CN102234255A - 2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法及其所形成的中间物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明是有关于一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法，其利用较为简化的工艺步骤，同时避免使用金属钠此等较为危险的工艺步骤，以利大量制备。
Description
技术领域
本发明是关于一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇(2-morpholinoisobornane-10-thiol，MITH)的制备方法及其所形成的中间物。
背景技术
由于生物体内的酵素在进行催化反应时，因其空间结构上具有特定的构形，所以对于不同对掌性的镜像异构物(enantiomer)，可以只针对特定对掌性的异构物进行反应。因此，若要合成具有活性的医药化合物或者是天然物，则需要有催化性的不对称碳-碳键形成反应(catalytic asymmetriccarbon-carbon bond forming reactions)。
针对羰基(carbonyl)化合物，使用有机锌(organozinc)进行具有镜像选择性的加成反应(enantioselective addition)，属于对掌性碳-碳键(chiralcarbon-carbon bonds)建构方法中最具效力的其中一种，此方法目前已经广为研究。研究过程中，已发展出一种衍生自樟脑的对掌性配位体，可用于催化性不对称反应(catalytic asymmetric reactions)，其即(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇((-)-MITH)可应用于催化许多不对称碳-碳键的形成反应，例如以下所示的流程1及流程2。
流程1
流程2
应用上述流程，则可以制出二芳基甲醇类的衍生物。举例而言，奥吩那林(orphenadrine)、新苯海拉明(neobenodine)、卡比诺沙明(carbinoxamine)或治疗气喘及慢性阻塞性肺病的CDP840及其类似物的中间产物等的具对掌性的二芳基甲醇(diarylmethanol)，皆可通过(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇作为催化剂来合成。
现在已知的(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备步骤如下流程3所述。
流程3
首先将(1S)-(+)-樟脑磺酸((1S)-(+)-camphorsulfonic acid)的磺酸基(sulfonic acid group)还原成硫醇基(mercapto)，再以BnBr将硫醇基保护，后续进行一连串的反应，中间包括形成肟(oxime)、还原成胺、形成吗啉基(morpholino)，最后使用钠金属使SBn的Bn离去而还原成硫醇基，总共需要六个反应步骤。不过，此方法因最后一步骤需要使用钠金属，故反应危险性较高，不利于大量制备。
发明内容
有鉴于上述，本发明的目的在于提供一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇(2-morpholinoisobornane-10-thiol)的制备方法，具有较为简化的合成反应步骤，且其中不使用钠金属，因此更可轻易且安全的制造2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
为实现上述目的，本发明提供的2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇(2-morpholinoisobornane-10-thiol)的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供一式(I)所示的化合物，
其中，R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S；
(b)使该式(I)所示化合物转化成一式(II)所示的化合物；
(c)将该式(II)所示的化合物还原成一式(III)所示的化合物；
(d)使用W1-(CH2)2O(CH2)2-W2，让该式(III)所示的化合物进行N-烷基化反应(N-alkylation reaction)，以形成一式(IV)所示的化合物，其中，W1及W2为离去基(leaving group)；以及
(e)将该式(IV)所示化合物还原成2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
所述的制备方法，其中，步骤(a)中该式(I)所示的化合物，是由(1S)-(+)-樟脑磺酸与式(V)所示的化合物进行磺酰胺化反应所形成，
所述的制备方法，其中，该式(V)所示的化合物是吗啉(morpholine)。
所述的制备方法，其中，步骤(b)是使用羟胺(hydroxylamine)作为亚胺化试剂。
