, R⁴는 각각, 서로 독립적으로, H, A, 2 내지 6개의 C 원자들을 가지는 알케닐, 2 내지 6개의 C 원자들을 가지는 알키닐, Ar 또는 Het를 나타내며;

R⁵ 및 R⁶은 함께 또한 2, 3, 4 또는 5개의 C 원자들을 가지는 알킬렌을 나타내고;

R⁵, R⁶은 각각, 서로 독립적으로, H, A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_mOAr, (CH₂)_mOA 또는 (CH₂)_mOH를 나타내며;

R⁵ 및 R⁶은 함께 또한 2, 3, 4 또는 5개의 C 원자들을 가지는 알킬렌을 나타내고, 여기서 하나의 CH₂기는 O, NH 또는 NA로 대체될 수 있으며 및/또는 여기서 1개의 H 원자는 OH로 대체될 수 있고;

Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 각각의 이들은 비치환되거나, Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH₂, NHA, NA₂, SO₂A 및/또는 COA로 모노-, 디- 또는 트리치환되며;

Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이들은 비치환되거나, Hal, A, OH, OA, NH₂, (CH₂)_nAr, NHA, NA₂, COOH, COOA 및/또는 =0(카르보닐 산소)로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있으며;

A는 1 내지 7개의 H 원자들이 F로 대체될 수 있는 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬, 또는 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내고;

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며;

m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고; 및

n은 O, 1 또는 2를 나타냄].

식 (I)의 트리아진 화합물들 및 이의 유도체들이 IR, 이를 테면 당뇨병, 및 이들과 연관된 질환들로부터 기인하는 의학적 증상(medical indication)들을 다루기 위한 인슐린과 약학적으로 조합된 조성물 내의 활성 성분들로서 적용될 수 있음을 발명자들에 의해 놀랍게도 증명되어 왔다. 본 출원이 제출되기 전에는, 식 (I)의 화합물들은 WO 2001/55122에 따른 공정들에 의해 제조될 수 있는 것으로만 알려졌다. 식 (I)의 화합물들은 IR 증후군과 관련된 질환들의 치료에 유용할 수 있다. 표본(Representative)들은 현재 임상 평가(clinical evaluation)하에 있다. 그러나 현재, 본 발명을 기반으로 하는 인슐린과 상기 트리아진 유도체들의 조합물이 글루코오스 대사 작용의 조절을 개선하는데 상승 작용(synergistically act)을 하는 것으로 확인되었다. 본원 발명은 강력한 글루코오스 항상성 개선을 나타낸다. 이러한 현상들은 식 (I)의 화합물들과 인슐린의 조성물의 효과(impact)에 의해 촉진되며, 이는 인슐린-의존형 당뇨병(IDDM), 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM) 및 신진대사 증후군과 같은 이러한 특정한 임상적인 상황들을 위한 독창적인 조합 치료약(combined remedy)의 기반을 형성한다.

본 발명의 조성물은 좋은 내약성(tolerability)에 더하여 매우 다양한 약리학적 성질들을 나타낸다. 표준 인슐린 치료와 비교하여, 투여되는 인슐린의 용량들이 식 (I)의 트리아진 유도체와 조합되는 경우에는 상당히 감소될 수 있으며, 이에 의하여 전-임상 실험들에서 테스트되는 바와 같이 상기 조성물의 여하한 용량에 서도 체중 증가를 방지한다. 따라서, 상기에 언급한 조성물들은 IR 및/또는 IR-매개된 질환들의 예방, 치료 및/또는 모니터링에 충분히 알맞은 신규한 조합된 약제를 나타낸다. 더 특히, 발명된 조성물은 폭 넓은 범위의 환자들을 위한 강력한 항-당뇨 약제를 제공한다.

본 발명의 조성물의 상기 생물학적 활성들은 본 기술분야의 기술자에게 알려진 기술들에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 적합한 실험용 동물들은 마우스들, 쥐들, 기니피그들, 개들, 고양이들, 유인원들 또는 돼지들이다. IR의 생체 내에서(in-vivo)의 평가를 위한 골드 스탠다드(gold standard)는 정상혈당-고인슐린 글루코오스 클램프(euglycemic-hyperinsulinemic glucose clamp)이다. 다른 수단들은 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 또는 다빈도 경구 포도당 부하 검사(frequently sampled oral glucose tolerance test)[FSOGTT300-22]이며, 여기서 300-22은 300분 동안에 22개의 샘플들을 의미한다. 인슐린 감수성의 변화를 결정하는데 적합한 기술들은 민감하고, 재현할 수 있는 조작상 샘플 및 상대적으로 높은-처리량을 갖는다.

전신의 해당과정에 대한 안정한 동위원소-질량 분석 평가를 포함하는 최근에 개발된, 중수소화된 글루코오스 처리 시험(²H-GDT)은 플라즈마 인슐린^*글루코오스의 단위 당 ²H₂0-생산을 평가함으로써 IR의 평가를 허용하며, 이는 중수소화된 [6,6'-²H₂]글루코오스에 의해 동물 또는 개인의 (경구) 로드(load)로부터 중수소(²H)의 방출 비율 및 측정되는 플라즈마 인슐린 농도들을 기반으로 한다[Turner & Hellerstein (2005) Curr Opin Drug Discovery & Develop 8(1): 115-126]. 또한, IR에 대한 췌장의 β-세포의 보상작용(compensation)의 정도는 [6,6'-²H₂]글루코오스 로드 후에 얻어지는 순 ²H₂0 생산을 측정함으로써 평가될 수 있다. 췌장의 보상작용의 타당성은 (인슐린 감수성을 반영하는) 주변 인슐린의 단위 당 해당작용의 처리와 (IR에 대한 췌장의 보상작용을 반영하여) 얻어지는 글루코오스 이용의 순비율 사이에서 구분함으로써 평가될 수 있다. ²H-GDT는 다음의 원리들을 고수하여 설계된다: i) 주변 인슐린 및 인슐린 농도들은 생리학적으로 관련된 대사 작용의 조건들을 반영해야하고, ii) 테스트는 조직들에 의한 인슐린-매개된 글루코오스 이용을 측정하고, 입증된 모델들에 의해 IR를 나타내야 하며, 그리고 iii) 심혈관계 결과들 및 T2DM 위험에 대한 예측으로 증명되는 IR에 대한 다른 테스트들처럼 비교할 수 있는 대사작용의 조건들을 반영해야한다. 기저 내지 최대 글루코오스 이용 조건들 사이의 "다이나믹 레인지(dynamic range)"에 있는 혈청 인슐린 농도들은 이러한 기준들을 만족시킨다[Beysen et al. (2007) Diab Care 30:1143-1149]. 더욱이, 정량적인 방식으로 동물들 또는 사람들 내의 전신의 해당과정을 측정하는 ²H-GDT는 정상혈당-고인슐린 글루코오스 클램프와 강한 상관 관계를 나타낸다. 따라서, 상기 키네틱 어세이(kinetic assay)의 이용은 인슐린 보상 반응들뿐만 아니라 인슐린 감수성에 대한 작용제의 생체 내에서의 효과를 결정하기 위하여, 특히 상대적으로 높은-처리량에서, 그리고 다수의 일반적으로 사용되는 전임상(preclinical) 동물 모델들에 있어서, 본 발명의 범위 내에서 바람직하다. 또한, ²H-GDT는 단순성 및 처리량에 대하여 유사한 정도를 가지는 임상적 설정(clinical setting) 내로 충분히 전이(translational)된다.

본원 발명의 의미에서, 식 (I)의 화합물은 용매화물들, 프로드러그(prodrug)들, 호변이성질체(tautomer)들, 거울상이성질체(enantiomer)들, 라세미체들 및 이의 입체이성질체들, 이들의 모든 비율의 혼합물들을 포함하는 약학적으로 사용가능한 유도체들을 포함하는 것으로 정의된다. 바람직하게는 용매화물들 및/또는 생리학적으로 수용가능한 염들, 더 바람직하게는 생리학적으로 수용가능한 염들, 가장 바람직하게는 생리학적으로 수용가능한 산-부가 염들로 주어진다.

트리아진 유도체들에서 "용매화물들"이라는 용어는 상기 화합물들 상으로의 불활성 용매 분자들의 첨가를 의미하는 것으로 여겨지며, 이는 이들 상호 간의 인력에 의해 형성된다. 예를 들어, 용매화물들은 모노- 또는 디하이드레이트들 또는 알콕사이드들이다.

