CN100382793C - (e) -4,4′-二甲氧基苯乙烯的新用途及含有其的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了如式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯及其盐，在制备抗氧化或抗衰老的药品、保健食品或化妆品中的用途，及含有该化合物的药物组合物及保健食品。

Description

(E) -4，4′-二甲氧基苯乙烯的新用途及含有其的组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地涉及一种(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯在制备抗氧化和/或抗衰老的药品、保健食品或化妆品中的用途，及含有该化合物的药物组合物及保健食品。

背景技术

衰老是生命发展过程中的客观规律，是不可抗拒的自然法则。它虽不可完全逆转，但一直以来，人们都希望通过延缓生理性衰老，防止病理性衰老，从而达到健康长寿的目的。导致衰老的因素有许多种，其中最重要的是自由基及其导致的脂质过氧化损伤。

人体在氧的利用过程中，会产生各种活性氧和自由基，它是一种因失去一个电子而成的不对称、不稳定的原子或分子。在生物体内氧通过单电子还原产生活性氧和自由基，包括超氧化负离子自由基，过氧化氢和羟自由基等。其化学性质活泼，具有很大能量，会攻击细胞、组织中的脂质、蛋白质、糖类和DNA等物质，夺取一个电子以求得重新平衡。这就造成脂质过氧化、蛋白质变性交联以及DNA断裂等氧化损伤，导致机体衰老及引发各种疾病。

在正常情况下，人体的自由基总是处于不断产生和消除的动态平衡中。机体内也存在各种消除活性氧和自由基的防御系统，生物体内的抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)可通过捕获或猝灭氧自由基抑制脂质过氧化，保护细胞，组织免遭氧化损害。随着年龄的增长，人体超氧化物歧化酶的活性降低，自由基的产生和消除失去平衡，血液及组织中的脂褐素水平升高，产生衰老过程及诱发某些疾病。许多抗氧化药物正是通过清除自由基，提高体内SOD的活性而产生抗衰老作用的。目前应用较广的抗氧化剂通常分为两类，即酶类和非酶类，前者以锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)为代表，后者以维生素E、C为代表。

随着生活水平的不断提高及人口老龄化社会的来临，人们迫切需要更多的抗氧化药物及抗衰老药物以达到延年益寿的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其药学上可接受的盐，

在制备抗氧化和/或抗衰老的药品、保健食品或化妆品中的用途。

在一优选例中，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与选自下组的酸所形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或羟乙磺酸。

本发明的另一目的是提供一种抗氧化和/或抗衰老药物组合物，它含有1-95％重量浓度，优选是1-的式I化合物[(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯]或其药学上可接受的盐。

本发明的又一目的是提供一种抗氧化和/或抗衰老保健食品，其含有1-50％重量浓度的式I化合物[(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯]或其药学上可接受的盐，余量为食品上可接受的载体。

本发明人经过广泛而深入的研究，发现式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯具有优良的抗氧化作用。

(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯为一种白黎芦醇衍生物，分子式为C₁₆H₁₆O₂，分子量240，可通过化学合成方法获得(Ali，Mohammad Ahad et.alSynthesis and nematocidal activity of hydroxystibenes；Chem.Pharm.Bull.40；5；1992；1130-1136.Ndayikengurukiye H.et.al Alkoxylated p-phenylenevinyleneoligomers：synthesis and spectroscopic and electrochemical properties.-In：Tetrahedron，53(1997)，p.13811-13828)。式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可用于制备抗氧化和/或抗衰老药物，具有十分优良的效果。与白藜芦醇相比，其抗氧化效果大为提高，这些都通过美丽线虫(Caenorhabditis elegans)实验及动物实验予以充分证实的。

式1的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可以以由药学上或生理学上可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或羟乙磺酸。卤化物的盐也同样适用。其他盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。

本发明涉及的药物组合物包含安全有效量的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯和药物上可接受的载体。“安全有效量”是指在普遍认同的医学判定范畴内，化合物的用量足以改善待治病情，且治疗时并未出现严重的副作用。某化合物的安全有效量应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因素而确定。此时组合物中包含按重量计约0.1％至约99.9％，优选1-95％的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯。

通常，当(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等；也可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒、悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)和酏剂(含有约20-50％乙醇)；或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约2.5-90％，通常约为5-60％(重量)的活性成分。

常见的药物剂型包括粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液或溶液等形式口服或非口服给药。

对于口服给药，可使用片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。

对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。

对于关节内注射，可使用相应配置的混悬剂。

对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮存库制剂。

对于体外局部用药，可使用洗剂、霜剂和凝胶剂等。

所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。通常当(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg。适用于内服的剂量为包含与固态或液态药学上可接受的载体混合的约0.5-500mg的活性化合物，也可调节此剂量以提供最佳的治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。通常，成年人口服每日的合适临床剂量的选择范围为1-1000mg，优选为10-200mg；成人非口服的每日剂量为0.1-100mg，优选1-100mg。