所述的制备方法，其中，步骤(c)是采用第三丁胺硼烷(t-BuNH2·BH3)作为还原剂。
所述的制备方法，其中，步骤(d)中的该离去基是卤素。
所述的制备方法，其中，步骤(e)是采用氢化铝锂(LiAlH4)作为还原剂。
本发明提供的2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法，还包括以下步骤：
(a)提供一式(IV)所示的化合物；
其中，R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S；以及
(b)将该式(IV)所示化合物还原成2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
所述的制备方法，其中，步骤(b)是采用氢化铝锂(LiAlH4)作为还原剂。
所述的制备方法，其中，步骤(a)中该式(IV)所示的化合物，是由一式(III)所示的化合物与W1-(CH2)2O(CH2)2-W2，进行N-烷基化反应(N-alkylation reaction)所形成，
其中，W1及W2为离去基(leaving group)。
所述的制备方法，其中，该离去基是卤素。
所述的制备方法，其中，该式(III)所示的化合物，是由一式(II)所示的化合物进行亚胺化反应所形成，
所述的制备方法，其中，采用第三丁胺硼烷(t-BuNH2·BH3)作为还原剂，以将该式(II)所示的化合物还原成该式(III)所示的化合物。
所述的制备方法，其中，该式(II)所示的化合物，是由一式(I)所示的化合物进行还原反应所形成，
式(I)。
所述的制备方法，其中，使用羟胺(hydroxylamine)作为亚胺化试剂，以将该式(I)所示的化合物转化成该式(II)所示的化合物。
所述的制备方法，其中，该式(I)所示的化合物，是由(1S)-(+)-樟脑磺酸与式(V)所示的化合物进行磺酰胺化反应所形成，
所述的制备方法，其中，该式(V)所示的化合物是吗啉(morpholine)。
本发明提供一种如式(VI)所示的化合物：
其中，
为单键或双键，Ra为胺基、吗啉基、O或NOH，Rb为SH或
其中R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S，
当
为单键时，Ra为胺基或吗啉基；
当
为双键时，Ra为O或NOH；以及
当Rb为SH时，
为内向(endo)单键且Ra为吗啉基。
所述的化合物，其中，x及y为2且Z为O。
所述的化合物，其中，Ra为胺基或吗啉基。
所述的化合物，其中，Ra为O或NOH。
综上所述，本发明利用较为简化的工艺步骤，同时避免使用较为危险的工艺步骤，因此可以大量制备2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇，故有利于工业上应用。
具体实施方式
本发明其中一态样提供一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供一式(I)所示的化合物，
其中，R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S；
(b)使该式(I)所示化合物还原成一式(II)所示的化合物；
(c)将该式(II)所示的化合物还原成一式(III)所示的化合物；
式(III)
(d)使用W1-(CH2)2O(CH2)2-W2，让该式(III)所示的化合物进行N-烷基化反应(N-alkylation reaction)，以形成一式(IV)所示的化合物，其中，W1及W2为离去基(leaving group)；以及
(e)将该式(IV)所示化合物还原成2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
在上述制备方法中，步骤(a)的该式(I)所示的化合物，可由(1S)-(+)-樟脑磺酸((1S)-(+)-camphorsulfonic acid)与式(V)所示的化合物进行磺酰胺化反应所形成。
在上述制备方法中，步骤(b)可使用羟胺(hydroxylamine)作为亚胺化剂；步骤(c)可采用第三丁胺硼烷(t-BuNH2·BH3)作为还原剂；步骤(d)中的该离去基可为卤素或磺酸酯类；步骤(e)可采用氢化铝锂(LiAlH4)作为还原剂。
此外，本发明其中另一态样提供一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供一式(IV)所示的化合物；
其中，R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S；以及
(b)将该式(IV)所示化合物还原成2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
在上述制备方法中，步骤(b)可采用氢化铝锂(LiAlH4)作为还原剂；步骤(a)的该式(IV)所示的化合物，可由一式(III)所示的化合物与W1-(CH2)2O(CH2)2-W2，进行N-烷基化反应(N-alkylation reaction)所形成，
其中，W1及W2为离去基(leaving group)，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S。
