CN102229586A - 一种α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
为解决现有技术存在安全系数低、产率低、成本高和环境污染等问题，本发明提供一种α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，以γ-丁内酯和乙酸甲酯为反应原料，金属钠为催化剂，经反应阶段、分离阶段、中和阶段、萃取阶段得最终产物。本发明使用乙酸甲酯作为反应原料与反应溶剂，其一降低生产成本，减缓反应速率，避免冲料发生，其二避免使用苯类溶剂造成的环境污染及对产品质量的影响；将催化剂制成钠砂可提高反应效率；对反应生成的固体产物α-乙酰基-γ-丁内酯钠盐进行固液分离后，经中和萃取即得高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯，无需减压蒸馏，有效地提高生产效率，降低生产成本；酸性中和液可重复利用，避免其对环境造成的污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法。
背景技术
α-乙酰基-γ-丁内酯是一种重要的制备维生素B1药物的中间体。目前，合成α-乙酰基-γ-丁内酯的方法有多种，但常用的制备方法主要有两种路线，其一是以环氧乙烷和乙酰乙酸乙酯为起始原料的工艺，其二是以γ-丁内酯和乙酸乙酯为起始原料的工艺。
在以环氧乙烷和乙酰乙酸乙酯为起始原料的工艺中，日本专利特公昭40-23006号公开的制备方法是在醇溶剂中，在碱金属醇化物、碱金属或其氢氧化物等碱成分存在下，使乙酰乙酸乙酯和环氧乙烷反应，反应产物用醋酸中和。另外，中国专利CN 1357545A、美国专利US 2443827、英国专利GB 740993和日本专利JP 4212662等都公开了类似的以环氧乙烷和乙酰乙酸乙酯为起始原料的制备方法。然而，作为反应原料的环氧乙烷属于一级易燃易爆的化学物品，在储运和反应过程中都存在着严重的安全隐患，并且该工艺路线的产率只有70%左右，成本较高。
在以γ-丁内酯和乙酸乙酯为起始原料的工艺中，一般是以苯类化合物作为反应溶剂，金属钠或醇钠作为反应催化剂，原料及催化剂在反应釜中进行间歇反应，反应完毕后用适量的酸中和并用萃取剂进行萃取，萃取液经精馏后得到最终产物。但此种工艺存在着反应过于激烈、反应釜散热慢、温度难于控制等问题，生产中容易出现冲料、燃烧等事故，同时生产过程中使用的苯类溶剂及酸化产生的大量废酸会对环境造成严重污染。中国专利CN 101230054A中，首先在苯类溶剂中加入金属钠，在金属钠熔融状态下，滴加γ-丁内酯和乙酸乙酯混合液进行反应，由于金属钠为一次性加入，反应剧烈，生产过程中经常出现冲料、燃烧和爆炸事故；中国专利CN 1548427A中，为避免冲料、燃烧等事故，在上述反应条件基本不变的基础上，在反应釜上方增加一组缓冲回流装置；中国专利CN 101768141A中，通过将金属钠催化剂采用分次或连续加入反应体系的方法可有效避免反应速度难以控制所造成的冲料、燃烧等安全隐患，但块状钠催化剂催化效率低，其添加速度视反应快慢而定，工业生产中很难实现，另外用甲苯作为萃取剂，毒性较大，其残留将影响产品质量；美国专利US 5789603发明了一种以γ-丁内酯和乙酸酯为原料，醇钠为催化剂的合成方法，避免了反应过快的问题，但该反应要求在高压反应器中进行，对反应装置要求较高，并且醇钠价格较高，增加了生产成本；中国专利CN 101092407A发明了一种在装有负载型固态碱催化剂的固定床反应器中，连续通入气化的γ-丁内酯和乙酸乙酯进行反应的方法，但该法设备投资大，生产过程中能耗大，并且催化剂容易中毒而失活，成本较高。
发明内容