在优选例中，(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可通过口服、静脉内、肌内或皮下途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土；液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要是适合活性成分的特性和所需的特定给药方式均可。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、维生素C、BHT和BHA。

本文所述的，“非口服”包括皮下注射、静脉注射、腹膜内注射和滴注输液；使用合适的分散剂、润滑剂及悬浮剂；通过本领域的常规方法可制得注射制剂，如无菌注射的水性或油性悬浮剂，无菌注射的制剂为在稀释剂中或溶液中的无毒、非口服施用的溶液或悬浮剂，例如水溶液，可用的载体或溶剂包括水、等渗盐水、无毒非挥发性油也可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何非挥发油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的单、双或三甘油酯。

直肠用药的栓剂的制备可用药物与一种合适的无刺激性赋形剂混合而成。赋形剂在常温下为固体，而在肠内温度下为液体，从而溶解、将药物释放到直肠中，如可可脂或聚乙二醇。

口服用药的固体药剂如上所述，包括粉剂、粒剂、片剂、丸剂、胶囊。这种剂型可用有效组分与至少一种添加剂混合而成，这些添加剂包括蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸炎、壳质、壳聚糖、果胶、黄耆胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯。这些剂型可含有另外的添加剂，包括惰性稀释剂、润滑剂如硬脂酸镁、防腐剂如对羟苯甲酸酯类或山梨酸、抗氧剂如维生素C、α-维生素E和半胱氨酸、分解剂、粘结剂、增稠剂、缓冲液、甜味剂、调味剂和香料。片剂和丸剂也可覆以肠衣。口服的液体剂型包括可药用的乳剂、糖浆、酊剂、悬液和溶液，可以含有常用的惰性稀释剂，如水。

从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。

在使用(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯制备抗氧化或抗衰老药物时还可与其他抗氧化剂联用，例如维生素E、C等。

(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可以制成多种化妆品制剂，例如溶液、无水制剂、乳液或油包水型微乳液或水包油型的多重乳液、凝胶、固体条状物、软膏还有气溶胶等。化妆品制剂中可含有通常用于该制剂中的化妆品辅料，如防腐剂、杀菌剂、香料、防泡剂、染料、具有染色功能的色素、增稠剂、表面活性剂、乳化剂、软化剂、增水剂、湿润剂、脂肪、油、蜡或其它化妆品的常规成分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或硅氧烷衍生物等。

在使用(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯制备抗氧化或抗衰老化妆品时还可以与其他抗氧化剂联用。

本发明中所说的“保健食品”是指表明具有特定保健功能的食品，即适用于特定人群食用，具有调节机体功能的作用，不直接以治疗为目的的食品。其中通常含有1-50％(重量)的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其药学上可接受的盐。

本发明的积极进步效果在于：

本发明找到一种抗氧化、衰老作用优良的化合物，(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯，可用于制备抗氧化和/或抗衰老药物。

(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯可单独或与其它药物共同作为活性成分制成抗氧化和/或抗衰老的药品、保健食品或化妆品。

具体实施方式

下面结合具体实施例，来进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯的制备

参照文献(Ali，Mohammad Ahad et.al Synthesis and nematocidal activityof hydroxystibenes；Chem.Pharm.Bull.40；5；1992；1130-1136.Ndayikengurukiye H.et.al Alkoxylated p-phenylenevinylene oligomers：synthesis and spectroscopic and electrochemical properties.-In：Tetrahedron，53(1997)，p.13811-13828)的方法，以羟基苯甲酸为原料，先合成4-甲氧基苯基-磷酸二乙酯，再与4-甲氧基苯甲醛经维蒂希氏反应生成式I化合物。具体合成路线如下：

实施例2片剂的制备

利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物组合物，其配方如下：

实施例3片剂的制备

利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物组合物，其配方如下：

实施例4片剂的制备

利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物组合物，其配方如下：

实施例5片剂的制备

利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的保健食品，其配方如下：

实施例6凝胶的制备

利用常规技术，混合以下组分，制备凝胶形式的化妆品，其配方如下：

效果实施例1式I化合物与白黎芦醇(Res)对美丽线虫(C.elegans)生存寿命的影响

实验方法：参照文献(Dillin A.et.al Timing requirements for insulin/IGF-1signaling in C.elegans.Science 298(2002)：830-834.Bart P.et.al Assayingmetabolic activity in ageing C.elegans Mechanisms of ageing and Development123(2002)：105-119)方法，测定实施例1制备的式I化合物与白黎芦醇对C.elegans的野生型(N2)生长寿命的影响。C.elegans购自Institute ofMolecular and Cell Biology National University of Singapore。首先用50％的次氯酸钠溶液与1M氢氧化钾溶液处理成虫，收集虫卵培养于S-medium中，待虫体发育至L1期后，将其按相应样本数挑取至培养板中，当虫体发育至L4期时，加入50μM的5-氟尿苷以抑制成虫繁殖，同时加入相应的药物。