"프로드러그"란 용어는, 예를 들어 아실기들, 당들 또는 올리고펩티드들에 의해서 변형되고, 본 발명에 따른 효과적인 화합물들을 형성하도록 유기체 내에서 급속히 분해되는 본 발명에 따른 화합물들을 의미하는 것으로 여겨진다. 또한, 이들은 예를 들어 Int. J. Pharm. 115: 61-67 (1995)에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들의 생분해성의 폴리머 유도체들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 가용매분해(solvolysis), 특히 가수분해 또는 수소첨가분해에 의해 이들의 기능적인 유도체들로부터 화합물을 유리(liberating)시킴으로써 얻어질 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물들은 에스테르들, 카르보네이트들, 카르바메이트들, 우레아들, 아미드들 또는 포스페이트들과 같은, 여하한의 원하는 프로드러그들의 형태일 수 있으며, 이러한 경우에 실제적으로 생물학적 활성 형태는 대사 작용을 통해서만 방출된다. 생체 내에서(in-vivo) 생활성 작용제를 제공하도록 전환될 수 있는 여하한 화합물(즉, 본 발명의 화합물들)은 본 발명의 범위 및 사상 내에 있는 프로드러그이다. 다양한 형태의 프로드러그들은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, [예를 들어, Wermuth et al. (1996) The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31: 671-696, Academic Press; Bundgaard, H. (1985) Design of Prodrugs, Elsevier; Bundgaard, H. (1991) A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5: 131-191 , Harwood Academic Publishers]에 기재된다. 더욱이, 화학적 물질들이 신체 내에서 적절하게 원하는 생물학적 효과- 어떤 상황들에서는 훨씬 더 확연한(pronounced) 형태 -도 이끌어낼 수 있는, 대사산물(metabolite)들로 전환된다는 것이 알려졌다. 생체 내에서(in-vivo) 신진대사에 의해 여하한의 본 발명의 화합물들로부터 전환되는 여하한 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 범위 및 사상 내의 대사산물이다.

본 발명의 화합물들은 순수한 E 또는 Z 이성질체들로서 그들의 이중 결합 이성질체들의 형태, 또는 이들의 이중 결합 이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 가능한 경우, 본 발명의 화합물들은 케토-엔올 호변이성질체들과 같은 호변이성질체들의 형태일 수 있다.

또한, 식 (I)은 거울상이성질체들과 같은 광학적으로 활성 형태들(입체이성질체들)을 포괄한다. 본 발명의 화합물들의 모든 입체이성질체들은 혼합물의 형태 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 예상된다. 본 발명의 화합물들은 여하한 탄소 원자들에 비대칭 중심들을 가질 수 있다. 따라서, 이들의 라세미체들의 형태, 순수한 거울상이성질체들 및/또는 부분입체이성질체(diastereomer)들의 형태 또는 이들의 거울상이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물들은 입체이성질체들의 여하한의 원하는 혼합 비율을 가질 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 키랄성 중심들을 가지고, 라세미체들 또는 부분 입체이성질체 혼합물들로 생기는 본 발명의 화합물들은 그 자체로(per se) 알려진 방법들에 의해 이들의 광학적으로 순수한 이성질체들, 즉 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들로 분류될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 분리는 키랄 또는 비-키랄 상들에 대한 컬럼 분리에 의해 또는 선택적으로 광학적 활성 용매로부터 재-결정에 의해 또는 광학적 활성 산 또는 염기의 사용에 의해 또는 광학적 활성 시약, 예를 들어 광학적 활성 알코올에 의한 유도체화(derivatization) 및 라디칼의 후속 제거에 의해 일어날 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물들의 혼합물들, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로, 예를 들어 두 개의 부분입체이성질체들의 혼합물의 사용에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체의 화합물들의 혼합물들이다. 또한, 조성물은 화합물의 혼합물들 및 하나 이상의 유도체, 또는 유도체들의 혼합물들을 포함할 수 있으며, 각각, 이들은 예를 들어 용매화물들 및/또는 염들을 포함할 수 있다.

화합물들, 특히 본 발명에 따른 화합물들을 정의하기 위하여 본 명세서에서 사용된 명명(nomenclature)은 일반적으로 화학적 화합물들 및 특히 유기 화합물들에 대한 IUPAC-조직의 규칙들을 기초로 한다. 만약 설명내용 또는 청구항에서 달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 상기 화합물들의 설명을 위하여 나타내는 용어들은 언제나 다음의 의미들을 갖는다:

상기 및 하기에서, 만약 달리 나타내지 않는다면, 라디칼들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶은 식 (I)에 대하여 지시된 의미들을 갖는다.

A는 알킬을 나타내며, 이는 비분지형(선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 C 원자들을 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 더욱이 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다. 더욱이, A는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자들을 가지는 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. 특히 가장 바람직하게, A는 메틸을 나타낸다.

사이클릭 알킬(사이클로알킬)은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.

알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자들을 가지며, 바람직하게는 비닐 또는 프로페닐을 나타낸다.

알키닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자들을 가지며, 바람직하게는 C=CH 또는 C≡C-CH₃를 나타낸다.

예를 들어, Ar은 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시 페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다. 특히 바람직하게, Ar은 페닐, 하이드록시페닐 또는 메톡시페닐을 나타낸다.

추가적인 치환들에 상관없이, 예를 들어, Het는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱더 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.

또한, 헤테로사이클릭 라디칼들은 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다. 추가적인 치환들에 상관없이, 따라서, Het는 또한 예를 들어 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐, 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱더 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디하이드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤즈옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디하이드로인돌릴, 2-옥소-1,3-디하이드로인돌릴 또는 2-옥소-2,3- 디하이드로벤즈이미다졸릴을 나타낸다.

바람직하게, Het는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴 또는 벤조-2,1,3-티아디아졸릴을 나타내며, 이들의 각각은 비치환되거나 A, COOA, Hal 및/또는 =0(카르보닐 산소)에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.

R¹ 및 R²는 바람직하게 A를 나타낸다. R³ 및 R⁴는 바람직하게 H를 나타낸다. R⁵는 바람직하게 H를 나타낸다. R⁶은 바람직하게 A를 나타낸다. 더 바람직하게는, R¹ 및 R²는 메틸을 나타내며, R³ 및 R⁴는 H를 나타내고, R⁵는 H를 나타내며, 그리고 R⁶은 메틸을 나타낸다.

본원 발명의 가장 바람직한 실시형태에서, 조성물은 화합물 5,6-디하이드로-4-다메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진을 포함한다. 본원 발명의 매우 바람직한 실시형태에서, 조성물은 거울상이성질체 (+) 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진을 포함한다.

각각의 식 (I)에 따른 트리아진 유도체들 및 이의 제조를 위한 출발 물질들은 문헌(예를 들어, 표준 작업들에서 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 서술된 바와 같이, 그 자체로(per se) 알려진 방법들에 의해, 즉 상기 반응들에 적합하고 알려진 반응 조건들 하에서 생산된다. 또한, 이용은 그 자체로(per se) 알려진 변이체들로 본 명세서에서 구성될 수 있으나, 여기서는 더 자세하게 언급되지 않는다. 만약 원한다면, 출발 물질들은 또한 미정제 반응 혼합물에서 미-분리 상태로 이들을 남김으로써 제자리에서(in-situ) 형성될 수 있으나, 즉각적으로 이들을 본 발명에 따른 화합물들로 더 전환시킨다. 반면에, 이는 단계적인 반응을 수행할 수 있다.

EP 1 250 328 B1에 따르면, 이의 설명내용은 본 명세서에 참고문헌으로써 이의 전체내용이 인용참조되고, 식 (I)의 화합물들은 식 (II)의 화합물을

[여기서,

R¹, R², R³, R⁴는 상기에 나타낸 의미들을 갖는다]

식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물과

[여기서,

R⁵, R⁶은 상기에 나타낸 의미들을 가지며, 그리고

R⁷은 메틸기 또는 에틸기이다]

반응시켜 제조될 수 있으며, 여기서 상기 반응은 극성 용매(예를 들어, 에탄올 또는 디메틸포포름아미드) 내에서 그리고 유기산(예를 들어, 캠포술폰산) 또는 무기산(예를 들어, 염산)의 존재 하에서 수행된다.

그러나, (I)의 화합물들이 식 (II)의 화합물과

[여기서,

R¹, R², R³, R⁴는 상기에 나타낸 의미를 갖는다]

식 (VI)의 화합물과의

[여기서,

R⁵, R⁶은 상기에 나타낸 의미를 갖는다]

반응을 포함하는 공정에 의해 제조되는 것이 바람직하다.

놀랍게도, 디하이드로-1,3,5-트리아진아민 유도체들의 합성 과정에 대한 조사에서 식 (I)의 화합물들이 이전 기술과 비교하여 적어도 비슷하거나 더 높은 수율로 얻어질 수 있음을 밝혀냈다. 본 명세서에서 언급될 수 있는 결정적인 이점들은 상당히 짧은 반응 시간 및 더 적은 폐기물들이다. 따라서, 이런 점은 또한 상당히 더 적은(lower) 에너지 소비를 의미한다. 하나의 물 분자는 형성된 식 (I)의 화합물 분자마다 본 발명에 따른 공정에 의해 유리된다. 이전-기술분야의 공정에서는, 두 개의 알코올 분자가 형성된 식 (I)의 화합물 분자마다 유리된다.

바람직한 출발 물질로서 메트포르민(Metformin)은 다음과 같은 구조를 갖는다:

일반식 (II)을 가지는 화합물은 바이구아니드들이며, 이에 대한 합성은 본 기술분야의 보통의 전문가에 의해 터득된다. 이러한 화합물들의 합성이 설명된 일부 출판물들이 예시의 방식으로 인용된다[FR 1 537 604; FR 2 132 396; Slotta & Tschesche (1929) Ber. 62b: 1398; Shapiro et al. (1959) J. Org. Chem. 81: 3725, 3728, 4636).

바람직하게는, 식 (II) 및 (III)의 화합물들의 반응은 적당한 극성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기 용매들의 혼합물들 내에서 진행된다. 특히, 바람직하게는 이소부탄올, 더욱 바람직하게는 에탄올 및 이소프로판올로 주어진다.

사용되는 조건들에 따라서, 반응 시간은 수 분 내지 14일간이며, 특히 바람직하게는 3 내지 12시간이다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃이고, 일반적으로 90 ℃ 내지 120 ℃이다.