为了解决现有技术中存在的安全系数低、产率低、成本高和环境污染等问题，本发明提供一种α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，该方法以廉价的乙酸甲酯代替乙酸乙酯为酰化剂；以过量的乙酸甲酯为溶剂代替苯类等有毒溶剂；以钠砂代替块状钠作为催化剂；以混合产物固液分离后酸化萃取代替混合产物一次酸化处理来制备α-乙酰基-γ-丁内酯。
本发明是采用如下技术方案实现的：一种α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，包括如下步骤：
（1）在反应阶段首先将反应器用氮气吹扫，加入γ-丁内酯和金属钠，在氮气氛围下升温至105～115℃，待金属钠熔融后，高速搅拌使其形成钠砂，然后迅速冷却至50～60℃；
（2）将乙酸甲酯一次性加入完成步骤（1）的反应体系中，在体系回流温度下保温反应3～10h,其中所述的γ-丁内酯、乙酸甲酯和金属钠的投料摩尔比为1:5～6:1～1.2；
（3）反应完成后，将混合物进行固液分离，将分离后的固体（产物钠盐，即α-乙酰基-γ-丁内酯的钠盐，由于使用乙酸甲酯作为溶剂，可使反应过程中生成的α-乙酰基-γ-丁内酯的钠盐有效地析出）用酸进行中和至pH值为3～5，之后用萃取剂进行萃取，萃取相在常压下蒸馏回收萃取剂后即得产物α-乙酰基-γ-丁内酯，萃余相为酸性中和液，其中所述的γ-丁内酯、酸、萃取剂的投料摩尔比为1:0.4～1.2:4～5。
中和过程中所述的酸可以是无氧化性的酸，优选为硫酸、磷酸、乙酸，更优选的方案为硫酸。
萃取过程中所述的萃取剂为氯仿、二氯乙烷、四氯化碳，优选为氯仿。
所述的酸性中和液补加酸后可循环套用，降低了成本，也避免了废液排放对环境造成的污染。
将固液分离后的母液蒸馏，可回收乙酸甲酯以及副产物甲醇，一方面回收的乙酸甲酯可重复使用，节约了反应原料的投入成本，另一方面副产物甲醇也得到了有效回收。
上述的反应是指γ-丁内酯与乙酸甲酯在金属钠为催化剂条件下的酰化反应。反应完成后对混合物进行固液分离是容易实现的且有多种分离方法，譬如过滤、抽滤、离心等等。
本发明与现有的α-乙酰基-γ-丁内酯制备方法相比，具有如下优点：
（1）用γ-丁内酯将金属钠制备成钠砂，可有效提高金属钠催化剂与反应原料的接触面积，从而提高金属钠的催化效率。
（2）使用廉价的乙酸甲酯作为反应原料，降低了生产成本，减缓了反应速率以防止冲料发生，提高生产过程中的安全性。
（3）使用乙酸甲酯同时作为反应原料以及反应过程中的溶剂（溶剂来自于过量的乙酸甲酯），便于反应后混合物的处理，避免了使用苯类等有毒溶剂所造成的环境污染及其对产品质量的影响。
（4）使用乙酸甲酯作为溶剂，还可使反应过程中生成的α-乙酰基-γ-丁内酯的钠盐有效地析出，通过简单的固液分离即可将产物钠盐与未反应的原料进行分离，降低了生产成本，提高了生产效率，同时大大提高了产物纯度。固体钠盐经中和萃取处理后，不经精馏处理其纯度即可达99%。
（5）酸性中和液补加酸后可循环套用，不仅降低了成本，而且避免了废液排放造成的环境污染。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1：
将反应器首先用氮气吹扫，然后加入γ-丁内酯和金属钠，在氮气氛围下升温至105℃，高速搅拌，待金属钠形成钠砂后迅速冷却至60℃。将乙酸甲酯加入到上述反应体系中，在体系回流温度下保温反应8h，其中γ-丁内酯、乙酸甲酯和金属钠的投料摩尔比为1：5：1.2。反应完毕后将混合物抽滤分离，回收滤液中的乙酸甲酯以及副产物甲醇。将得到的固体产物钠盐即α-乙酰基-γ-丁内酯的钠盐用稀H2SO4中和至pH值为3，之后用氯仿进行萃取，其中γ-丁内酯、酸、萃取剂的投料摩尔比为1:0.8:4。萃取相蒸馏回收氯仿后即可得产物α-乙酰基-γ-丁内酯21.8g。产物纯度为99.1%，收率为85%。