①生存率分析：每日观察C.elegans的存活数，直至虫体全部死亡为止，用寿命表法及Gehan′s Wilcoxon比较各组的生存寿命，结果见表1。

②超氧化物歧化酶(SOD)含量的测定：加入5-氟尿苷及相应药物两天后，离心获得虫体，用Trizol Reagent(Gibcol)提取蛋白，按测定试剂盒说明书测定SOD含量，试剂盒由南京建成生物工程公司生产。用t检验比较各组均数，结果见表2。

结果：式I化合物与白黎芦醇均能延长C.elegans的平均寿命，提高其抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)水平，式I化合物与白黎芦醇相比，其延长寿命及抗氧化效果更为显著，两者相比有显著差异。

表1式I化合物对C.elegans生存寿命的影响(

n＝90)

“*”表示p＜0.05与对照组相比有显著性差异，

“**”表示p＜0.01与对照组相比有非常显著性差异，

“★”表示p＜0.05与白藜芦醇组相比有显著性差异。

表2式I化合物对线虫SOD表达量的影响(

n＝15)

“*”表示p＜0.05与对照组相比有显著性差异，

“**”表示p＜0.01与对照组相比有非常显著性差异，

“★”表示p＜0.05与白藜芦醇组相比有显著性差异。

效果实施例2  式I化合物对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的保护作用

实验动物：昆明种小鼠，体重18-22g。

给药方式：腹腔注射给药，阴性对照组为生理盐水(NS)，模型组和给药组为D-半乳糖80mg/kg，给药组另外注射实施例1制备的式I化合物，剂量为5、10、20mg/kg。

实验方法：按体重将动物随机分为对照组，模型组及给药组，每组15只，每日注射一次，共6周，实验结束处死动物。测小鼠心、肝、脑组织中丙二醛(MDA)含量，及红细胞、肝、脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)的含量，按测定试剂盒说明书操作，试剂盒由南京建成生物工程公司生产。

实验结果：见表3、表4，式I化合物能降低组织中脂质过氧化产物MDA的含量，提高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)的含量，其具有抗氧化和抗衰老作用。

表3式I化合物对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的MDA含量的影响(

n＝15)

“**”表示p＜0.01与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常显著性差异。

“*”表示p＜0.05与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有显著性差异。

表4式I化合物对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的SOD含量的影响(

n＝15)

“**”表示p＜0.01与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常显著性差异。

“*”表示p＜0.05与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有显著性差异。

效果实施例3  式I化合物与白黎芦醇对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的保护作用的比较

实验动物：昆明种小鼠，体重18-22g。

给药方式：腹腔注射给药，阴性对照组为生理盐水(NS)，模型组和给药组为D-半乳糖80mg/kg，给药组另外注射实施例1制备的式I化合物或白黎芦醇(Res)，剂量为式I化合物2、20mg/kg，Res 20mg/kg。

实验方法：按体重将动物随机分为对照组、模型组及给药组，每组15只，每日注射一次，共6周，实验结束处死动物。测小鼠心、肝、脑组织中丙二醛(MDA)含量，及红细胞、肝、脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)的含量，按测定试剂盒说明书操作，试剂盒由南京建成生物工程公司生产。

结果：实验结果见表5、表6，式I化合物与白黎芦醇相比能显著降低组织中脂质过氧化产物MDA的含量，提高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)的含量，其具有抗氧化和抗衰老作用。

表5式I化合物和Res对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的MDA含量的影响(

n＝15)

“*”表示p＜0.05与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有显著性差异

“**”表示p＜0.01与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常显著性差异

“★”表示p＜0.05与白黎芦醇(Res 20mg/kg)相比有显著性差异

“★★”表示p＜0.05与白黎芦醇(Res 20mg/kg)相比有非常显著性差异

表6式I化合物和Res对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的SOD含量的影响(

n＝15)

“*”表示p＜0.05与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有显著性差异

“**”表示p＜0.01与模型组(D-半乳糖80mg/kg)相比有非常显著性差异

“★★”表示p＜0.05与白黎芦醇(Res 20mg/kg)相比有非常显著性差异

从上述效果实施例可以看出，式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯具有优良的抗氧化和/或抗衰老效果；与白藜芦醇相比，其抗氧化衰老效果大为提高。

Claims (4)

1.如式I的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其药学上可接受的盐，

在制备抗氧化和/或抗衰老的药品、保健食品或化妆品中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药学上可接受的盐是(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或羟乙磺酸所形成的盐。

3.一种抗氧化和/或抗衰老药物组合物，其特征在于，其含有1-95％重量浓度的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其药学上可接受的盐。

4.一种抗氧化和/或抗衰老保健食品，其特征在于，其含有1-50％重量浓度的(E)-4，4′-二甲氧基苯乙烯或其药学上可接受的盐，余量为食品上可接受的载体。