上述离去基可为重氮盐基(diazonium salt)、卤素(halogen)、磺酸酯基(sulfonate)、硝酸酯基(nitrate)、磷酸酯基(phosphate)、四级烷铵盐基(tetraalkylammonium salt)、酯基(ester)等，举例如-N2 +、-OR’2 +、-OSO2C4F9、-OSO2CF3、-OSO2F、-OTs、-OMs、-I-、-Br-、-OH2 +、-Cl-、-OHR’+、-ONO2、-OPO(OH)2、-SR’2 +、-NR’3 +、-F-、-OCOR’等，R’可为烷基或芳基等。
本发明前述的制备方法，可单独制备(-)-2-外向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇((-)-2-exo-morpholinoisobornane-10-thiol)或(+)-2-内向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇((-)-2-endo-morpholinoisobornane-10-thiol)，或者是制备出2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇消旋混合物(racemic mixture)或具有旋旋光性(optical activity)的2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇掌性混合物。
上述式(III)所示的化合物，可由一式(II)所示的化合物进行还原反应所形成，
其中，可以采用第三丁胺硼烷(t-BuNH2·BH3)作为还原剂，以将该式(II)所示的化合物还原成该式(III)所示的化合物。
上述式(II)所示的化合物，可由一式(I)所示的化合物进行转化反应所形成，
其中，可以使用羟胺(hydroxylamine)作为亚胺化试剂，以将该式(I)所示的化合物还原成该式(II)所示的化合物。
上述式(I)所示的化合物，可由(1S)-(+)-樟脑磺酸与式(V)所示的化合物进行磺酰胺化反应所形成。
上述式(V)所示的化合物，举例可为二甲基胺、甲乙胺、甲丙胺、丙己胺、二苯胺、吡咯啶(pyrrolidine)、恶唑啶(oxazolidine)、异恶唑啶(isoxazolidine)、哌啶(piperidine)、吗啉(morpholine)、噻唑啶(thiazolidine)、异噻唑啶(isothiazolidine)等。
再者，本发明其中再一态样提供一种如式(VI)所示的化合物：
其中，
为单键或双键，Ra为胺基、吗啉基、O或NOH，Rb为SH或
其中R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S，但有以下情形：当为单键时，Ra为胺基或吗啉基；当
为双键时，Ra为O或NOH；以及当Rb为SH时，
为内向(endo)单键且Ra为吗啉基。
前述态样的化合物，可由本发明所述的制备方法来制造。化合物其中一子群组中，x及y为2且Z为O，Ra为胺基或吗啉基；另一子群组中，x及y为2且Z为O，Ra为O或NOH。
以下作详细说明。
本发明的2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法，请参考以下流程4所示。
流程4
首先，以(1S)-(+)-樟脑磺酸((1S)-(+)-camphorsulfonic acid)作为起始物，利用式(V)所示的二级胺类(secondary amines)与(1S)-(+)-樟脑磺酸发生反应，保护(1S)-(+)-樟脑磺酸的磺酸基(sulfonic acid group)而形成具有磺酰胺基(sulfonamido)的式(I)所示的化合物，以防此基团在后续步骤中发生反应。
接着，将式(I)所示化合物的磺酰胺基转化成式(II)所示的肟(oxime)，而后直接还原成式(III)所示的一级胺类(primary amines)，再使用W1(CH2)2O(CH2)2W2与式(III)所示的一级胺类进行N烷基化反应(N-alkylation reaction)，形成式(VI)所示的化合物，最后再进行还原反应，使式(VI)所示化合物的磺酰胺基还原成硫醇基(mercapto)，如此便可制备出2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
若前述式(V)所示的二级胺类，亦可使用以下式(VII)所示的化合物进行反应，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S。
举例而言，吡咯啶(pyrrolidine)、恶唑啶(oxazolidine)、异恶唑啶(isoxazolidine)、哌啶(piperidine)、吗啉(morpholine)、噻唑啶(thiazolidine)、异噻唑啶(isothiazolidine)等，皆为可使用的式(VII)所示化合物，但本发明不局限于此。
以下是由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭示的内容轻易地了解本发明的其它优点与功效。本发明亦可由其它不同的具体实施例加以施行或应用，本说明书中的各项细节亦可基于不同观点与应用，在不悖离本发明的精神下进行各种修饰与变更。
