CN102234249A - N-(六氢嘧啶-1,3-二基)-二-l-氨基酸甲酯及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯及其制备方法和应用，本发明还公开了该化合物在制备镇痛药物中的用途。N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯的结构为通式I所示，其中AA选自L-构型的丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、亮氨酸或缬氨酸。本发明采用小鼠热甩尾法模型评价了通式I化合物的镇痛活性，实验结果表明通式I化合物具有优秀的镇痛作用，临床可作为镇痛剂应用。
Description
技术领域
本发明涉及杂环化合物，尤其涉及具有镇痛活性的N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯化合物及其制备方法，本发明进一步涉及它们作为镇痛剂的应用，本发明属于杂环化合物领域。
背景技术
疼痛作为人类主要生命指征之一，具有重要的生物学意义。世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”，众多患者正在忍受着疼痛的折磨。目前，临床上使用的镇痛药物都存在各自的毒副作用，寻找镇痛药物是新药研究的热点之一。在镇痛剂设计中发明人认识到六氢嘧啶是一种有潜力的药效团。按照这种认识，发明人在六氢嘧啶的1位和3位同时引入氨基酸甲酯，形成了本发明。
发明内容
本发明目的之一是提供一类具有镇痛活性的通式I的化合物；
式中AA为L-构型的丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基。
本发明目的之二是提供一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：
(1)、将L-氨基酸甲酯与醛基化合物缩合，制备得到N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯；
(2)、将N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯还原，制备得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯；
(3)、将N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯与甲醛环合，即得。
上述制备方法中，步骤(1)中所述的氨基酸甲酯选自L-构型的丙氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、异亮氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、亮氨酸甲酯或缬氨酸甲酯；所述的醛基化合物优选是1，1，3，3-四甲氧丙烷；
步骤(2)中，优选的，将N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯用NaBH4还原得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯；
本发明在小鼠光辐射热甩尾模型中评价通式I的化合物的镇痛活性。实验结果表明，本发明通式I化合物具有优秀的镇痛活性，可作为镇痛剂应用。
本发明的又一目的是提供一种治疗疼痛的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。
附图说明
图1本发明通式I化合物的结构式。
图2本发明通式I化合物的合成路线图：i)甲醇SOCl2；ii)HOAc，1，1，3，3-四甲氧丙烷；iii)NaBH4，冰浴；iv)HCHO；所述氨基酸甲酯选自L-构型的丙氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、异亮氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、亮氨酸甲酯或缬氨酸甲酯。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备L-氨基酸甲酯(1a-h)的通法
将60ml无水甲醇放入250ml圆底烧瓶中，冰浴搅拌下滴加3.75ml(50mmol)氯化亚砜，30min内滴加完毕，分批加入40mmol L-氨基酸，反应混合物室温搅拌8小时，薄层层析监测至原料消失。水泵减压抽走未反应完的氯化亚砜和氯化氢，成固体，甲醇-乙醚重结晶，置于空气中干燥后得L-氨基酸甲酯盐酸盐。
丙氨酸甲酯(1a)：5.03g，ESI-MS(m/e)104[M+H]+，无色固体，收率90.2％。
苯丙氨酸甲酯(1b)：8.02g，ESI-MS(m/e)180[M+H]+，无色固体，收率93.1％。
天冬氨酸二甲酯(1c)：7.08g，ESI-MS(m/e)162[M+H]+，无色固体，收率89.7％。
异亮氨酸甲酯(1d)：6.45g，ESI-MS(m/e)146[M+H]+，无色固体，收率88.9％。
蛋氨酸甲酯(1e)：7.03g，ESI-MS(m/e)164[M+H]+，无色固体，收率91.5％。
酪氨酸甲酯(1f)：8.71g，ESI-MS(m/e)196[M+H]+，无色固体，收率94,1％。
亮氨酸甲酯(1g)：6.91g，ESI-MS(m/e)146[M+H]+，无色固体，收率95.2％。
缬氨酸甲酯(1h)：6.49g，ESI-MS(m/e)132[M+H]+，无色固体，收率96.9％。
实施例2制备N-(1，3-烯丙亚二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯(2a-h)的通法
将0.01mol L-氨基酸甲酯盐酸盐(1a-h)溶于40ml甲醇中，加入Na2CO3，至pH＝8～9，减压过滤，滤液减压蒸馏除去甲醇，向得到的固体加入15ml醋酸，升温到70℃，在N2保护下加入0.006mol(0.99ml)1，1，3，3-四甲氧基丙烷，搅拌2h。薄层监测原料基本消失。反应混合物冷至室温，减压过滤，滤液减压蒸馏至少量浆状，柱层析分离，得到N-(烯丙亚胺基-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯(2a-h)，为淡黄色固体。
N-(烯丙亚丙胺酸-3-基)-丙胺酸甲酯(2a)：0.773g(两步反应总收率69.0％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)243[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.015-7.832(m，1H)，5.987-5.939(m，1H)，4.387-4.251(m，2H)，3.762-3.737(m，7H)，1.618-1.540(m，6H)；13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ＝171.32，170.46，163.67，160.84，92.65，56.38，52.96，52.81，52.28，17.76，16.88.
