CN102229552A - 3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物及其制备方法与应用。该类化合物结构如式I所示，其中，R选自4-F、4-Cl、2-Cl、2，4-Cl2、4-OCH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OC2H5、4-NO2、2-NO2、4-CH3、4-异丙基、3-Br和2，4-二甲氧基中的任意一种。其制备方法包括：在酸性化合物存在的条件下，将式II所示取代苯基丙醛与氨基硫脲于有机溶剂中进行缩合反应而得。本发明通过式I化合物对棉铃虫酪氨酸酶抑制活性的研究，证明该类化合物对棉铃虫酪氨酸酶具有较好的抑制作用，可以作为昆虫酪氨酸酶抑制剂用于害虫防治。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
酪氨酸酶(tyrosinase)又叫多酚氧化酶(phenoloxidase)，广泛存在于动物、植物及微生物中。它能催化两种截然不同的黑色素合成反应：一是通过单酚酶催化酪氨酸酶的羟基化作用，二是由L-DOPA通过双酚酶催化变为o-多巴醌的氧化反应(Cell.Mol.LifeSci.，2005，62：1707-1723)。
酪氨酸酶在生物体中具有重要的生理功能，如与人体雀斑、褐斑等黑色素过度沉积等疾病的发生有关，与昆虫的蜕皮和伤口愈合有关，以及与果蔬的酶促褐化有关。因此，在农业和食品领域、医药和化妆品行业、以及农业控制害虫方面，研究高效的酪氨酸酶抑制剂变得越来越重要。目前已知的酪氨酸酶抑制剂主要有熊果苷、曲酸、L-抗坏血酸、氢醌、托酚酮等(厦门大学学报，2007，46(2)：274-281)，但是这些抑制剂存在着各种不足：氢醌虽然有较高的抑制活性，但是对皮肤刺激较大，目前在很多国家和地区被禁止使用；托酚酮抑制活性高，但是由于副作用明显而限制了其在药学领域的应用(Bioorganic & Medicinal Chemistry，2008，16：1096-1102)；曲酸、熊果苷抑制效果差，L-抗坏血酸存在化学性质不稳定等缺点；另外，在医药行业里有很多植物提取物作为酪氨酸酶抑制剂的报道，多数为中药材植物的提取物，如白蒺藜提取物的抑制率为43.8％(华西药学杂志，2006，21(1)：050-052)。但植物提取物受产地、提取条件等影响，活性差距很大，且提取物通常情况下受本身色泽等性质的影响，在实际应用上受到很大限制。
昆虫的一生需要多次脱去旧表皮、形成新表皮才能完成整个生活史。而酪氨酸酶是昆虫新表皮形成所不可缺少的关键酶。另外，酪氨酸酶还是昆虫免疫系统的重要组成部分，在抵御侵入昆虫体内的病原菌、有毒化合物及促进伤口愈合等过程中起着重要作用。因此，如果该酶活性被抑制，将不可避免地导致昆虫的生长发育受阻，最终导致其死亡。如果与昆虫病毒、细菌类生物农药联合使用，理论上也可以显著增强其杀虫效果。但目前以昆虫酪氨酸酶为主要靶标的杀虫药剂市场上尚未见到，也未见相关文献报道。因此，研究开发对昆虫酪氨酸酶具有较强抑制活性的化合物，将为新型杀虫剂的创制提供新途径，具有非常广阔的应用前景。
中国农业大学刘春艳等人(农药，2004，43(11)：497-500)在研究农药对家蝇酪氨酸酶的抑制作用时发现，苯基硫脲对家蝇的抑制中浓度(IC50)值为0.15μM，是酪氨酸酶特异性抑制剂，而对硫磷、辛硫磷、灭多威、残杀威、吡虫啉及阿维菌素对家蝇酪氨酸酶没有明显抑制作用。山东农业大学薛超彬(Bioorganic & Medicinal Chemistry，15(2007)2006-2015)等人研究苯甲醛缩氨基硫脲及其衍生物对于菜青虫酪氨酸酶的抑制作用，发现有较高的抑制活性，同时根据CoMSIA模型指出，增加碳氮双键处的疏水性基团可以大大提高化合物的抑制活性。中国农业大学王振等人(农药学学报，2010，12(3)：264-268)研究了取代苯甲醛缩氨基硫脲(脲、硝基胍)类化合物对小菜蛾酪氨酸酶的抑制活性，结果表明硫脲类化合物对小菜蛾酪氨酸酶的抑制活性明显高于脲类和胍类化合物，说明硫脲结构的存在对化合物的活性有利。因此，本发明将首次公开一系列3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物，以及该类化合物对棉铃虫酪氨酸酶的抑制作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物及其制备方法与应用。