实施例1
参考以下流程5，其显示(-)-2-外-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备流程。
(i)化合物2的合成
流程5a
参考上述流程5a，取化合物1(10.02克，43.1毫摩尔)、SOCl2(10毫升，137毫摩尔)置于50毫升圆底瓶中，加热回流两小时后回温至室温，倒入100毫升冰正己烷内再结晶，经抽滤后得到白色亮片状固体，将固体以二氯甲烷(10毫升)溶解后在冰浴下慢慢滴入(十分钟内滴完)一装有DMAP(4-(N，N-dimethylamino)pyridine)(0.53克，4.3毫摩尔)、二氯甲烷(20毫升)、吗啉(morpholine，5.6毫升，64.7毫摩尔)与NEt3(4.4毫升，43.1毫摩尔)的100毫升圆底瓶中，慢慢回温后在室温下搅拌17小时。而后，加入1N盐酸水溶液中和至中性使反应停止，水层以二氯甲烷萃取(3×20毫升)后，收集有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(梯度冲提，乙酸乙酯∶正己烷∶二氯甲烷＝1∶1∶1至1∶0.25∶1为冲提液)分离纯化，得到白色固体化合物2(9.77克，72％)，其即7，7-二甲基-1-(吗啉-4-磺酰甲基)-二环[2.2.1]庚-2-酮(7，7-dimethyl-1-(morpholine-4-sulfonylmethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-one)，数据详列于下：
比旋值：[α]D 24+33.6(c1.0，CHCl3)。
氢核磁共振光谱(1H NMR)(400MHz，CDCl3)：δ3.75(t，J＝4.6Hz，4H)，3.32(d，J＝14.4Hz，1H)，3.30-3.24(m，4H)，2.72(d，J＝14.4Hz，1H)，2.54-2.46(m，1H)，2.37(dt，J＝18.4Hz，4.4Hz，1H)，2.09(t，J＝4.4Hz，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.93(d，J＝18.4Hz，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.45-1.38(m，1H)，1.11(s，3H)，0.86(s，3H)。
碳核磁共振光谱(13C NMR)(100MHz，CDCl3)：δ214.9(C＝O)，66.3(CH2×2)，57.9(C)，47.7(C)，45.6(CH2×2)，44.2(CH2)，42.5(CH)，42.3(CH2)，26.7(CH2)，24.9(CH2)，19.7(CH3)，19.5(CH3)。
红外线光谱(IR)：(neat)2953，2890，2855，1746，1343，1330，1261，1151，1110。
高分辨率质谱(HRMS)：C14H23NO4S；计算值：301.1348；实验值：301.1335。
(ii)化合物3的合成
流程5b
参考上述流程5b，取化合物2(4.43克，14.7毫摩尔)、醋酸钠(2.41克，29.4毫摩尔)、NH2OHHCl(2.04克，29.4毫摩尔)、乙醇(49毫升)、去离子水(24.5毫升)置于250毫升圆底瓶中，加热回流44小时后回温至室温，浓缩除去乙醇，剩余水层以二氯甲烷萃取(3×30毫升)后，收集有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(梯度冲提，乙酸乙酯∶正己烷∶二氯甲烷＝1∶1∶1至1∶0.25∶1为冲提液)分离纯化，得到白色固体化合物3(4.51克，97％)，其即7，7-二甲基-1-(吗啉-4-磺酰甲基)-二环[2.2.1]庚-2-酮肟(7，7-dimethyl-1-(morpholine-4-sulfonylmethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-oneoxime)，数据详列于下：
比旋值：[α]D 24-20.8(c1.1，CHCl3)。
氢核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δ7.58(br，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(d，J＝14.4Hz，1H)，3.32-3.20(m，4H)，2.85(d，J＝14.4Hz，1H)，2.55(dt，J＝18.0Hz，4.0Hz，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.05(d，J＝17.6Hz，1H)，1.98-1.84(m，2H)，1.78-1.66(m，1H)，1.36-1.26(m，1H)，1.04(s，3H)，0.82(s，3H)。
碳核磁共振光谱(100MHz，CDCl3)δ167.3(C＝N)，66.5(CH2×2)，51.9(C)，50.0(C)，46.4(CH2)，45.7(CH2×2)，43.2(CH)，32.8(CH2)，28.1(CH2)，27.1(CH2)，19.3(CH3)，19.1(CH3)。