본 발명에 따른 상기 화합물들은 이들의 최종적인 비-염(non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 반면에, 본원 발명은 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염들의 형태로 이러한 화합물들의 사용을 또한 포괄하며, 이는 본 기술분야에 알려진 절차들에 의한 다양한 유기산들 및 무기산들 그리고 염기들로부터 유도될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염 형태들은 종래의 방법들에 의해 대부분 제조된다.

바람직하게, 상기 반응은 유기산 또는 무기산의 존재 하에서 수행된다. 따라서, 무기산들, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산들, 오르토인산과 같은 인산들, 술팜산, 더욱이 유기산들, 특히 지방족의, 지환식의, 방향성지방족(araliphatic)의, 방향족의 또는 헤테로사이클릭 1염기성 또는 다염기성 카르복실산들, 술폰산들 또는 황산들, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산들 또는 라울릴황산을 사용할 수 있다. 또한, 상업적으로 사용가능한 도웩스(Dowex)® 또는 앰버리스트(Amberlyst)® 수지들과 같은 산성 양이온 교환 수지들이 본원 발명의 의미에 있어서 적당하고 바람직하다. 더욱 바람직하게는 p-톨루엔술폰산, 더욱이 염산, 메탄술폰산, 황산 또는 캠포술폰산, 또는 산성 양이온 교환 수지들, 예를 들어 도웩스(Dowex)® 50, 도웩스(Dowex)® 15 또는 도웩스(Dowex)® DR-2030으로 주어진다. 가장 바람직하게, 상기 반응은 p-톨루엔술폰산 또는 산성 양이온 교환 수지의 존재하에서 수행된다.

또한, 식 (I)의 염기는 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 내의 동량의 염기 및 산의 반응과 후속 증발(subsequent evaporation)에 의해, 산을 사용하여 관련된 산-부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 반응에 특히 적당한 산들은 생리학적으로 수용가능한 염들로 주어지는 것이다. 따라서, 무기산들 예를 들어, 상기에 언급된 것들을 사용할 수 있다. 생리학적으로 수용불가능한 산들을 가지는 염들, 예를 들어 피크레이트는 식 (I)의 화합물들의 분리 및/또는 정제를 위하여 사용될 수 있다.

상기에 명시한 것에 관해서, 본 명세서에서 호환가능하게 사용되는 "약학적으로 수용가능한 염" 및 "생리학적으로 수용가능한 염"이라는 표현들은 현재 문맥에서, 특히 만약 이러한 염 형태가 일찍이 사용된 활성 성분의 여하한 다른 염 형태 또는 활성 성분의 유리된 형태(free form)와 비교되는 활성 성분에 대하여 개선된 약물동력학적(pharmacokinetic) 성질들을 부여한다면, 이들의 염들 중 하나의 형태로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 여겨진다. 또한, 활성 성분의 약학적으로 수용가능한 염 형태는 이전에(earlier) 갖지 않았던 원하는 약물동력학적 성질을 가지는 이러한 활성 성분을 처음으로 제공할 수 있고, 신체에 대한 이의 치료법적 효과에 관해서 이러한 활성 성분의 약력학(pharmacodynamics)에 대한 긍적적인 효과도 가질 수 있다.

본원 발명의 매우 바람직한 측면에서, 조성물은 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 하이드로클로라이드를 포함한다. 본원 발명의 또 다른 매우 바람직한 실시형태에서, 조성물은 거울상이성질체 화합물 염 (+) 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 하이드로클로라이드를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물의 다른 구성요소를 나타내는 인슐린은 폴리펩티드 성질(nature)의 혈당강화 호르몬이며, 이는 알려진 많은 방법들에 따라서 얻어질 수 있다. 이러한 방법들은 더욱 특히 화학적, 반-합성적(semi-synthetic), 생물학적(특히, 사람 또는 동물 인슐린의 단순 추출에 의해) 또는 생물유전학적(재조합형 인슐린의 발현에 의해)일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, "인슐린"이라는 용어는 사람 인슐린과 구조상의 차이들을 가지는 인슐린 유사체들을 포함하나, 사람 또는 동물 인슐린과 비교되는 생물학적 활성은 두드러지게 변화하지 않는다. 따라서, 특히 언급될 수 있는 인슐린 유사체들은 인슈맨(Insuman)® [아벤티스(Aventis) 사], 오르가노슐린(Organosuline)® [오르가노(Organon) 사], 휴마로그(Humalog)® [릴리(Lilly) 사의 인슐린 리스프로], 란투스(Lantus)® [아벤티스(Aventis) 사의 인슐린 글라진] 및 노보로그(Novolog)® [노보 노디스트(Novo Nordisk) 사의 인슐린 아스파트르]를 포함한다.

앞에서 명시된 바와 같이, 본 발명은 인슐린 및 하나 이상의 트리아진 화합물 및/또는 본 발명에 따른 이의 유도체, 그리고 선택적으로 첨가제들 및/또는 보조제들을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 의미에서, "보조제"는 만약 동시에, 같은 시간으로(contemporarily) 또는 순차적으로 투여된다면, 본 발명의 활성 성분들에 대한 특이적 반응을 가능하게 하고, 증대시키며 또는 변형시키는 모든 물질을 나타낸다. 예를 들어, 주사 용액으로서 알려진 보조제들은 알루미늄 하이드록사이드 또는 알루미늄 포스페이트와 같은 알루미늄 조성물들, QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드와 같은 사포닌들, 감마-인터페론 또는 TNF와 같은 단백질들, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올들이다. 본 발명의 의미에서, 또한 "보조제"라는 용어는 "첨가제" 및 "약학적으로 수용가능한 전달체(vehicle)"라는 표현들을 포함하며, 이는 사람들 또는 동물들 내에서 부작용, 예를 들어 알러지 반응을 야기하지 않는 여하한 용매, 분산 매질(dispersing medium), 흡수 억제제(retardant)들 등을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 성분들로서 인슐린의 유효 용량 및 본원 설명내용에 있는 과정에서 정의되는 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조제들과 함께 이의 생리학적으로 수용가능한 염들의 유효 용량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 의미에 있어서 "약제", "약학적 조성물" 또는 "약학적 제형(formulation)"은 의학 분야에서의 여하한 작용제이고, 이는 본 발명의 하나 이상의 트리아진 화합물들 또는 이의 제조물들과 조합된 인슐린을 포함하며, 환자의 전반적인 이상 또는 유기체의 특정 부분에서의 이상의 병원성 변이(pathogenic modification)가 적어도 일시적으로 입증될 수 있는 방법으로, IR과 관련된 질환들을 앓는 환자들의 예방, 치료, 후속(follow-up) 또는 병후 조리에 사용될 수 있다.

더욱이, 활성 성분들은 단독으로 또는 또 다른 치료제(treatment)들과 조합하여 투여될 수 있다. 또 다른 상승 효과(synergistic effect)는 약학적 조성물 내의 식 (I)의 하나 이상의 화합물을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 인슐린 및 식 (I)의 화합물은 활성 성분으로서 하나 이상의 상이한 구조적 골격의 또 다른 작용제와 조합된다. 모든 활성 성분들은 동시에 또는 연속적으로 사용될 수 있다.

약학적 제형들은 여하한의 바람직하고 적합한 방법, 예를 들어 [입 또는 설하를 포함하는] 경구의, 직장의, 비강의, [입, 설하 또는 경피를 포함하는] 국부의, 질의 또는 [피하, 근육 내, 정맥 내 또는 경피를 포함하는] 비경구의 방법들에 의해 투여에 적용될 수 있다. 이러한 제형들은 약학 분야에 알려진 모든 공정들 사용하여, 예를 들어 첨가제(들) 또는 보조제(들)을 가지는 활성 성분들을 조합시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물들은 단일 경로(예를 들어, 주사)를 통해서 또는 상이한 경로들[예를 들어, 식 (I)의 화합물은 경구적으로, 그리고 인슐린은 주사]을 통하여 환자들에게 투여되도록 제형화될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적 처리(phamaceutical engineering)을 위하고 적당한 투여량을 가지는 통상적인 고체 또는 액체 담체(carrier)들, 희석제들 및/또는 첨가물(additive)들, 그리고 일반적인 보조제들을 사용하여 알려진 방식으로 생산된다. 단일 복용 형태를 생산하기 위한 활성 성분(들)과 조합되는 첨가제 물질의 양은 치료되는 수용자(host) 및 투여의 특정 모드(mode)에 따라 다양하다. 적합한 첨가제들은 장(예를 들어, 경구), 비경구 또는 국부 적용과 같은 상이한 경로들에 적합한 유기 또는 무기 물질들을 포함하고, 이는 본 발명의 활성 성분들 또는 이의 염들과 반응하지 않는다. 적합한 첨가제들의 예시들은 물, 식물성 오일들, 벤질 알코올들, 알킬렌 글리콜들, 폴리에틸렌 글리콜들, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물들, 이를 테면 젖당 또는 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 페트롤리움 젤리(petroleum jelly)이다.

