CN102240288A

CN102240288A - N-取代-3,5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物的应用

Info

Publication number: CN102240288A
Application number: CN2011101162508A
Authority: CN
Inventors: 薛思佳; 肖笛; 王静
Original assignee: Shanghai Normal University
Current assignee: Shanghai Normal University; University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2011-05-06
Filing date: 2011-05-06
Publication date: 2011-11-16

Abstract

本发明涉及医药化学领域，公开了具有式(I)结构N-取代3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物应用于制备治疗乳腺癌的药物或卵巢癌的药物，这种化合物对乳腺癌HO8910PM细胞和卵巢癌MDR-MB-231细胞增殖具有较高的抑制活性。

Description

N-取代-3,5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物的应用

技术领域

本发明属于化学医药领域，公开了一种N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物在制备抗癌药物方面的应用。

背景技术

卵巢癌和乳腺癌都是女性最常见的肿瘤，据资料统计，卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。乳腺癌发病率占女性全身各种恶性肿瘤的7-10％，它的发病常与遗传有关，通常发生在乳房腺上皮组织。卵巢癌和乳腺癌严重影响妇女身心健康甚至危及生命。为此寻找出能有效治疗卵巢癌和乳腺癌的药物已成为药物创制和研发领域中研究的热点之一。

我们前期的专利(申请号201010264048.5)报道了化合物N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮的合成及这类化合物能有效抑制白血病K562细胞的增长，具有潜在的抗癌活性。该化合物的结构如式(I)：

其中：R¹为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种；R²为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-噻唑基等五元或六元取代杂环基中的一种；R³为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-呋喃基中的一种。

为了发现抗癌活性更好的先导化合物，我们在前期工作基础上，将这类化合物(I)在100ug/mL浓度下分别对乳腺癌HO8910PM细胞，卵巢癌MDR-MB-231细胞进行了测试。测试结果表明，化合物(I)对乳腺癌HO8910PM细胞、卵巢癌MDR-MB-231细胞的增殖具有较好的抑制率。

发明内容

本发明旨在将N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物用于制备治疗乳腺癌和卵巢癌的药物。

一种N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物，其结构如式(I)所示，

其中：R¹选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴；R²选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或5-氯-2-噻唑基；R³选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯基或2-呋喃基。

这种N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物具有良好的抗癌活性，对乳腺癌HO8910PM细胞、卵巢癌MDR-MB-231细胞的增殖具有较好的抑制率。

因此，这类化合物可作为抗乳腺癌HO8910PM细胞及卵巢癌MDR-MB-231细胞增殖新药先导化合物，用于制备治疗乳腺癌或卵巢癌的药物。

以N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物为活性组分，制备治疗乳腺癌或卵巢癌的药物，并根据需要，制成胶囊或片剂。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

所制备的N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮类，可作为有效抑制乳腺癌HO8910PM细胞和卵巢癌MDR-MB-231细胞增殖的医药先导化合物，实施例是：

(Ia)N-(4-甲基苄基)-3，5-双(4-氟苄叉基)-4-哌啶酮；

(Ib)N-(4-甲基苄基)-3，5-双(2-甲氧基苄叉基)-4-哌啶酮；

(Ic)N-(4-甲基苄基)-3，5-双(3-氟苄叉基)-4-哌啶酮；

(Id)N-(4-甲基苄基)-3，5-双(2-氯苄叉基)-4-哌啶酮；

(Ie)N-(4-甲基苄基)-3，5-双苄叉基-4-哌啶酮；

(If)N-(4-溴苄基)-3，5-双(4-甲氧基苄叉基)-4-哌啶酮；

(Ig)N-(4-溴苄基)-3，5-双苄叉基-4-哌啶酮；

(Ih)N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-甲基苄叉基)-4-哌啶酮；

(Ii)N-(4-甲氧基苄基)-3，5-双苄叉基-4-哌啶酮；

(Ij)N-(2-四氢呋喃基)-3，5-双(4-甲基苄叉基)-4-哌啶酮。

上述化合物的制备和测试方法与专利申请201010264048.5相同。

实施例1 N-(4-甲基苄基)-3，5-双(4-氟苄叉基)-4-哌啶酮(Ia)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Ia为淡黄色固体，产率80.6％，m.p.168-170℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.22(s，3H)，4.43(s，2H)，4.56(s，4H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，7.46-7.50(m，8H)，7.92(s，2H)；IR(KBr)：3053，2039，1603，1549，1456，1245，1183，993，816，766cm^-1；MS(ESI)m/z 416([M+H]⁺).C₂₇H₂₃F₂NO元素分析实测值：C％78.05，H％5.58，N％3.37；计算值：C％78.02，H％5.56，N％3.30。