本发明提供的3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物为式I所示化合物，
(式I)
所述式I中，R的取代位置可以在苯环的2、3、4、5或6位，且可为单取代或多取代，尤其是可为单取代或双取代，具体可选自4-F、4-Cl、2-Cl、2，4-Cl2、4-OCH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OC2H5、4-NO2、2-NO2、4-CH3、4-异丙基、3-Br和2，4-二甲氧基中的任意一种。
本发明提供的制备上述化合物的方法，包括如下步骤：在酸性化合物存在的条件下，将式II所示取代苯基丙醛与氨基硫脲于有机溶剂中进行缩合反应，反应完毕得到所述式I所述化合物，
所述式II中，R选自4-F、4-Cl、2-Cl、2，4-Cl2、4-OCH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OC2H5、4-NO2、2-NO2、4-CH3、4-异丙基、3-Br和2，4-二甲氧基中的任意一种。
该反应方程式如下所示：
上述方法中，所述酸性化合物选自盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸、氯化铁、氯化亚锡、四氯化锡、三氯化铝、氯化锌、硫酸铜、硫酸铁、硫酸铁铵、硫酸高铈、四氯化锆和硫酸氢钠的至少一种，优选甲酸和乙酸中的至少一种，更优选乙酸。所述有机溶剂包括脂肪族、脂环族或芳族的烃或其卤代产物，具体可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚和二乙二醇单乙醚中的至少一种，优选甲醇和乙醇中的至少一种，更优选乙醇。
所述缩合反应步骤中，温度为-10℃-120℃，优选20℃-100℃，更优选78℃，时间为1-10小时，优选2-6小时，更优选5小时。所述酸性化合物、式II所示取代苯基丙醛、氨基硫脲与所述有机溶剂的用量比为0.01-2mmol∶1-40mmol∶1-40mmol∶10-1000ml，优选0.01-1mmol∶10-25mmol∶10-25mmol∶100-200ml。
上述本发明提供的式I所示化合物在害虫的防治或制备酪氨酸酶抑制剂中的应用，及以式I所述化合物为活性成分的酪氨酸酶抑制剂，也属于本发明的保护范围。该害虫尤其是指棉铃虫。
本发明提供的式I所示化合物，可在酸性条件下于有机溶剂中由取代苯丙醛与氨基硫脲缩合反应制备而得。该类化合物对棉铃虫酪氨酸酶具有较好的抑制作用，可以作为昆虫酪氨酸酶抑制剂用于害虫防治，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为化合物S105以浓度对数对抑制率做的回归曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述化合物如无特别说明均能从公开商业途径而得。
本发明提供的制备式I所示3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物的方法中，式III所示氨基硫脲可从国药集团化学试剂有限公司购买而得，纯度为98％。式II所示取代苯基丙醛是按照下述文献提供的方法制备而得：Carolina de Mattos Duarte，Hugo Verli，Joao Xavier de Araujo-Junior et al.New optimized piperamide analogues with potent invivo hypotensive properties[J].European Journal of Pharmaceutical Science，23(2004)363-369；其具体制备方法如下：往50ml三口烧瓶中加入0.006molPCC和20ml无水CH2Cl2，室温搅拌0.5h。滴加溶于5ml CH2Cl2的0.0039mol取代苯基丙醇，滴毕后TLC监测反应，待取代苯基丙醇反应完全，停止反应，砂芯漏斗抽滤，并用少量乙酸乙酯洗涤，得到无色透明液体，减压脱去溶剂，得到黄色液体即为3-取代苯基丙醛。
实施例1：3-(2，4-二氯苯基)-丙醛缩氨基硫脲(S102)的制备