红外线光谱(neat)3336，2953，2920，2853，1456，1343，1331，1156，1113。
(iii)化合物4、4a的合成
流程5c
参考上述流程5c，取醋酸钠(0.72克，8.8毫摩尔)、TiCl3(30％于2NHCl(aq))(4.4毫升，11.2毫摩尔)、乙醇(16毫升)置于100毫升圆底瓶中，室温下溶解后降至0℃。此时慢慢加入(30分钟内加完)化合物3(1.01克，3.2毫摩尔)，搅拌一小时后，慢慢加入tBuNH2BH3(0.56克，6.4毫摩尔)(20分钟内加完)。在0℃搅拌六小时后慢慢回温至室温，在室温下搅拌14小时。加入3N氢氧化钠水溶液至pH＞12使反应停止，浓缩除去甲醇，水层以二氯甲烷萃取(3×30毫升)后，收集有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(梯度冲提，甲醇∶二氯甲烷＝1∶10至1∶5为冲提液)分离纯化，得到白色固体化合物4(0.66克，68％)、白色固体化合物2(0.04克，4％)、白色固体化合物4a(0.11克，12％)及无色液体化合物4b(0.07克，15％)。
化合物4即为2-外向-7，7-二甲基-1-(吗啉-4-磺酰甲基)-二环[2.2.1]庚-2-基胺(2-exo-7，7-dimethyl-1-(morpholine-4-sulfonylmethyl)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine)，数据详列于下：
比旋值：[α]D 24-28.8(c1.0，CHCl3)。
氢核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.40(d，J＝13.2Hz，1H)，3.32-3.20(m，5H)，2.60(d，J＝13.2Hz，1H)，1.82-1.68(m，4H)，1.56(br，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.18-1.13(m，1H)，1.04(s，3H)，0.82(s，3H)。
碳核磁共振光谱(100MHz，CDCl3)δ66.5(CH2×2)，56.8(CH)，49.2(C)，48.8(C)，45.8(CH2)，45.8(CH2×2)，44.6(CH)，39.8(CH2)，32.2(CH2)，27.3(CH2)，21.1(CH3)，20.0(CH3)。
红外线光谱(neat)3427，3395，2954，2921，2863，1455，1339，1325，1260，1148，1114，1075。
高分辨率质谱：C14H26N2O3S；计算值：302.1664；实验值：302.1681。
化合物4a即为2-内向-7，7-二甲基-1-(吗啉-4-磺酰甲基)-二环[22.1]庚-2-基胺(2-endo-7，7-dimethyl-1-(morpholine-4-sulfonylmethyl)-bicyclo[22.1]hept-2-ylamine)，数据详列于下：
比旋值：[α]D 24+21.4(c1.1，CHCl3)。
氢核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δ3.78-3.73(m，4H)，3.47-3.42(m，1H)，3.27-3.21(m，4H)，2.83(d，J＝13.6，1H)，2.79(d，J＝13.6，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.95(br，2H)1.85-1.76(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.40-1.32(m，1H)，1.04(s，3H)，0.82(s，3H)。
碳核磁共振光谱(100MHz，CDCl3)δ66.4(CH2×2)，55.7(CH)，51.7(C)，51.7(C)，50.1(CH2)，45.8(CH2×2)，44.0(CH)，38.6(CH2)，28.1，(CH2)，24.5(CH2)，20.4(CH3)，18.7(CH3)。
红外线光谱(neat)3399，3335，2937，2872，1456，1340，1259，1154，1110，1075。
高分辨率质谱：C14H26N2O3S；计算值：302.1664；实验值：302.1647。
化合物4b即为2，2-甲基-3-甲亚基环戊基乙腈(2，2-dimethyl-3-methylenecyclopentylacetonitrile)，数据详列于下：
比旋值：[α]D 24+12.4(c1.3，CHCl3)。
氢核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δ4.82(t，J＝2.4Hz，1H)，4.79(t，J＝2.4Hz，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.42-2.30(m，2H)，2.20-2.12(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.53-1.40(m，1H)，1.10(s，3H)，0.87(s，3H)。