경구 투여에 적합한 약학적 제형들은, 예를 들어 캡슐들 또는 정제들; 분말들 또는 과립들; 수성(aqueous) 또는 비-수성 액체들 내의 용액들 또는 현탁액들; 식용 발포체(foam)들 또는 발포체 식품들; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼들 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼들과 같은 개별 단위로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우에 활성 성분들은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 유사한 것들과 같은 경구적, 무-독성 및 약학적으로 수용가능한 불활성 첨가제와 조합될 수 있다. 분말은 활성 성분들, 특히 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 첨가제, 예를 들어 식용 탄수화물, 이를 테면 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다. 캡슐들은 상기에 설명된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 쉘(shell)들에 충전하여 제조된다. 예를 들어, 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 활택제(glidant)들 및 윤활제(lubricant)들이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 마찬가지로 캡슐 섭취 후 약제의 이용가능성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.

또한, 만약 원하거나 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제들, 윤활제들 및 붕해제들뿐만 아니라 염료들을 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제들은 전분, 젤라틴, 천연 당류, 이를 테면 예를 들어, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수(maize)로부터 제조된 감미제들, 천연 및 합성 고무, 이를 테면 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 고무(tragacanth) 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스들 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제들은 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 붕해제는 이로 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검(xanthan gum) 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 예를 들어, 정제들은 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식 압착(dry-pressing)하며, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제들을 얻음으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 활성 성분들, 특히 화합물들을 상기에 설명된 바와 같이 희석제 또는 염기와, 그리고 선택적으로 결합제, 이를 테면 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 이를 테면 예를 들어, 파라핀, 흡수 촉진제, 이를 테면 예를 들어, 4차 염, 및/또는 흡수제, 이를 테면 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 이를 테면 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질들의 용액으로 습윤화(wetting)하고, 체(sieve)를 통과시켜 압착함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제기(tableting machine)에 통과시켜, 비-균일한 형상의 덩어리들을 수득하고, 이를 부수어 과립들을 형성시킬 수 있다. 정제 주조 주형들에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 과립들을 윤활시킬 수 있다. 그 후에, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 수득한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 첨가제와 조합한 다음, 과립화 또는 건식 압착 단계들을 수행하지 않고 바로 압착하여 정제들을 수득할 수 있다. 쉘락(shellac) 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위들을 구별가능하게 하기 위해 염료를 이러한 코팅들에 첨가할 수 있다.

예를 들어, 용액, 시럽들 및 엘릭서(elixir)들과 같은 경구용 액체는 소정의 양이 사전-지정된 양의 활성 성분을 포함하도록 하는 투여 단위들의 형태로 제조될 수 있다. 시럽들은 활성 성분들을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서들은 무-독성 알코올계 전달체를 사용하여 제조된다. 현탁액들은 활성 성분들, 특히 화합물들을 무-독성 전달체에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제들 및 유화제들, 이를 테면 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올들 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르들, 방부제들, 향미 첨가제들, 이를 테면 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제들 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제들 및 이와 유사한 것들을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여를 위한 투여 단위 제형들은, 만약 원한다면, 마이크로캡슐들 내에 캡슐화될 수 있다. 또한, 상기 제형은 방출이 연장 또는 지연되는 방식, 이를 테면 예를 들어, 미립자 물질을 중합체, 왁스 및 이와 유사한 것들로 코팅하거나 둘러싸서(embedding) 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물들 및 이의 염들, 용매화물들 및 생리적으로 기능적인 유도체들은 리포좀 전달 시스템들의 형태, 이를 테면 소형 단일라멜라 소포(unilamellar vesicle)들, 대형 단일라멜라 소포들 및 다중 라멜라 소포들의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀들은 다양한 인지질들, 이를 테면 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린들로부터 형성될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물들은 목적지까지 직접적인 수송, 표적 세포들 내로의 혼입 및/또는 분배를 촉진하는 또 다른 분자와 융합되거나 복합체를 형성(complexed)할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물들 및 이의 염들, 용매화물들 및 생리적으로 기능적인 유도체들은 화합물 분자가 커플링(coupling)되는 개개의 담체들로서 단일클론성 항체들을 사용하여 또한 전달될 수 있다. 또한, 화합물은 표적화된 약제 담체들로서 용해성 중합체들에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체들은 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포괄할 수 있다. 더욱이, 화합물들은 약제의 제어 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체들의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르들, 폴리아세탈들, 폴리디하이드록시피란들, 폴리시아노아크릴레이트들 및 하이드로-겔들의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체들에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학적 제형들은 수용자의 표피와의 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터(plaster)들로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분들은 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에 일반적인 용어로 설명된 바와 같은, 전리요법(iontophoresis)에 의한 플라스터로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학적 조성물들은 연고류, 크림류, 현탁액류, 로션류, 분말류, 용액류, 페이스트류, 젤류, 스프레이류, 에어로졸류 또는 오일류로서 제형화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위한 제형들은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 얻기 위한 제형의 경우, 활성 성분들은 파라핀계 또는 수-혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분들은 수중유(oil-in-water) 크림 베이스 또는 유중수(water-in-oil) 베이스를 사용하여 크림을 수득하도록 제형화될 수 있다. 눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형들은, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해 또는 현탁된 점안액(eye drop)을 포함한다. 입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형들은 로젠지(lozenge)들, 향정(pastille)들 및 구강세정제(mouthwash)들이 포함된다.

직장 투여에 적합한 약학적 제형들은 좌제들 또는 관장제들의 형태로 투여될 수 있다. 좌제들의 제조를 위한, 유효 성분(active principle)들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 반-합성 글리세리드들과 같은 적합한 염기성 구성요소와 그 자체로(per se) 알려진 방식으로 혼합된다.

담체 물질이 고체인 비강 투여에 적합한 약학적 제형들은 코담배(snuff)가 흡입되는 방식, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비도(nasal passage)를 통해 재빨리 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어, 입자 크기가 20 내지 500 미크론 범위인 거친 분말(coarse powder)을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강 스프레이 또는 점비약(nose drop)들로서 투여하기에 적합한 제형들은 물 또는 오일 중의 활성-성분 용액들을 포함한다. 흡입 투여에 적합한 약학적 제형들은 에어로졸들, 분무기들 또는 취입기들을 가지는 다양한 유형의 가압 디스펜서들에 의해 생성될 수 있는 미세 미립자 분진들 또는 미스트들을 포함한다. 인슐린 및 화학식 (I)의 화합물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특히, 인슐린 흡입의 효능은 Skyler et al.(2001)Lancet 357(9253):331-335에서 논의된다. 예를 들어, Inhale Therapeutic Systems, CA에 의해 개발되고 US 5,997,848에 설명되는 에어로졸들 및 흡입 방법들은 전달되는 용량의 흡수 및 재생력을 최적화할 수 있도록 만든다.

질 투여에 적합한 약학적 제형들은 페서리(pessary)들, 탐폰들, 크림들, 젤들, 페이스트들, 폼(foam)들 또는 스프레이 제형들으로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학적 제형들은 제형이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 수단으로서, 항산화제들, 완충제들, 정균제(bacteriostatic)들 및 용질들을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제들을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액들이 포함된다. 예를 들어, 앰플들 및 바이알들에 밀봉되고, 냉동건조된(동결건조된) 상태로 보관되어, 사용 직전 단지 멸균 담체 액체, 예를 들어, 주사 목적들을 위한 물의 첨가만을 필요로 하는 단일-투여량 또는 다중-투여량 용기들로 상기 제형들이 투여될 수 있다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액들 및 현탁액들은 멸균 분말들, 과립들 및 정제들로부터 제조될 수 있다. 인슐린을 포함하는 조성물은 바람직하게는 비경구 투여, 더 바람직하게는 주사에 의한 투여를 의도한다.

상기에 특히 언급된 구성요소에 더하여, 제형들은 또한 특정한 유형의 제형에 대해 본 기술분야에서 통상적인 여타 약제들을 포함할 수 있으며; 따라서, 예를 들어, 경구 투여를 위해 적합한 제형들이 향미제들을 포함할 수 있다는 것은 말할 것도 없다.

본원 발명의 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되고, 더 바람직하게는 비경구적으로, 가장 바람직하게는 비경구 투여를 위한 주사 용액으로서 투여된다. 특히, 활성 성분들은 약학적으로 수용가능한 염들과 같은 수-용성 형태로 제공되며, 이는 산 및 염기 부가 염들을 포함하는 것으로 의미된다. 더욱이, 본 발명의 활성 성분들 및 이의 염들은 동결건조될 수 있으며, 그 결과로서 생긴(resultant) 동결건조물들은 예를 들어, 주사 제조물들의 제조에 사용된다. 지시된 제조물들은 멸균될 수 있으며 및/또는 보조제들, 이를 테면 담체 단백질(예를 들어, 혈청 알부민)들, 윤활제들, 방부제들, 안정제들, 충진제들, 킬레이트제들, 항산화제들, 용매들, 결합제들, 현탁제들, 습윤제, 유화제, (삼투압에 영향을 주는) 염들, 완충 물질들, 착색제들, 향미료 및 하나 이상의 추가 활성 성분들, 예를 들어 하나 이상의 비타민들을 포함할 수 있다. 첨가제들은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 이들은 다양한 제형들에 사용된다.