N-(烯丙亚苯丙胺酸甲酯-3-基)-苯丙胺酸甲酯(2b)：1.01g(两步反应总收率60.1％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)395[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ＝7.853-7.814(d，1H)，7.321-7.210(m，10H)，4.907-4.843(m，1H)，3.726-3.703(t，J＝5.5，1H)，3.703(s，6H)，3.350(s，2H)，3.271-3.175(m，2H)，3.062-2.970(m，2H).13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)δ＝170.16(2C)，163.24，136.49，136.23(2C)，129.76(4C)，128.91(4C)，127.37(2C)，91.00，57.66(2C)，53.08(2C)，37.65，37.00.
N-(烯丙亚天冬胺酸二甲酯-3-基)-天冬胺酸二甲酯(2c)：0.943g(两步反应总收率65.7％)，为淡黄色浆状化合物。ESI-MS(m/e)359[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝10.29(s，1H)，8.11-7.78(m，2H)，4.75-4.69(d，2H)，3.79-3.71(s，12H)，3.15-3.08(m，3H)，1.25-1.20(m，2H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ＝170.81，170.33，169.70，168.72，165.04，161.63，96.09，58.25，58.03，53.32(2C)，52.37(2C)，36.08，35.38.
N-(烯丙亚异亮胺酸甲酯-3-基)-异亮胺酸甲酯(2d)：1.356g(两步反应总收率85.1％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)327[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.12-8.08(t，1H)，5.30(s，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.78-3.76(m，6H)，3.73-3.69(m，1H)，2.07(s，1H)，1.59-1.28(m，4H)，1.24-1.18(m，3H)，0.98-0.88(m，12H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ＝169.50，163.36，92.70，65.84，62.13，58.19，53.45，52.60，37.59，37.08，25.28，24.82，18.39，15.53，15.49，11.58(2C).
N-(烯丙亚蛋胺酸甲酯-3-基)-蛋胺酸甲酯(2e)：0.804g(两步反应总收率57.8％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)362[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.08-7.60(m，2H)，4.46(s，2H)，3.77(s，6H)，3.71-3.67(m，1H)，2.68-2.58(m，4H)，2.30-2.25(t，4H)，2.09-2.05(m，6H)，1.23-1.20(m，1H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ＝169.84，163.29，92.77，60.16，60.01，55.48，53.02，30.50，30.22，30.12，29.87，21.07，18.38，15.29，15.14.
N-(烯丙亚酪胺酸甲酯-3-基)-酪胺酸甲酯(2f)：1.58g(两步反应总收率87.2％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)427[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ＝6.97-6.95(d，J＝10.0Hz，5H)，6.68-6.67(d，J＝5.0Hz，5H)，5.76(s，1H)，4.13(s，2H)，4.62-4.54(m，1H)，3.70-3.63.(m，6H)，3.41-3.37(q，1H)，3.00-2.98(d，J＝10.0Hz，2H)，2.82-2.80.(d，J＝10.0Hz，1H)，1.85(s，2H)，1.10-1.08(t，2H).13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)δ＝172.34(2C)，172.13(2C)，156.68(2C)，1130.60(4C)，115.60(4C)，65.39，55.37(2C)，52.40(2C)，22.70(2C)，15.63(2C).
N-(烯丙亚亮胺酸甲酯-3-基)-亮胺酸甲酯(2g)：1.237g(两步反应总收率80.3％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)327[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.10-8.06(q，1H)，7.99-7.95(q，1H)，4.17-4.12(m，1H)，3.98-3.96(m，J＝5.0Hz，1H)，3.76-3.75(s，6H)，2.16-2.04(m，2H)，1.58-1.32(m，4H)，3.01-2.98(t，4H)，0.99-0.87(m，12H)；13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ＝170.68(2C)，163.26(2C)，92.67，66.63，62.13，52.60(2C)，37.04，25.28，15.48(4C)，11.11(2C).