实施例2：
将反应器首先用氮气吹扫，然后加入γ-丁内酯和金属钠，在氮气氛围下升温至115℃，高速搅拌，待金属钠形成钠砂后迅速冷却至50℃。将乙酸甲酯加入到上述反应体系中，在体系回流温度下保温反应3h，其中γ-丁内酯、乙酸甲酯和金属钠的投料摩尔比为1：6：1。反应完毕后将混合物抽滤分离，回收滤液中的乙酸甲酯以及副产物甲醇。将得到的固体产物钠盐即α-乙酰基-γ-丁内酯的钠盐用稀H3PO4中和至pH值为5，之后用四氯化碳进行萃取，其中γ-丁内酯、酸、萃取剂的投料摩尔比为1:1: 5。萃取相蒸馏回收四氯化碳后即可得产物α-乙酰基-γ-丁内酯21.3g，产物纯度为98.6%，收率为83%。
实施例3：
将反应器首先用氮气吹扫，然后加入γ-丁内酯和金属钠，在氮气氛围下升温至110℃，高速搅拌，待金属钠形成钠砂后迅速冷却至55℃。将乙酸甲酯加入到上述反应体系中，在体系回流温度下保温反应10h，其中γ-丁内酯、乙酸甲酯和金属钠的投料摩尔比为1：5.5：1.1。反应完毕后将混合物抽滤分离，回收滤液中的乙酸甲酯以及副产物甲醇。将得到的固体产物钠盐即α-乙酰基-γ-丁内酯的钠盐用稀乙酸中和至pH值为4，之后用二氯乙烷进行萃取，其中γ-丁内酯、酸、萃取剂的投料摩尔比为1:1.2:4.5。萃取相蒸馏回收二氯乙烷后即可得产物α-乙酰基-γ-丁内酯21.5g，产物纯度为99.0%，收率为84%。
Claims (8)
1.一种α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
在反应阶段首先将反应器用氮气吹扫，加入γ-丁内酯和金属钠，在氮气氛围下升温至105～115℃，待金属钠熔融后，高速搅拌使其形成钠砂，然后迅速冷却至50～60℃；
将乙酸甲酯一次性加入完成步骤(1)的反应体系中，在体系回流温度下保温反应3～10h，其中所述的γ-丁内酯、乙酸甲酯和金属钠的投料摩尔比为1:5～6:1～1.2；
反应完成后，将混合物进行固液分离，将分离后的固体用酸进行中和至pH值为3～5，之后用萃取剂进行萃取，萃取相在常压下蒸馏回收萃取剂后即得产物α-乙酰基-γ-丁内酯，萃余相为酸性中和液，其中所述的γ-丁内酯、酸、萃取剂的投料摩尔比为1:0.4～1.2:4～5。
2.根据权利要求1所述的α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：所述的酸可以是无氧化性的酸。
3.根据权利要求2所述的α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：所述的无氧化性的酸优选为硫酸、磷酸、乙酸。
4.根据权利要求3所述的α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：所述的无氧化性的酸更优选的方案为硫酸。
5.根据权利要求1或2所述的α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：所述的萃取剂为氯仿、二氯乙烷、四氯化碳。
6.根据权利要求5所述的α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：所述的萃取剂优选为氯仿。
7.根据权利要求1所述的α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：所述的酸性中和液补加酸后可循环套用。
8.根据权利要求1所述的α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：将固液分离后的母液蒸馏，可回收乙酸甲酯以及副产物甲醇。
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