본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여하기 위한 각각의 용량 또는 투여량의 범위는 하기에 기재되는 바와 같이 IR과 관련된 질병들의 감소한 증상들의 바람직한 예방적 또는 치료법적 효과를 얻는데 충분히 높다. 여하한 특정 사람들에게 투여되는 특정 용량 수치, 빈도 및 기간은 사용되는(employed) 특정 화합물의 활동도, 연령, 몸무게, 건강에 대한 전반적인 상태, 성별, 식단, 투여되는 시간 및 경로, 배설 비율, 약물 조합 및 특정한 치료법이 적용되는 특정 질환의 경중도를 포함하는 다양한 요인들에 따를 것이다. 잘-알려진 수단들 및 방법들을 사용하여, 정확한 용량은 대개 상례적인 실험으로 본 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

"유효 용량" 또는 "유효 투여량(dose)" 또는" 투여량"이라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되거나 원하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는, 질환 또는 병리학적 이상들에 대한 예방적으로 또는 치료법적으로 관련된 효과를 가지는 약학적 화합물의 양을 나타낸다. "예방적 효과"는 질환의 발전 가능성을 감소시키거나, 질환의 발병도 예방한다. "치료법적으로 관련된 효과"는 하나 이상의 질환의 증상들을 어느 정도 경감시키거나, 질환 또는 병리학적 이상들의 원인이 되거나 관련되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터들을 부분적으로 또는 전체적으로 정상으로 되돌아오게 한다. 또한, "치료적 유효 용량"이라는 표현은 이와 같은 양을 투여받지 못한 대응하는 대상과 비교하여, 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다: 질환, 증후군, 이상, 호소증상(complaint), 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또한 질환, 호소증상, 장애의 발전에 있어서의 감소. 또한, "치료적 유효 용량"이라는 표현은 통상적인 생리학적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.

약학적 제형들은 복용 단위 당 활성 성분의 사전-지정된 양을 포함하는 복용 단위들의 형태로 투여될 수 있다. 상기 제형 내의 예방적으로 또는 치료법적으로 활성 성분의 농도는 대략 0.1 중량% 내지 100 중량%로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들은 약 0.5 ㎎ 내지 1.000 ㎎, 더 바람직하게는 1 ㎎ 내지 700 ㎎사이로 투여된다. 식 (I)의 화합물의 단위 용량은 상기 화합물의 12.5 ㎎ 내지 200 ㎎를 포함하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 인슐린의 단위 용량은 인슐린의 10 IU 내지 400 IU(국제 단위), 더 바람직하게는 0.1 IU 내지 1 IU를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물의 치료법적 유효 용량은 다수의 요인들(예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태, 이상의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법)을 고려하여 궁극적으로는 치료의 또는 수의사에 의해 결정되며, IR 및/또는 IR 증후군과 관련된 병상(pathology)들, 예를 들어 당뇨병의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효 용량은 일반적으로 하루에 수용자(포유류)의 체중의 0.02 mg/㎏ 내지 200 mg/㎏의 범위, 특히 전형적으로는 하루에 체중의 10 mg/㎏ 내지 180 mg/㎏의 범위, 더 바람직하게는 70 mg/㎏ 내지 160 mg/㎏의 범위, 가장 바람직하게는 75 mg/㎏ 내지 150 mg/㎏이다. 따라서, 체중이 70 kg인 성체 포유류에 대한 1일당 실제 양은 통상적으로 14 mg 내지 14000 mg인 한편, 이 양은 1일당 개별 투여량으로서 또는 통상적으로는 총 1일 투여량이 동일해지도록 1일당 부분-투여량의 연속으로(이를 테면, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효 용량은 그 자체로(per se) 본 발명에 따른 화합물의 유효 용량의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량들이 설명내용에서 언급된 바와 같인 여타 이상의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

이러한 조성물은 다양한 유효 성분(active principle)들의 치료법적 유효 용량들을 함유한다. 인슐린 및 식 (I)의 화합물의 개별적인 양들의 비율들은 결과에 따라 다양하다. 특히, 일일 인슐린 투여량은 체중의 ㎏ 당 0.5 IU 내지 1.0 IU 사이의 범위에 있으며, 식 (I)의 화합물의 일일 투여량은 성인에 대하여 각각의 경우에, 25 ㎎ 내지 200 ㎎사이의 범위에 있다.

따라서, 치료에 대한 본 발명의 방법은 사람 및 수의학(veterinary medicine)에서 적용될 수 있다. 본 발명에 따라서, 식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 생리학적 염들은 각각, IR과 관련된 질환들 또는 IR 자체의 예방적 또는 치료법적 치료 및/또는 모니터링에 적합하다. 본 명세서에서, 화합물들은 질환의 발병 전후에, 치료제로 작용하도록 한 번 또는 여러 차례 투여될 수 있다. 특히, 발명의 사용목적으로 상기에 언급된 의학 제품들은 치료법적 치료를 위하여 사용된다. 모니터링은 치료의 일종으로서 간주되며, 여기서 화합물들은 바람직하게는 예를 들어, 반응을 촉진(booster)하고 전체적으로 IR-관련된 질환들의 병원체(pathogen)들 및/또는 증상들을 근절(eradicate)하기 위하여, 다른 간격(distinct interval)들로 투여된다. 동일 조성물 또는 상이한 조성물들이 적용될 수 있다. 또한, 약제는 질환의 발달 가능성을 감소시키거나, 앞서 IR과 관련된 질환들의 개시(initiation)를 예방하거나, 증상들이 발생 및 지속되는 것을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 의미에서, 만약 환자가 생리학적 또는 병리학적 이상들, 이를 테면 가족성 소인(familial disposition), 유전적 결함 또는 이전에 경험한 질환에 대한 여하한 전제조건들을 가지고 있다면, 예방적 치료가 사용가능하다.

본 발명에 관련되는 상기 질환들은 당뇨병, 전당뇨병, 낮은 글루코오스 내성, 고혈당증, 신진대사 증후군, 당뇨성 신장병(diabetic nephropathy), 신경병증(neuropathy), 망막증, 동맥경화증 및 심혈관계 질환, 더욱이 혈관 재협착, 췌장염 및 신경 퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 질환은 신진대사 증후군이다. "신진대사 증후군"이라는 의학적 표시는 심혈관계 질환들의 발전 위험을 증가시키는 의학적 장애들과 조합된다. 복부 비만뿐만 아니라, 다음의 두 가지의 증상들 및 특징들은 신진대사 증후군으로서 분류되는데 충족시킨다: (T2DM, 공복혈당장애, 내당능장애 또는 인슐린 저항성에 의해 발현되는) 공복시 고혈당증, 고혈압 및 지방대사작용 장애(lipometabolic disorder)[예를 들어, 감소된 HDL 콜레스테롤 및/또는 상승된 트리글리세리드들).

본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 IR 증후군과 관련된 한 가지 이상의 병상들을 치료하는데 적합하며, 이는 이상지혈증, 비만, 동맥성 고혈압, 대-혈관 합병증들, 특히 죽상동맥경화증, 및 미세-혈관 합병증들, 특히 망막변증, 신장병증 및 신경장애로부터 선택된다. 본 발명의 더 바람직한 실시형태에서, 상기 질환들은 신장병 및/또는 신경장애이다. "신장병"이란 의학적 표시는 신장 및 신장 기능에 관한 것이며, 이는 주로 비-염증성으로 야기된다. 본 발명의 범위 내에서 흥미로운 아형(challenging subtype)은 당뇨성 신장병(nephropatia diabetica)에 의해 반영되며, 이는 또한 킴멜스틸-윌슨(Kimmelstiel-Wilson) 증후군 및 모세혈관형 사구체신염으로 알려져 있다. 점진적인 신장 질환은 신장의 사구체 내에서 모세혈관들의 혈관병증(angiopathy)에 의해 야기되며, 신증후군 및 결절성 사구체 경화증(nodular glomerulosclerosis)에 의해 특징된다. 당뇨병은 오래 지속되므로, 많은 서양 국가들에서 분석(dialysis)하게된 근본적인 이유이다. 더욱이, "신경병증"이란 의학적 표시는 통상적으로 말초의 신경병증에 대하여 단기간(short)이다. 말초의 신경병증은 말초 운동, 말초 감각 및 자율신경 뉴런(autonomic neuron)들의 교란된(deranged) 기능 및 구조로서 정의되며, 전체 뉴런 또는 선택된 레벨들 중 어느 하나를 포함한다. 흔히, 신경장애는 당뇨병 같은 기타 질환들 또는 알코올 남용과 같은 신경독성 물질들로부터 2차적으로 발생한다.

또한, 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 특히 IR의 신진대사 증후군에 대한 상당한 작용을 나타내므로 당뇨병을 치료하는데 적합하다. 따라서, 특히 바람직한 본 발명의 의학적 표시는 당뇨병, 더 특히 바람직하게는 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 가장 바람직하게는 IDDM 및 NIDDM으로 주어진다. NIDDM의 고혈당증을 감소시키는 것이 매우 바람직하다. 또한, 조성물은 타입 I 당뇨병 및 타입 II 당뇨병, 바람직하게는 타입 I 당뇨병 및/또는 타입 II 당뇨병, 더 바람직하게는 T2DM을 포함하는 여하한 타입, 및 상기 질환들의 다양한 단계들을 치료하는데 매우-적합하다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 인슐린 및 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 동시에 또는 순차적으로, 바람직하게는 약학적으로 수용가능한 전달체 내에 인슐린을 포함하는 것과 약학적으로 수용가능한 전달체 내에 식 (I)의 화합물을 포함하는 다른 하나와 같이, 개별적인 약학적 조성물들의 형태로 투여된다. 그러나, 인슐린 및 하나 이상의 식 (I)의 화합물은 동일한 약학적 조성물 내에서 조합될 수 있으며, 이로 투여될 수 있다는 것을 배제하지 않는다. 본원 발명의 내용에서, "약학적 조합" 및 "조합된 투여"라는 용어들은 이러한 실시형태들 중 어느 하나를 지칭한다.