向50mL三口烧瓶中加入0.22g(1.09mmol)式II所示化合物(R为2，4位取代的二氯)3-(2，4-二氯苯基)-丙醛，20mL有机溶剂乙醇和0.11g(1.2mmol)氨基硫脲，一次性加入0.6mg(0.01mmol)酸性化合物乙酸，加热至78℃回流进行缩合反应5小时后，停止反应。旋干反应液，乙醇重结晶，得白色颗粒状固体0.2g，产率：66％。该白色颗粒状固体产物的外观及熔点见表1，其1H NMR谱数据见表2。由表2可知，该产物结构正确，为式I所示化合物，编号为S102。
(式I)
其中，R为2，4-Cl2。
按照与上制备化合物S102完全相同的方法，仅将式II所示化合物按照表1所示R基团进行替换，得到相应的产物，编号依次为S104-S109，上述化合物的外观、熔点及产率均列于表1中，核磁氢谱检测结果均列于表2中。由表2可知，所得编号依次为S104-S109的产物结构正确，均为式I所示化合物，其中，R基团均列于表1中。
实施例2：3-(4-氯苯基)-丙醛缩氨基硫脲(S103)的制备
50mL三口烧瓶中加入0.42g(2.50mmol)式II所示化合物(R为4位取代的氯)3-(4-氯苯基)-丙醛，10mL有机溶剂乙醇和0.22g(2.42mmol)氨基硫脲，加入6mg(0.1mmol)算性化合物乙酸，加热至78℃回流进行缩合反应2小时后，停止反应。旋干反应液，乙醇重结晶，得白色晶体0.49g，产率：82％。该白色晶体产物的外观及熔点见表1，其1H NMR谱数据见表2。由表2可知，该产物结构正确，为式I所示化合物，编号为S103。
(式I)
其中，R为4-Cl。
按照与上制备化合物S103完全相同的方法，仅将式II所示化合物按照表1所示R基团进行替换，得到相应的产物，编号依次为S110-S115，上述化合物的外观、熔点及产率均列于表1中，核磁氢谱检测结果均列于表2中。由表2可知，所得编号依次为S110-S115的产物结构正确，均为式I所示化合物，其中，R基团均列于表1中。
表1、式I化合物的外观、熔点和收率
| 化合物编号 | R | 外观 | 纯化方法 | 熔点(℃) | 收率(％) |
| S102 | 2，4-Cl | 白色固体 | 乙醇重结晶 | 188.5-189.3 | 66 |
| S103 | 4-Cl | 白色晶体 | 乙醇重结晶 | 180.5-182.1 | 82 |
| S104 | 4-OCH3 | 白色固体 | 乙醇重结晶 | 147.8-148.7 | 70 |
| S105 | 2-Cl | 黄色固体 | 乙醇重结晶 | 137-139 | 65 |
| S106 | 4-NO2 | 黄色固体 | 乙醇重结晶 | 210 | 89 |
| S107 | 2-NO2 | 白色固体 | 乙醇重结晶 | 178-180 | 85 |
| S108 | 4-OC2H5 | 黄色固体 | 乙醇重结晶 | 142-144 | 42 |
| S109 | 4-CH3 | 浅黄色固体 | 乙醇重结晶 | 111-112 | 45 |
| S110 | 4-F | 白色固体 | 乙醇重结晶 | 155-157 | 44 |
| S111 | 3-OCH3 | 无色晶体 | 乙醇重结晶 | 132-134 | 62 |
| S112 | 2-OCH3 | 浅黄色晶体 | 乙醇重结晶 | 119-121 | 58 |
| S113 | 4-异丙基 | 浅黄色固体 | 乙醇重结晶 | 135-136 | 40 |
| S114 | 3-Br | 白色固体 | 乙醇重结晶 | 131-133 | 48 |
| S115 | 2，4-OCH3 | 白色固体 | 乙醇重结晶 | 120-122 | 64 |
表2、式I所示化合物的核磁氢谱数据
[1]：S102-S103以氘代氯仿作溶剂，[2]：S104-S112以DMSO作溶剂
实施例3：3-取代苯基丙醛缩氨基硫脲类化合物对棉铃虫酪氨酸酶抑制活性
酶液制备：于冰水混合物中预冷的玻璃匀浆器中加入1头5龄棉铃虫幼虫，1ml0.1mol/l、pH值为6.5的磷酸盐缓冲液，充分匀浆，在离心机中以10800转的速度离心15min，抽滤后，取上清液冰浴备用。
测试样品的配制：用1mL DMSO溶解，将实施例1制备所得编号为S102-S115的式I化合物配制成4mg/mL溶液，作为母液，再用水稀释至原母液的100倍，备用。以曲酸和托酚酮为对照药剂。
化合物对棉铃虫酪氨酸酶活性抑制能力测定：反应体系为1ml。加0.1mol/l、pH＝6.的磷酸缓冲液0.84ml，酶液0.05ml，样品溶液0.01ml，0.1mol/l邻苯二酚0.10ml，于比色皿中，在420nm下用时间驱动程序测其在2min内的OD(光密度)值变化。重复2次，计算抑制率。以加入0.01ml有机溶剂的磷酸缓冲液为空白对照。