碳核磁共振光谱(100MHz，CDCl3)δ159.7(C)，119.5(C)，104.6(CH2)，46.5(CH)，43.8(C)，29.8(CH2)，28.1(CH2)，26.9(CH3)，23.0(CH3)，17.9(CH2)。
红外线光谱(neat)3073，3040，2962，2871，2246，1653，1463，1424，1365。
高分辨率质谱：C10H15N；计算值：149.1205；实验值：149.1217。
(iv)化合物5的合成
流程5d
参考上述流程5d，取化合物4(0.66克，2.17毫摩尔)、碳酸钾(0.60克，4.34毫摩尔)、C4H8Br2O(0.41毫升，3.25毫摩尔)、乙腈(10.8毫升)置于50毫升圆底瓶中，加热回流21小时后回温至室温，浓缩除去乙腈，加入10毫升二氯甲烷和20毫升去离子水，水层以二氯甲烷萃取(3×20毫升)后，收集有机层以无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗产物利用管柱层析法(梯度冲提，甲醇∶二氯甲烷＝1∶40至1∶20为冲提液)分离纯化，得到白色固体化合物5(0.71克，87％)，其即4-(7，7-二甲基-2-外向-吗啉基-二环[2.2.1]庚-1-基甲烷磺酰基)吗啉
(4-(7，7-dimethyl-2-exo-morpholinyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethanesulfonyl)-morpholine)，数据详列于下：
比旋值：[α]D 24-33.6(c1.2，CHCl3)。
氢核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.70-3.57(m，5H)，3.30-3.17(m，4H)，2.76-2.65(m，2H)，2.64-2.50(m，4H)，2.18(td，J＝12.4Hz，4.8Hz，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.20-1.10(m，1H)，0.87(s，3H)，0.73(s，3H)。
碳核磁共振光谱(100MHz，CDCl3)δ71.0(CH)，67.6(CH2×2)，66.4(CH2×2)，52.7(CH2×2)，49.4(C)，48.6(C)，45.7(CH2×2)，44.5(CH2)，43.9(CH)，31.4(CH2)，31.1(CH2)，27.1(CH2)，20.9(CH3)，19.4(CH3)。
红外线光谱(neat)2954，2886，2853，1455，1344，1328，1261，1154，1115，1074。
高分辨率质谱：C18H32N2O4S；计算值：372.2083；实验值：372.2075。
(v)(-)-MITH的合成
流程5e
参考上述流程5e，取LiAlH4(0.80克，21.1毫摩尔)置于25毫升圆底瓶中，冰浴下加入THF(6.7毫升)后再加入化合物5(0.50克，1.34毫摩尔)，慢慢回温至室温后加热回流21小时，回温至室温后在冰浴下加入乙醚(5毫升)稀释，再依序慢慢滴加去离子水(0.8毫升)、3N氢氧化钠水溶液(0.8毫升)、去离子水(3.2毫升)结束反应，搅拌至溶液由灰色变白色后用硅藻土过滤，收集滤液浓缩，固体以二氯甲烷为溶剂加热回流五分钟后用相同方式过滤，重复上述步骤3次。浓缩后的粗产物利用管柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20为冲提液)分离纯化，得到无色油状物(-)-MITH(0.16克，46％)，其数据详列于下：
比旋值：[α]D 24-79.8(c 0.9，CHCl3)。
氢核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)：δ3.68(ddd，J＝10.6Hz，6.4Hz，3.6Hz，2H)，3.62(ddd，J＝10.8Hz，6.4Hz，3.6Hz，2H)，2.84(dd，J＝13.2Hz，8.0Hz，1H)，2.70-2.50(m，4H)，2.42(dd，J＝9.2Hz，6.0Hz，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.58(m，3H)，1.42-1.26(m，2H)，1.12-1.05(m，1H)，0.88(s，3H)，0.83(s，3H)。
碳核磁共振光谱(100MHz，CDCl3)：δ70.7(CH)，67.6(CH2)，53.4(C)，53.2(CH2)，48.0(C)，45.7(CH)，34.3，(CH2)，31.8(CH2)，26.8(CH2)，23.7(CH2)，21.3(CH3)，19.8(CH3)。
红外线光谱(neat)2949，2881，2853，2559，1450，1386，1307cm-1。