더 자세하게, 본원 발명의 목적을 위하여, "조합된 투여"는 결합된(fixed) 조합물들 및 자유로운 조합물들, 즉 인슐린과 식 (I)의 화합물이 하나의 투여 단위 내에 같이 존재하거나 인슐린과 상기 화합물이 개별적인 투여 단위들 내에 존재하여, 직접적으로 연속되거나 상대적으로 긴 시간 간격으로 투여되는 것을 의미하며; 상대적으로 긴 시간 간격은 짧은 시간에서 최대 24시간까지를 의미한다. 특히, "투여 단위"는 활성 성분(들)의 방출이 가능한 빠르게 문제없이 달성되는 의약적 투여 형태를 의미한다. 특히, 이들은 최적의 활성 성분의 프로파일(profile), 그리고 따라서 작용의 프로파일이 성취되는 방식으로, 두 개의 활성 성분 구성요소들[하나는 인슐린이고 다른 하나는 식 (I)의 상기 화합물]이 방출되거나 신체에서 효과적으로 사용가능하게 만들어지는데 유리하도록 설계되는 투여 형태를 가지는 정제들, 코팅된 정제들 또는 펠렛(pellet)들, 캡슐들 내의 마이크로-정제 및 용액들을 포함한다.

결합된 조성물, 즉 양쪽 모두의 성분들을 가지는 단일 약학적 제형으로서 동시적으로 투여하기 위하여, 예를 들어, 주사 또는 주입 용액, 또는 이들의 동결건조된 형태로 제조되며, 이는 앰플들 내에 충전된다. 동결건조된 형태의 결합된 조성물은 간단하고 안전한 취급을 보증한다. 이는 보통의 약학적 주사제를 첨가함으로써 앰플 내에서 용해되고, 정맥으로 투여된다. 재구성 용액(reconstitution solution)은 조합 패키지의 일부가 될 수 있다. 개별적인 투여 단위들로서 사용되는 경우에, 이들은 바람직하게 하나의 팩(pack)에 같이 사용가능하게 만들어지고, 투여 이전에 혼합되거나 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 두 개의 투여 단위들에 대한 각각의 구성성분들을 섭취하는 시간들[약물투여계획(dosage regimen)]이 환자에게 분명하게 하기 위하여 그 자체로(per se) 알려진 방식으로, 서로에 관한 두 개의 투여 단위들의 상대적인 배합(arrangement), 처방 및/또는 컬러링(coloring)을 고려하여 설계된 블리스터 팩(blister pack)들 내에 함께 두 개의 투여 단위들이 포장된다. 이러한 자유로운 조합물은 환자에게 인슐린의 유효 용량 및 식 (I)의 화합물의 유효 용량을 개별적으로 할당되는 이점을 갖는다. 또 다른 가능성은 인슐린 및 상기 화합물의 단일 제조물들, 즉 독립적인 약제들의 제공이다. 단일 제조물들은 발명의 조합물을 위하여 요구되는 성분들의 양들을 함유하도록 전환된다. 대응하는 지시들이 각각의 약제의 조합된 투여에 관하여 패키지에 삽입되어 제공된다.

더욱이, 특히 IR과 관련된 질환들의 모니터링 및/또는 예방적 또는 치료법적 치료를 수행하기 위하여, 본 발명은 첫번째 투여 단위 내에 활성 성분들로서 인슐린의 유효 용량과 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 보조제들을 포함하고, 두번째 투여 단위 내에 상기에서 정의된 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들의 유효 용량과 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 보조제들을 포함하는 약학적 패키지로서 실시될 수 있다. 본 발명의 패키지는 쓰여진 지시들을 포함하고, 본 발명의 방법들이 어떻게 실시되는 쓰여진 지시들을 사용자에게 지시하는 조항들을 포함할 수 있다. 조성물 및 이의 투여에 관한 본원 설명의 이전 교시는, 만약 적절하다면 약학적 패키지에 대한 제약 없이 타당하고 적용가능한 것으로 간주된다.

또한, 본 발명은 IR과 관련된 질환들의 모니터링 및/또는 예방적 또는 치료법적 치료를 위한 본 발명에 따라 정의된 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 IR과 관련된 질환들의 모니터링 및/또는 예방적 또는 치료법적 치료를 위한 약제의 제조에 관하여 본 발명의 따라 정의된 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 미리 IR과 관련되는 질환들의 개시를 예방하거나, 증상들의 발생 및 지속되는 증상들을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명과 관련되는 질환들은 바람직하게는 당뇨병 및/또는 이와 관련된 질환들이며, 후자는 더 바람직하게 신진대사 증후군, 당뇨성 신장병 및 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 본 발명의 조성물에 관련된 본원 설명의 이전 교시는 상기 질환들의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 관한 조성물 및 이의 염들의 용도에 제약 없이 타당하고 적용가능하다.

또한, 본원 발명의 목적은 글루코오스 항상성의 강화(enhancement)을 위하여 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합되는 인슐린의 용도에 관한 것이다. 여기서, "강화"는 통상적인 통계 범위 내에서, 관련된 살아있는 유기체에 대한 사실 및 측정 방법에 의해 야기되는 초기의 기록(initial reading)을 초과하는 파라미터 수치들을 지칭한다. 글루코오스에 반응하는 내당능(glucose tolerance) 및/또는 인슐린 분비는 글루코오스 항상성을 평가하는데 바람직한 파라미터들을 나타내며, 여기서 하나 또는 모든 파라미터들의 증가는 강화된 글루코오스 항상성을 나타낸다. 내당능 및/또는 인슐린 분비, 특히 인슐린 분비가 바람직하게 10 % 이상, 더 바람직하게 20 %이상, 그리고 가장 바람직하게 30 %이상 증가된다. 만약 식 (I)의 화합물이 체중의 kg 당 25 mg 내지 200 mg의 투여 용량 범위, 더 바람직하게는 체중의 kg 당 75 mg 내지 150 mg의 투여 용량 범위로 투여되도록 제공된다면, 이러한 증가가 바람직하게 얻어진다. 이러한 사용은 생체 외(in-vitro) 또는 생체 내(in-vivo) 모델들로 수행될 수 있다. 바람직하게, 생체 외 사용은 IR, 더 바람직하게는 IDDM 또는 NIDDM을 앓고 있는 사람들의 경우들에 적용된다. 예를 들어, 몇몇의 식 (I)의 화합물 및 또는 인슐린을 가지는 혼합물들의 테스트는 포유류 환자의 치료에 가장 적합할 수 있는 이러한 조성물의 선택을 하게 한다.

선택되는 유도체의 생체 내 투여 비율(dose rate)은 유리하게 생체 외 데이터를 고려하여 각각의 특정 세포들의 IR의 중증도에 따라 사전-조정된다. 그러므로, 치료법적인 효능이 현저하게 강화된다. 더욱이, 본 명세서의 조성물에 관한 본원 설명의 이전 교시는, 만약 적절하다면 IR의 감소를 위한 화합물의 사용에 대한 제약 없이 타당하고 적용가능한 것으로 간주된다.

더 특히, 본 발명은 상기에 정의된 바와 같이 사용에 대하여 지시되며, 여기서 인슐린 및 식 (I)의 화합물은 동시적인 투여에 적합할 수 있는 형태들이다. 대안적으로, 본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같이 사용에 대하여 지시되며, 여기서 인슐린 및 식 (I)의 화합물은 순차적인 투여에 적합할 수 있는 형태들이다.

본 발명의 또 다른 목적은 인슐린 저항성과 관련되는 질환들을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이며, 여기서 본 발명에 따라서 정의된 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 수용가능한 염들의 유효 용량과 조합된 인슐린의 유효 용량이 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여된다. 치료되는 포유동물들은 특히 사람이다. 바람직한 치료는 경구 또는 비경구 투여이다. 인슐린 및 트리아진 화합물의 조합된 적용에 의하여, IDDM 또는 NIDDM을 앓고 있는 환자들, 또는 IR의 존재를 기반으로 하는 이러한 질환들로의 발전 위험을 안고 있는 사람들의 치료는 이러한 개인들에서 전신의 인슐린 감수성을 개선시키고, IR을 좋아지게 했다. 만약 식 (I)의 화합물이 몸무게의 kg 당 25 mg 내지 200 mg의 용량 범위, 더 바람직하게는 몸무게의 kg 당 75 mg 내지 150 mg의 용량 범위로 투여된다면, 이러한 개선이 바람직하게 얻어진다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 트리아진 화합물 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진이 상이한 용량들로 사용되며, 더 바람직하게는 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5- 트리아진 하이드로클로라이드이다. 인슐린은 잘-알려진 장치를 통해서 투여될 수 있다. 본 발명 및 이의 실시형태들에 대한 이전 교시는, 만약 적절하다면 치료 방법에 대한 제약 없이 타당하고 적용가능하다.