N-(烯丙亚缬胺酸甲酯-3-基)-缬胺酸甲酯(2h)：0.887g(两步反应总收率76.8％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)299[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝8.066-8.027(m，1H)，7.825-7.820(m，1H)，4.271-4.179(m，1H)，3.821-3.725(m，6H)，3.676-3.537.(m，4H)，2.262-2.166(m，1H)，1.020-0.867(m，12H).13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ＝170.95(2C)，166.01(2C)，92.26，67.52，67.27，52.96，52.90，31.22(6C)，18.98(2C)，17.77(2C).
实施例3制备N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯(3a-h)的通法
将0.01mol N-(1，3-烯丙亚二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯(2a-h)溶于50ml无水甲醇中，冰浴搅拌下加入1.52g(0.04mol)NaBH4，室温反应4h，薄层监测原料基本消失，加入饱和KHSO4溶液至pH＝6～7。反应混合物减压过滤，滤液减压蒸馏得到油状物，用15ml蒸馏水溶解，加入2N NaOH调至pH＝9，将溶液移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取三次，合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，减压过滤得滤液减压蒸馏得到油状物，柱层析分离，得到目标化合物。
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-丙氨酸甲酯(3a)：0.123g，黄色油状化合物，三步反应总收率34.5％，ESI-MS(m/e)247[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.73(s，6H)，3.67(q，J＝11.1Hz，2H)，2.54-2.73(m，4H)，1.9-2.3(m，2H)，1.68(t，J＝11.1Hz，2H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝176.08(2C)，56.66(2C)，51.74(2C)，46.96(2C)，30.13，19.03(2C).
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-苯丙氨酸甲酯(3b)：0.199g，黄色油状化合物，三步反应总收率30.1％，ESI-MS(m/e)399[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.30(m，4H)，7.23(m，2H)，7.18(m，4H)，3.65(s，6H)3.50(m，2H)，2.91-2.94(m，4H)，2.63(m，2H)，2.48(m，2H)，1.65-1.85(m，2H)，1.59(m，2H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝175.1，175.0，137.3(2C)，129.2(2C)，129.2(2C)，128.4(2C)，128.3，128.2，126.7(2C)，63.1(2C)，51.6(2C)，46.5(2C)，39.8，39.7，30.1.
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-天冬氨酸甲酯(3c)：0.182g，黄色油状化合物，三步反应总收率32.8％，ESI-MS(m/e)363[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.63(s，6H)，3.60(s，6H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.41-2.66(m，8H)，1.6-2.9(m，2H)，1.50(t，J＝6.6Hz，2H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝173.98，173.46，171.71，171.16，57.63，57，59，51.89，51.64，51.27(2C)，46.17，46.02，37.69，37.64，29.99.
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-异亮氨酸甲酯(3d)：0.215g，黄色油状化合物，三步反应总收率55.3％，ESI-MS(m/e)331[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.72(s，6H)，3.10(d，J＝6.3Hz，2H)，2.67(dt，J＝11.1Hz，J＝6.6Hz，2H)，2.50(dt，J＝11.1Hz，J＝6.9Hz，2H)，2.21-2.31(m，2H)，1.60(mm，J＝18.0Hz，J＝6.6Hz，2H)，1.09(d，J＝12.3Hz，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，6H)，0.88(t，J＝6.9Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝175.5(2C)，66.2(2C)，50.9(2C)，47.1(2C)，38.2(2C)，30.2，25.5(2C)，15.4(2C).11.3(2C).
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-蛋氨酸甲酯(3e)：0.183g，黄色油状化合物，三步反应总收率28.9％，ESI-MS(m/e)367[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3，75(s，6H)3.37(t，J＝5.7Hz，2H)，2.60(t，J＝6.3Hz，4H)，2.66-2.80(m，2H)，2.41-2.56(m，2H)，2.11(s，6H)，1.7-2.0(m，6H)，1.61-1.65(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝175.63(2C)，60.35(2C)，51.79(2C)，46.60(2C)，32.85(2C)，30.58(2C)，30.34，15.39(2C).
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-酪氨酸甲酯(3f)：0.259g，黄色固体，三步反应总收率52.3％，ESI-MS(m/e)431[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.17(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，4H)，6.64(d，J＝8.4Hz，4H)，3.53(s，6H)，3.34(m，4H)，2.60-2.76(m，4H)，2.16-2.46(m，4H)，1.43(t，J＝6.6Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝175.0(2C)，156.2(2C)，130.4(4C)，128.1(2C)，115.4(4C)，63.4(2C)，51.6(2C)，46.0(2C)，38.4(2C)，30.2.