实施例2N-(4-甲基苄基)-3，5-双(2-甲氧基苄叉基)-4-哌啶酮(Ib)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Ib为黄色固体，产率85.1％，m.p.162-164℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.04(s，3H)，3.92(s，6H)，4.45(s，2H)，4.68(s，4H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49-7.55(m，8H)，7.88(s，2H)；IR(KBr)：3055，2139，1620，1554，1436，1265，1183，990，818，765cm^-1；MS(ESI)m/z 440([M+H]⁺).C₂₉H₂₉NO₃元素分析实测值：C％79.25，H％6.64，N％3.19；计算值：C％79.24，H％6.65，N％3.19。

实施例3N-(4-甲基苄基)-3，5-双(3-氟苄叉基)-4-哌啶酮(Ic)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Ic为黄色固体，产率80.6％，m.p.146-148℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.12(s，3H)，4.25(s，2H)，4.68(s，4H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，7.46-7.54(m，8H)，7.98(s，2H)；IR(KBr)：3043，2034，1645，1550，1466，1255，1230，993，816，760cm^-1；MS(ESI) m/z 416([M+H]⁺)；C₂₇H₂₃F₂NO元素分析实测值：C％78.05，H％5.59，N％3.38；计算值：C％78.02，H％5.56，N％3.30。

实施例4N-(4-甲基苄基)-3，5-双(2-氯苄叉基)-4-哌啶酮(Id)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Id为黄色固体，产率82.9％，m.p.129-131℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.25(s，3H)，3.62(s，2H)，3.83(s，4H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，4H)，7.40 (d，J＝8.0Hz，4H)，7.91(s，2H)；IR(KBr)：3060，2937，1671，1615，1589，1259，1192，1051，814，766cm^-1；MS(ESI)m/z445([M+H]⁺)；C₂₇H₂₃Cl₂NO元素分析实测值：：C％73.30，H％5.64，N％3.23；计算值：C％72.32，H％5.17，N％3.12。

实施例5N-(4-甲基苄基)-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(Ie)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5的实施例1相同。Ie为黄色固体，产率：77％；mp 168-170℃；(文献值mp 168-170℃)。

实施例6N-(4-溴苄基)-3，5-双(4-甲氧基苄叉基)-4-哌啶酮(If)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。If为黄色固体，产率：89.0％，m.p.167-170℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.62(s，2H)，3.79(s，4H)，3.91(s，6H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，4H)，7.26(d，J＝8.3Hz，4H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(s，2H)；IR(KBr)：2833，1663，1597，1561，1513，1258，1173，1032，1011，828cm^-1；MS(ESI)m/z 504([M+H]⁺).元素分析实测值：C₂₆H₂₀BrCl₂NO：C％66.70，H％5.23，N％2.73，；计算值：C％66.67，H％5.20，N％2.78。

实施例7N-(4-溴苄胺)-3，5-双苄叉基-4-哌啶酮(Ig)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Ig 为黄色固体，产率：79.7％，m.p.132-134℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.68(s，2H)，3.85(s，4H)，6.87-6.92(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.33-7.41(m，10H)，7.88(s，2H)；IR(KBr)：3056，2750，1665，1604，1569，1267，1192，1183，764，687cm^-1；MS(ESI)m/z444([M+H]⁺).元素分析实测值：C₂₆H₂₂BrNO：C％70.25，H％4.97，N％3.10；计算值：C％70.28，H％4.99，N％3.15。

实施例8N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-甲基苄叉基)-4-哌啶酮(Ih)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Ih为黄色固体，产率90.9％；m.p.165-167℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.36(s，6H)，3.68(s，2H)，3.90(s，4H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，4H)，7.25(d，J＝8.0Hz，4H)，7.84(s，2H)；IR(KBr)：3031，2796，1602，1507，1269，1219，1181，1071，1006，812cm^-1；MS(ESI)m/z 412([M+H]⁺).元素分析实测值：C₂₈H₂₆FNO：C％81.70，H％6.40，N％3.42；计算值：C％81.72，H％6.37，N％3.40。