上述虽然仅举出(-)-MITH的合成流程，但若使用化合物4a取代化合物4，根据流程5d及流程5e的方法，则可以制出(+)-2-内向-吗啉基异嵌烷-10-硫醇((+)-2-endo-morpholinoisobornane-10-thiol，(+)-MITH)。当利用(+)-MITH催化具镜像选择性的反应，则所得到的产物为利用(-)-MITH催化反应所得产物的镜像异构物。
上述实施例仅是为了方便说明而举例而已，本发明所主张的权利范围自应以申请的权利要求范围所述为准，而非仅限于上述实施例。
Claims (21)
1.一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供一式(I)所示的化合物，
其中，R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S；
(b)使该式(I)所示化合物转化成一式(II)所示的化合物；
式(II)
(c)将该式(II)所示的化合物还原成一式(III)所示的化合物；
式(III)
(d)使用W1-(CH2)2O(CH2)2-W2，让该式(III)所示的化合物进行N-烷基化反应，以形成一式(IV)所示的化合物，其中，W1及W2为离去基；以及
(e)将该式(IV)所示化合物还原成2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(a)中该式(I)所示的化合物，是由(1S)-(+)-樟脑磺酸与式(V)所示的化合物进行磺酰胺化反应所形成，
式(V)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，该式(V)所示的化合物是吗啉。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(b)是使用羟胺作为亚胺化试剂。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(c)是采用第三丁胺硼烷作为还原剂。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(d)中的该离去基是卤素。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(e)是采用氢化铝锂作为还原剂。
8.一种2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供一式(IV)所示的化合物；
其中，R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S；以及
(b)将该式(IV)所示化合物还原成2-吗啉基异嵌烷-10-硫醇。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(b)是采用氢化铝锂作为还原剂。
10.如权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(a)中该式(IV)所示的化合物，是由一式(III)所示的化合物与W1-(CH2)2O(CH2)2-W2，进行N-烷基化反应所形成，
其中，W1及W2为离去基。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，该离去基是卤素。
12.如权利要求10所述的制备方法，其中，该式(III)所示的化合物，是由一式(II)所示的化合物进行亚胺化反应所形成，
式(II)。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中，采用第三丁胺硼烷作为还原剂，以将该式(II)所示的化合物还原成该式(III)所示的化合物。
14.如权利要求12所述的制备方法，其中，该式(II)所示的化合物，是由一式(I)所示的化合物进行还原反应所形成，
15.如权利要求14所述的制备方法，其中，使用羟胺作为亚胺化试剂，以将该式(I)所示的化合物转化成该式(II)所示的化合物。
16.如权利要求14所述的制备方法，其中，该式(I)所示的化合物，是由(1S)-(+)-樟脑磺酸与式(V)所示的化合物进行磺酰胺化反应所形成，
17.如权利要求16所述的制备方法，其中，该式(V)所示的化合物是吗啉。
18.一种如式(VI)所示的化合物：
其中，
为单键或双键，Ra为胺基、吗啉基、O或NOH，Rb为SH或
其中R1及R2各自为C1-6烷基、C5-10环烷基、C4-9杂环烷基、C6-10芳基或C5-9杂芳基，该杂环基及该杂芳基具有至少一个选自由氧、硫及氮所组群组的杂原子，或者R1及R2两者连接一起形成-(CH2)xZ(CH2)y-，其中，x及y为1、2或3，Z为CH2、NH、O或S，
当为单键时，Ra为胺基或吗啉基；
当
为双键时，Ra为O或NOH；以及
当Rb为SH时，为内向(endo)单键且Ra为吗啉基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中，x及y为2且Z为O。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，Ra为胺基或吗啉基。
21.如权利要求19所述的化合物，其中，Ra为O或NOH。
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