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-亮氨酸甲酯(3g)：0.180g，黄色油状化合物，三步反应总收率44.1％，ESI-MS(m/e)327[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.70(s，6H)，3.24(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64(dt，J＝11.4Hz，J＝6.6Hz，2H)，2.48(dt，J＝11.4Hz，J＝6.9Hz，2H)，1.56-1.75(m，6H)，1.38(m，4H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝176.55，176.48，58.83，58.58，52.99，52.77，46.24(2C)，42.83，42,78，30.33，24.92，24.74，22.95(2C)，22.66(2C).
N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-缬氨酸甲酯(3h)：0.166，黄色油状化合物，三步反应总收率42.2％，ESI-MS(m/e)303[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.75(s，6H)，2.97(d，J＝6.3Hz，2H)，2.4-2.8(m，J＝6.6Hz，4H)，1.8-2.0(m，J＝6.6Hz，2H)，1.8-2.0(m，2H)，1.62(m，J＝6.9Hz，2H)，0.93(d，J＝5.7Hz，12H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝175.77(2C)，67.64(2C)，51.30(2C)，47.25(2C)，31.63(2C)，30.36，19.18(2C)，18.81(2C).
实施例4制备N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯(Ia-h)的通法
将0.001mol N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯(3a-h)溶于10ml无水四氢呋喃中，搅拌下加入0.12ml(0.0015mol，37％)甲醛溶液，室温反应4h，薄层监测原料消失，减压蒸馏浓缩得到黄色油状物，柱层析分离，分别得到目标化合物。
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-丙氨酸甲酯(Ia)：0.216g，四步反应总收率25.5％，黄色油状化合物。ESI-MS(m/e)259[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ/ppm＝3.70(s，6H)，3.45-3.56(m，4H)，2.62-2.80(m，4H)，1.67(m，2H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝173.73(2C)，69.51，59.91(2C)，51.41(2C)，48.66(2C)，23.69，15.25(2C).
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-苯丙胺酸甲酯(Ib)：0.657g(四步反应总收率15.7％)，为黄色油状化合物。ESI-MS(m/e)411[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝/ppm＝7.13-7.30(m，10H)，3.62(s，2H)，3.59(m，2H)，3.52(s，6H)，2.99-3.08(m，4H)，2.82-2.92(m，2H)，2.66-2.74(m，2H)，1.70-1.74(m，2H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ/ppm＝171.93(2C)，137.81，137.73，129.29(8C)，126.52(2C)，70.45，67.47(2C)，51.16(2C)，49.13(2C)，36.20(2C)，23.29.
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-天冬氨酸甲酯(Ic)：0.317g(四步反应总收率19.12％)，为黄色油状化合物。ESI-MS(m/e)375[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ/ppm＝3.71-3.76(m，2H)，3.67(s，6H)，3.63(s，6H)，3.44(s，2H)，2.45-2.88(m，8H)，1.56-1.64(m，2H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ/ppm＝171.55，171.51，171.29，171.22，70.29，61.54，61.46，51.75(2C)，51.57，51.53，48.99，48.51，34.61，34.47，24.11.
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-异亮胺酸甲酯(Id)：0.502g(四步反应总收率21.2％)，为黄色油状化合物。ESI-MS(m/e)343[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ/ppm＝3.68(s，6H)，3.38(s，2H)，3.08(d，J＝9.3Hz，2H)，2.67-2.75(m，2H)，2.48-2.56(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，1.59-1.72(m，4H)，1.06-1.26(m，2H)，0.84-0.92(m，12H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ/ppm＝172.2(2C)，70.50，69.80(2C)，50.73(2C)，48.99(2C)，32.80(2C)，25.48，23.58，15.32(2C)，10.69(2C).
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-蛋胺酸甲酯(Ie)：0.302g(四步反应总收率25.6％)，为黄色油状化合物。ESI-MS(m/e)379.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ/ppm＝3.72(s，6H)，3.47-3.54(m，4H)，2.59-2.80(m，4H)，2.51-2.56(m，4H)，2.11(s，6H)，1.96-2.06(m，4H)，1.62-1.67(m，2H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ/ppm＝172.48(2C)，70.03，63.69(2C)，51.37(2C)，48.78(2C)，30.64(2C)，28.76(2C)，23.85，15.47(2C).
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-酪胺酸甲酯(If)：0.707g(四步反应总收率28.4％)，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)443[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ/ppm＝6.93(d，J＝8.1Hz，4H)，6.72(d，J＝8.1Hz，4H)，3.64(m，2H)，3.48-5.56(m，8H)，2.87-2.95(m，4H)，2.66-2.70(m，2H)，1.71(m，2H)，1.22(m，4H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ＝172.52(2C)，154.91(2C)，130.20(4C)，128.91(2C)，115.52(4C)，70.46，67.28，65.90，51.37(2C)，48.97(2C)，34.95(2C)，15.15.