抑制率用以下公式计算：
抑制率％＝(ΔODn-ΔODi)/ΔODn×100
ΔODn：空白对照光密度值变化值
ΔODi：抑制剂处理后光密度值变化值
抑制中浓度的测定：分别测定不同浓度的实施例1制备所得编号为S102-S115的式I化合物抑制剂对棉铃虫酪氨酸酶的抑制率，以浓度对数对抑制率做回归曲线(如图1)，计算IC50值，结果见表3。
表3、式I化合物对棉铃虫酪氨酸酶活性的抑制活性(IC50)
| 化合物编号 | IC50(μmol/L) |
| S102 | 2.17 |
| S103 | 1.71 |
| S104 | 5.49 |
| S105 | 0.87 |
| S106 | 12.49 |
| S107 | 0.85 |
| S108 | 7.73 |
| S109 | 9.26 |
| S110 | 7.39 |
| S111 | 7.36 |
| S112 | 12.56 |
| S113 | 20.95 |
| S114 | 15.70 |
| S115 | 32.51 |
| 曲酸 | 250.24 |
| 托酚酮 | 99.87 |
从表3可以看出，本发明提供的实施例1制备所得编号为S102-S115的式I化合物对棉铃虫酪氨酸酶具有明显的抑制效果，其抑制中浓度(IC50)均低于对照药剂曲酸和托酚酮，说明式I化合物对棉铃虫酪氨酸酶的抑制活性均优于对照药剂曲酸和托酚酮。尤其是化合物S107和S105的活性最为突出，其IC50分别比曲酸的IC50提高294倍和287倍，比托酚酮的IC50提高117倍和115倍。表3实验数据表明，式I所示的化合物可作为昆虫酪氨酸酶抑制剂应用于棉铃虫的防治。
Claims (10)
1.式I所示化合物，
(式I)
所述式I中，R选自4-F、4-Cl、2-Cl、2，4-Cl2、4-OCH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OC2H5、4-NO2、2-NO2、4-CH3、4-异丙基、3-Br和2，4-二甲氧基中的任意一种。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括如下步骤：在酸性化合物存在的条件下，将式II所示取代苯基丙醛与氨基硫脲于有机溶剂中进行缩合反应，反应完毕得到所述式I所述化合物，
所述式II中，R选自4-F、4-Cl、2-Cl、2，4-Cl2、4-OCH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OC2H5、4-NO2、2-NO2、4-CH3、4-异丙基、3-Br和2，4-二甲氧基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述酸性化合物选自盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸、氯化铁、氯化亚锡、四氯化锡、三氯化铝、氯化锌、硫酸铜、硫酸铁、硫酸铁铵、硫酸高铈、四氯化锆和硫酸氢钠的至少一种，优选甲酸和乙酸中的至少一种，更优选乙酸。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚和二乙二醇单乙醚中的至少一种，优选甲醇和乙醇中的至少一种，更优选乙醇。
5.根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于：所述缩合反应步骤中，温度为-10℃-120℃，优选20℃-100℃，更优选78℃。
6.根据权利要求2-5任一所述的方法，其特征在于：所述缩合反应步骤中，时间为1-10小时，优选2-6小时，更优选5小时。
7.根据权利要求2-6任一所述的方法，其特征在于：所述酸性化合物、式II所示取代苯基丙醛、氨基硫脲与所述有机溶剂的用量比为0.01-2mmol∶1-40mmol∶1-40mmol∶10-1000ml，优选0.01-1mmol∶10-25mmol∶10-25mmol∶100-200ml。
8.权利要求1所述化合物在害虫的防治或制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。
9.以权利要求1所述化合物为活性成分的酪氨酸酶抑制剂。
10.根据权利要求8或9所述的应用或酪氨酸酶抑制剂，其特征在于：所述害虫为棉铃虫。
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