본원 발명의 범위 내에서, 처음으로 인슐린 및 식 (I)의 트리아진 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명은 단독의 인슐린 치료와 비교하여, IR 및/또는 관련된 질환들, 특히 타입 1 당뇨병을 현재 가지고 있는 환자들 내에서 글루코오스 항상성의 성공적인 개선에 초점을 맞췄다. 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 결과로서, 인슐린 분비가 글루코오스에 반응하여 적어도 부분적으로 또는 전체적으로도 회복된다: 또한, 트리아진 유도체들과 인슐린의 조합물은 인슐린에 대한 강한 상승작용(potentiation) 효과들을 유도한다. 따라서, 식 (I)의 트리아진 유도체들은 특히 타입 1 당뇨병 환자들뿐만 아니라 타입 2 당뇨병 환자들에 있어서 인슐린의 치료법적인 용량들을 줄이는데 유리하게 인슐린과 관련될 수 있다. 여하한 약물투여(dosage regime)가 상기에 언급된 파라미터들을 개선시키는 하나, 인슐린의 펠렛들의 존재 하에서 이러한 트리아진 유도체들로 양쪽 타입의 당뇨병 환자들의 장기에 걸친 치료가 각각의 공복시 플라즈마 글루코오스의 감소 및 내당능의 증가에 관한 특별한 이점을 갖는다. 또 다른 중요점은 글루코오스 분포의 더 낮은 수치들 쪽으로의 이동이다. 조성물의 사용은 증상들의 직접적이고 즉각적인 감소를 야기하는 폭 넓은 스펙트럼의 치료들을 위하여 전도유망하고, 신규한 접근이다. 이러한 영향은 IR 및/또는 IR로부터 발생하는 질병들과 효과적으로 맞서는데 특별한 이점을 갖는다. 화합물 및 이의 유도체들은 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 비용들 및 편리한 취급으로 특징화된다. 이러한 특징들은 교차-반응성 및 역효과들의 결여가 포함되는 재현가능한 작용 그리고 이들의 조화되는 표적 구조들을 포함하는, 믿을 수 있고 안전한 상호작용에 대한 기초를 형성한다.

본 명세서에서 인용된 모든 참고 문헌들은 본 발명의 설명내용에 참고하는 방식으로 인용참조되었다.

본 발명은 본 명세서에서 설명되는 특정 방법들, 특정 물질, 용도들 및 키트(kit)들로 제한되지 않으며, 물론 이러한 내용(matter)은 다양할 수 있다는 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 전문 용어는 설명되는 특정 실시형태들의 목적을 위한 것이고, 본원 발명의 범위로 제한되는 것을 의도하지 않으며, 이는 첨부된 청구항들에 의해서만 정의된다는 것으로 이해된다. 첨부된 청구항들을 포함하여 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a," "an" 및 "the"와 같은 단어들의 단수 형태들은 만약 본문 내용에서 분명하게 달리 기재하지 않는다면 이들에 대응하는 복수의 지시 대상물(plural referent)들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "염"이라는 표시(reference)는 단일 또는 몇몇의 상이한 염들 그리고 이와 반대의 경우도 포함하고, "방법"이라는 표시는 본 기술분야의 일반적인 전문가에게 알려진 동등한 단계들 및 방법들에 대한 내용(reference) 등을 포함한다. 만약 달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명에 속하는 기술 분야의 일반적인 전문가들에 의해 통상적으로 이해되는 같은 의미를 갖는다.

본 명세서에 설명된 것들과 유사하거나 동일한 방법들 및 물질들이 본원 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있을지라도, 적합한 실시예들이 하기에 설명된다. 다음의 실시예들은 실례로서 제공되며, 이로 제한되지 않는다. 실시예들 내에서, (실제적으로 언제나) 활성들에 나쁜 영향을 미칠 염려가 없는 표준 시약들 및 완충제들이 사용된다. 특히, 실시예들은 특징들의 명백하게 증명된 조합들에 제한되지 않으며, 예시화된 특징들이 만약 본 발명의 기술적인 문제를 해결한다면 제한 없이 다시 조합될 수 있도록 구성된다.

다음의 도면들 및 표들에서, 화합물 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진은 EMD로 축약된다.

표 1은 타입 1 쥐 모델에 있어서 플라즈마 글루코오스에 대하여 인슐린과5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물 효과를 나타낸다.
표 2는 인슐린과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물로 36일간의 치료 후에 OGTT 플라즈마 글루코오스 변화량(variations)[mmol/l]를 나타낸다.
표 3은 인슐린 (3 UI/일)과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물로 36일간의 치료 및 글루코오스 로드(load) 후에 OGTT 플라즈마 인슐린 변화량(pmol/l)을 나타낸다.
표 4는 각각의 군에 대한 공복시 고혈당증 수준의 분포(퍼센트)를 나타낸다: 대조군(control), 인슐린 (3 UI/일)+5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진(150 mg/kg, 하루 2번)뿐만 아니라 인슐린(3 UI/일)+5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진(75 mg/kg, 하루 2번).

실시예 1 : 4-아미노-3,6-디하이드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 하이드로클로라이드의 제조

상기 및 하기에, 모든 온도들은 ℃로 나타낸다. 다음의 실시예들에서, "종래의 워크-업(work-up)"은: 만약 필요하다면 물이 첨가되고, 만약 필요하다면, pH가 최종 생성물의 구성에 따라, 2 내지 10 사이의 값으로 조정되며, 혼합물이 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되고, 상들이 분리되며, 유기 상은 황산 나트륨으로 건조되고, 증발되며 그리고 생성물이 실리카겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제되는 것을 의미한다.

비교 실험) 500 ml의 이소부탄올 내에 12.5 g의 톨루엔-4-술폰산 모노하이드레이트, 213.6 g의 아세트알데히드 디에틸 아세탈 및 250.2 g의 메트포르민 하이드로클로라이드의 혼합물이 교반하에서 40시간 동안 가열되었다. 용매의 일부는 증류에 의해 제거되었다. 상기 혼합물은 10 ℃까지 냉각되었고, 흰색 침전물이 분리되어, 224.7 g (77.4 %)의 4-아미노-3,6-디하이드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 하이드로클로라이드을 얻었다.

A) 2405.9 g의 이소부탄올 내의 51.6 g의 톨루엔-4-술폰산 모노하이드레이트, 359.1 g의 파라알데히드 및 1002.6 g의 메트포르민 하이드로클로라이드의 혼합물이 교반하에서 6시간 동안 가열되었다. 용매의 일부는 증류에 의해 제거되었다. 상기 혼합물은 12 ℃까지 냉각되었고, 흰색 침전물이 분리되어, 953.8 g (81.4 %)의 4-아미노-3,6-디하이드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 하이드로클로라이드를 얻었다.

B) 237.8 ml의 이소부탄올 내의 4 g의 도웩스(Dowex) DR-2030, 36.5 g의 파라알데히드 및 100.1 g의 메트포르민 하이드로클로라이드의 혼합물이 교반하에서 6시간 동안 가열되었다. 이어서, 촉매들이 여과되었고, 용매의 일부가 증류에 의해 제거되었다. 용액의 잔류물은 10 ℃ 내지 15 ℃까지 냉각되었고, 흰색 침전물이 분리되어, 93.5 g (80.7 %)의 4-아미노-3,6-디하이드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 하이드로클로라이드를 얻었다.

실시예 2: 글루코오스 항상성에 대한 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진과 관련된 인슐린 펠렛들로의 단기 만성질환자 치료(4주)의 효과

연구는 스트렙토조토신(Streptozotocin: STZ)의 고 용량의 주사에 의해 얻어진 고혈당증성 및 고인슐린성 타입 1 쥐 모델들로 수행되었다. 수컷 위스타르(Wistar) 쥐들(찰스 리버 사)이 62.5 mg/kg IP의 STZ로 처리되었다. 쥐들은 STZ 투여 후 3일간 기준 글루코오스 수치들을 나타내었다. 35 mmol/l 내지 40 mmol/l 이하의 글루코오스 수치들을 갖는 동물들은 이 연구에서 배제되었다. 선택 후에, 인슐린 펠렛들이 3일째에 (1+1/2 이식체들)로 피하에 이식되었다. 각각의 이식체들에 대한 방출 비율은 24시간 당 2 U였다. 이러한 실험 조건들에서, 각각의 쥐에게 약 40일간 인슐린이 24시간 당 3 U가 주입되었다(Limplant LINSHIN CANADA). 당뇨병이 유발한 후에 10일간, 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진이 하루 2번씩 75 mg/kg 및 150 mg/kg의 두 가지 용량으로 경구로 투여되었다. 더욱이, 실험의 세부사항들은 예를 들어 WO 2003/092726의 설명 내용에 의해 전문가에게 잘 알려져 있으며, 일상적으로 쉽게 변형될 수 있다.

인슐린 펠렛들의 이식 후에, 플라즈마 인슐린 수치가 각각의 군에서 안정되었다(표 2). 또한, 인슐린 펠렛들은 36일 후에 인슐린이 없는 대조구가 44.65±1.54 mmol/l인 것(도시되지 않음)과 비교하여 21.46±3.1 mmol/l로 상당히 플라즈마 글루코오스가 감소되었다(표 1, 도 1).

5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 투여 후에, 플라즈마 글루코오스가 더 감소되었다. 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 이러한 효과는 용량에 의존하였다. 75 mg/kg씩 하루에 2번으로 한 경우, 고혈당증이 치료 끝에서 21.46±3.1 mmol/l에서 18.86±2.77 mmol/l으로 떨어졌으나, 150 mg/kg씩 하루에 2번의 높은 용량으로 치료한 끝에는 고혈당증이 21.46±3.1 mmol/l에서 14.85±2.03 mmol/l으로 떨어졌다(표 1, 도 1).