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-亮胺酸甲酯(Ig)：0.307g(四步反应总收率23.8％)，为黄色油状化合物。ESI-MS(m/e)343.3[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ/ppm＝3.65(s，6H)，3.44(s，2H)，3.33-3.38(m，2H)，2.64-2.70(m，2H)，2.55-2.61(m，2H)，1.41-1.63(m，8H)，0.88(d，J＝6.0Hz，6H)，0.86(d，J＝6.0Hz，6H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ/ppm＝173.03(2C)，70.06，63.57，63.49，51.02(2C)，48.82(2C)，38.46(2C)，25.08(2C)，24.13(2C)，22.91(2C)，22.26.
N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-缬胺酸甲酯(Ih)：0.252g(两步反应总收率20.2％)，为黄色油状化合物。ESI-MS(m/e)337.4[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ/ppm＝3.73(s，6H)，3.41(s，2H)，2.95(d，J＝7.5Hz，2H)，2.67-2.75(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)，1.63(m，2H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H).13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ/ppm＝172.34(2C)，71.79，65.82(2C)，50.72(2C)，48.81(2C)，26.91(2C)，23.77，19.48(2C)，19.02(2C).
试验例1本发明化合物的镇痛活性实验
1)受试化合物：本发明实施例4所制备的化合物(Ia-h)；
阳性对照品：阿司匹林；
2)实验动物：ICR小鼠，雄性，体重每12只小鼠一组，空白及阳性对照各一组。
3)剂量设置：阿司匹林165μmol/kg，Ia-h 10μmol/kg，均单次灌胃。药物配制：CMC-Na悬浮。
4)给药方案：0.2ml悬浮液/鼠。
5)动物模型
ICR雄性小鼠使用前静息1天，操作间保持室内温度22℃，每组小鼠12只。基础痛阈的测定是在开始时，先测三次，每次间隔5分钟，取其平均值为基础痛阈。每次试验设CMC-Na组为平行对照。
6)痛阈提高率的测定
灌胃后每30min测定一次痛阈值，共测定6组180min。痛阈改变以下列公式表示：痛阈提高％＝[(给药后痛阈-基础痛阈)/基础痛阈]×100％。
7)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，以
表示。
8)实验结果
受试化合物热辐射甩尾实验痛阈提高率结果如表1所示。在10μmol/kg剂量下受试化合物经灌胃给药后对疼痛有显著的抑制作用。
表1小鼠痛阈变化统计结果
阿司匹林剂量为165μmol/kg，Ia-h剂量为10μmol/kg；n＝12；a)与CMC-Na比p＜0.01；
上述试验结果表明，本发明化合物具有确切的镇痛活性，可作为镇痛剂应用。
试验例1本发明化合物Ib，Ih的镇痛活性剂量和效应的关系
试验方法同试验例1，受试化合物为Ib，Ih(实施例4所制备)；将受试化合物分别按10μmol/kg，1μmol/kg和0.1μmol/kg剂量，均采用灌胃单次给药。试验结果见表2。
表2Ib，Ih提高小鼠痛域的剂量与活性的关系
n＝12；受试化合物Ib，Ih的剂量分别为H＝10μmol/kg，M＝1μmol/kg andL＝0.1μmol/kg.
a)与CMC-Na组相比较p＜0.01.
b)与CMC-Na组相比较p＜0.05.
c)与1μmol/kg组相比较p＜0.01.
d)与0.1μmol/kg组相比较p＜0.01.
实验结果表明，本发明化合物Ib，Ih的镇痛活性呈现剂量依赖关系。
Claims (7)
1.具有镇痛活性的通式I化合物：
式中，AA选自L-构型的丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基。
2.一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，该方法包括：
(1)、将L-氨基酸甲酯与醛基化合物缩合，制备得到N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯；
(2)、将N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯还原，制备得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯；
(3)、将N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯与甲醛环合，即得。
3.按照权利要求2所述方法，其特征在于：步骤(1)中所述的氨基酸甲酯选自L-构型的丙氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、异亮氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、亮氨酸甲酯或缬氨酸甲酯。
4.按照权利要求2所述方法，其特征在于：步骤(1)中所述的醛基化合物是1，1，3，3-四甲氧丙烷。
5.按照权利要求2所述方法，其特征在于：步骤(2)中将N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯用NaBH4还原得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯。
6.一种治疗疼痛的药物组合物，由治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
7.权利要求1所述的通式I化合物在制备镇痛药物中的用途。
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