实施例9N-(4-甲氧基苄基)-3，5-双苄叉基-4-哌啶酮(Ii)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Ii为黄色固体，产率71.8％，m.p.129-130℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.64(s，2H)，3.74(s，3H)，3.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.40(m，10H)，7.80(s，2H)； IR(KBr)：2990，2828，1671，1615，1587，1508，1446，1284，939，768cm^-1；MS(ESI)m/z 396([M+H]⁺).元素分析实测值：C₂₇H₂₅NO₂：C％82.12，H％6.34，N％3.55；计算值：C％82.00，H％6.37，N％3.54。

实施例10N-(2-四氢呋喃基苄基)-3，5-双(4-甲基苄叉基)-4-哌啶酮(Ij)

实验操作方法及操作条件与专利申请201010264048.5相同。Ij为深黄色固体，产率80.6％，m.p.118-120℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)61.80(m，2H)，1.85(m，2H)，2.42(s，6H)，3.70(m，2H)，4.02(m，1H)，4.43(s，2H)，4.56(s，4H)，7.46-7.50(m，8H)，7.96(s，2H)；IR(KBr)：3128，2990，1618，1586，1446，1264，1186，1067，938，768cm^-1；MS(ESI)m/z 388([M+H]⁺).元素分析实测值：C₂₆H₂₉NO₂C％80.55，H％7.64，N％3.69；计算值：C％80.59，H％7.54，N％3.61

实施例11抗癌活性测试

1.测试药剂及设备

实验药品与试剂：实施例1～10的化合物Ia～Ij，分别用DMSO(二甲基亚砜)溶解，(试验中，DMSO在细胞中的质量浓度≤1‰)，灭菌4℃保存。

MTT(四甲基偶氮唑蓝)试剂购自Sigma公司。卵巢癌MDR-MB-231细胞和乳腺癌HO8910PM细胞细胞购于上海中科院细胞库。10％SDS试剂(Sino-American Biotechnology产品)，用含20％小牛血清(FBS) 的RPMI-1640(美国GiBCo公司)培养液，其它试剂都是市售分析纯。在37℃、5％CO₂、饱和湿度的培养箱中进行传代培养，待细胞处于对数生长期时用于实验。

仪器设备：超净工作台，洁净＜3.5粒/L(＞0.5μm尘粒)，安泰技术有限公司；CO₂细胞培养箱，Thermo公司Forma Scientific，Inc；倒置显微镜，日本尼康(Nikon)公司，型号810818；酶联免疫检测仪，Bio-RAD Model 680；96孔平板，美国Costar公司；SK2200H型超声波清洗器，上海科导超声仪器有限公司。

2.试验方法

实验在96孔板中进行，体系含1×10⁵细胞及不同浓度的目标化合物全培养液(DMSO在该体系中的浓度≤1wt‰)。每孔总体积100μL，每组8个复孔，设置药物颜色对照孔(不含细胞)和含细胞与药物的培养孔，分别培养44h后，在各孔中加入MTT(5mg/mL，10μL)，继续培养4h，再加入10％SDS 100μL终止反应，37℃过夜，用酶联免疫检测各孔在570nm的吸光度A值。并依下式计算肿瘤生长抑制率：

3.结果调查

用MTT法测N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(Ia～Ij化合物)对卵巢癌MDR-MB-231细胞和乳腺癌HO8910PM细胞细胞系增殖的影响，抑制率见表1。

表1.化合物Ia～Ij在100μg/mL的浓度下对卵巢癌MDR-MB-231细胞和乳腺癌 HO8910PM细胞的抑制率

实施例12

将Ia～Ij化合物分别加上药学可接受载体，制成片剂或胶囊剂。

Claims

1.具有通式(I)结构的N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物应用于制备治疗乳腺癌的药物或卵巢癌的药物，

2.一种用于治疗乳腺癌的药物或卵巢癌的药物，其特征在于，以N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物为活性组分，剂型为片剂或胶囊。