투여된 글루코오스가 얼마나 빠르게 혈액 형태를 깨끗하게 하는지에 대한 결정은 당부하 검사에 의해 수행되었다. 글루코오스는 경구로 제공되었으며; 이와 같은 일반적인 검사는 전문적으로 경구 당부하 검사(oral glucose tolerance test: OGTT)이고, 이는 전문가에게 잘-알려져 있다. 실험용 동물은 글루코오스 용액이 투여되기 전까지 18시간 동안 공복하였다. 혈액은 글루코오스의 측정(혈당)을 위하여 간격들을 가지고 추출되었고(표 3 참조), 추가적으로 인슐린 수치들이 각각, IR의 정도 또는 결함의 정도를 검출하기 위하여 측정되었다. 당뇨병을 스크리닝(screening)하는 경우에, 가장 중요한 샘플은 2시간 후의 샘플이며, 이의 혈당 수치는 감쇠된 인슐린 분비 또는 IR을 가지는 포유동물들에서 강화된다.

인슐린만 비교해보면, 인슐린과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물은 내당능을 개선시키며, 이러한 효과는 또한 용량에 의존하였다(표 3, 도 2). 용량이 높으면 높을수록, 평균적으로 쥐들의 내당능이 더 좋아졌다. 각각의 군 내에서 OGTT 플라즈마 글루코오스 농도들에 대한 상세한 분포는 하기에 주어진다(도 4 참조).

표 1: 인슐린과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물로의 치료 전후의 공복시 플라즈마 글루코오스(mmol/l) 측정.

표 2: 인슐린과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물로의 치료 전후의 공복시 플라즈마 인슐린(pmol/l) 측정.

Sem은 평균의 표준오차를 나타낸다.

표 3: OGTT에 의해 측정되는 인슐린과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물로의 치료 36일 후의 플라즈마 글루코오스 변화량들(mmol/l).

인슐린 단독과 비교해 볼 때, 인슐린과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물은 글루코오스에 반응하여 인슐린 분비를 적절하게 증가시켰다(도 3).

공복시 고혈당증 수치들의 분포의 분석은 인슐린과 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물이 더 낮은 수치들 쪽으로 플라즈마 글루코오스 농도들의 분포를 이동시켰음을 나타낸다. 인슐린과 150 mg/kg으로 하루 2번의 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 조합물으로 처리된 쥐들의 거의 50 %는 10 mmol/l보다 더 낮은 고혈당증 수치를 나타냈다(도 4).

실시예 3: 약학적 제조물들

A) 주사 바이알들: 3 L의 2차 증류수(bidistilled water) 내의 5 g의 인산수소이나트륨 및 100 g의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분들의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮겨, 멸균 조건들 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분(들)을 함유하였다.

B) 좌제들: 20 g의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분들의 혼합물을 100 g의 대두 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 함께 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg의 활성 성분(들)을 함유하였다.

C) 용액: 940 ml의 2차 증류수 내의 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드, 28.48 g의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0, 9.38 g의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂0 및 1 g의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분으로부터 용액을 제조하였다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1 L까지로 만들고 조사(irradiation)에 의해 멸균시켰다. 이러한 용액은 점안제의 형태로 사용할 수 있었다.

D) 연고: 500 mg의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분들을 무균 조건들 하에서 99.5 g의 바셀린과 혼합하였다.

E) 정제들: 1 kg의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분들, 4 kg의 젖당, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방식으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg의 활성 성분(들)을 함유하도록 하는 방식으로 정제를 얻었다. 활성 성분 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진을 포함하는 다른 정제들이 표 4 내지 표 9에 따라서 제조되었다.

표 4: 87 % 트리아진 유도체 및 보조제들을 함유하는 정제.

표 5: 43.5 % 트리아진 유도체 및 보조제들을 함유하는 정제.

표 6: 정제 21.7 % 트리아진 유도체 및 보조제들을 함유하는 정제.

표 7: 87 % 트리아진 유도체 및 보조제들을 함유하는 정제.

표 8: 79.4 % 트리아진 유도체 및 보조제들을 함유하는 정제.

표 9: 12.7 % 트리아진 유도체 및 보조제들을 함유하는 정제.

F) 코팅된 정제들: 정제들을 이전 단락 E)와 유사하게 압착시키고, 이어서 통상적인 방식으로 자당, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 고무 및 염료로 코팅하였다.

G) 캡슐들: 2 kg의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분들을, 각각의 캡슐이 20 mg의 활성 성분(들)을 함유하도록 하는 방식으로 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐들 내로 도입하였다.

H) 앰플들: 60 L의 2차 증류수 내의 1 kg의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분들의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건들 하에서 동결 건조하며, 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10 mg의 활성 성분(들)을 함유하였다.

I) 흡입 스프레이: 14 g의 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분들을 10 L의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 상기 용액을 상업적으로 사용가능한 스프레이 용기들 내로 펌프 장치에 의해 옮겨졌다. 이러한 용액은 입 또는 코 속으로 분무될 수 있다. 한번의 분무 발사(대략 0.1 ml)에는 대략 0.14 mg의 용량과 대응된다.

Claims

하나 이상의 하기식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린을 포함하는 약제로서 사용되는 조성물, 여기서 상기 식 (I)의 화합물은 다음과 같이 정의됨:

[여기서,
R¹, R²는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고;
R³, R⁴는 각각, 서로 독립적으로, H, A, 2 내지 6개의 C 원자들을 가지는 알케닐, 2 내지 6개의 C 원자들을 가지는 알키닐, Ar 또는 Het를 나타내며;
R⁵ 및 R⁶은 함께 또한 2, 3, 4 또는 5개의 C 원자들을 가지는 알킬렌을 나타내고;
R⁵, R⁶은 각각, 서로 독립적으로, H, A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_mOAr, (CH₂)_mOA 또는 (CH₂)_mOH를 나타내며;
R⁵ 및 R⁶은 함께 또한 2, 3, 4 또는 5개의 C 원자들을 가지는 알킬렌을 나타내고, 여기서 하나의 CH₂기는 O, NH 또는 NA로 대체될 수 있으며 및/또는 여기서 1개의 H 원자는 OH로 대체될 수 있고;
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나, Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH₂, NHA, NA₂, SO₂A 및/또는 COA로 모노-, 디- 또는 트리치환되며;
Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가지는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 포화된, 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이들은 비치환되거나, Hal, A, OH, OA, NH₂, (CH₂)_nAr, NHA, NA₂, COOH, COOA 및/또는 =0(카르보닐 산소)로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있으며;
A는 1 내지 7개의 H 원자들이 F로 대체될 수 있는 1 내지 10개의 C 원자들을 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬, 또는 3 내지 7개의 C 원자들을 가지는 사이클릭 알킬을 나타내고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고; 및
n은 O, 1 또는 2를 나타냄].
활성 성분들로서 제 1항에서 정의된 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 유효 용량을 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 보조제(adjuvant)들과 함께 포함하는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 식 (I)의 화합물이 5,6-디하이드로-4-디메틸아미노-2-이미노-6-메틸-1,3,5-트리아진인 조성물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
인슐린 저항성과 관련된 질환들의 모니터링 및/또는 예방적 또는 치료법적 치료를 위한 조성물.
제 4항에 있어서,
상기 질환들이 당뇨병, 전-당뇨병, 낮은 글루코오스 내성, 고혈당증, 신진대사 증후군, 당뇨성 신장병(diabetic nephropathy), 신경병증(neuropathy), 망막증, 동맥경화증 및 심혈관계 질환, 바람직하게는 인슐린 의존형 당뇨병 및 비-인슐린 의존형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
경구 또는 비경구 투여를 위한, 바람직하게는 비경구 투여를 위한 주사 용액인 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
단일 투여 내에 상기 인슐린이 상기 식 (I)의 화합물과 결합된(fixed) 조합물 내에 존재하는 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인슐린 및 식 (I)의 화합물이 단일 패키지 내에서 개별적인 투여 단위들로 존재하는 조성물.
인슐린 저항성과 관련된 질환들의 모니터링 및/또는 예방적 또는 치료법적 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1항에서 정의된 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 용도.
글루코오스 항상성의 강화(enhancement)를 위한, 제 1항에서 정의된 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 용도.
제 9항 또는 제 10항에 있어서,
글루코오스에 반응하여 내당능(glucose tolerance) 및/또는 인슐린 분비가 증가되는 제 1항에서 정의된 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 용도.
제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 (I)의 화합물이 체중의 kg 당 25 mg 내지 200 mg의 용량 범위로 투여하도록 제공되는 제 1항에서 정의된 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 용도.
제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인슐린 및 식 (I)의 화합물이 동시에 또는 순차적인 투여를 위한 형태들로 제공되는 제 1항에서 정의된 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 용도.
인슐린 저항성과 관련된 질환들을 치료하기 위한 방법으로서, 여기서 제 1항에서 정의된 식 (I)의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들과 조합된 인슐린의 유효 용량이 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여되는 방법.
활성 성분들로서, 첫번째 투여 단위 내에서는 인슐린의 유효 용량을 이상의 약학적으로 수용가능한 보조제들과 함께 포함하고, 두번째 투여 단위 내에서는 제 1항에서 정의된 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염들의 유효 용량을 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 보조제들과 함께 포함하는, 인슐린 저항성과 관련되는 질환들의 모니터링 및/또는 예방적 또는 치료법적 치료를 위한 약학적 패키지.