CN102228687B - 不含明胶、人血白蛋白保护剂的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗及制备方法 - Google Patents

不含明胶、人血白蛋白保护剂的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物制品领域,特别是用于预防甲型肝炎的不含明胶、不含人血白蛋白的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗保护剂及其制备方法。该保护剂含有海藻糖、右旋糖酐40、L-半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、氯化镁、硫酸镁、山梨醇、甘露醇、三羟甲基氨基甲烷。将此配方的保护剂与甲肝疫苗原液混合，配制成半成品，进行分装、冻干，对冻干前后疫苗的病毒感染性滴度及冻干后的热稳定性进行检测，并与原含明胶的生产配方相比较，结果发现，该保护剂的保护作用很好，冻干过程中疫苗病毒感染性滴度的下降幅度明显减少，成品的内毒素含量则明显下降（低于0.25EU/ml），用此配方生产的冻干疫苗接种人体，结果表明疫苗的免疫效果和安全性良好。

Description

不含明胶、人血白蛋白保护剂的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗及制备方法
技术领域
本发明属于生物制品领域,特别是用于预防甲型肝炎的不含明胶、不含人血白蛋白保护剂的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗及其制备方法。
背景技术
甲型肝炎作为我国重要的传染病之一，随着经济的发展，生活条件的改善，以及近十几年来国内自制甲肝疫苗的推广应用，该病的发病率平均每年已20%明显下降。然而一些中西部地区，甲肝发病率仍居高不下。即使在东部一些发达省份，甲肝爆发亦时有发生。
随着国家对“民生”问题的日益关注， 2007年3月，温家宝总理在第十届全国人民代表大会第五次会议上，将甲型肝炎等15种可以通过接种疫苗有效预防的传染病全部纳入国家计划免疫，对疫苗实行批签发管理制度；在国际市场，甲肝疫苗作为我国第一个具有自主知识产权、通过国际标准论证的生物制品，已出口印度、危地马拉、菲律宾等国家,在很多发展中国家甲肝仍未得到控制的大环境下，我国的甲肝疫苗出口还面临着一个巨大的、可拓展的国际市场空间，对疫苗生产的产量和质量提出了更高的要求。
近年来，随着生物技术的飞速发展，人们对冻干制品，冻干保护剂及其保护机理的研究更加深入。开发更优越的冻干保护剂、提高冻干制品的质量，仍是现今生物技术研究的方向。国家药典会病毒类制品专业委员会也在2007年7月17日至7月19日北京会议纪要中明确要求，“作为稳定剂成分的明胶注射到人体后可发生过敏反应，生产企业应进行取代明胶成分的相关研究工作，以进一步提高制品的安全性”。传统的冻干保护剂配方中往往含有明胶或人血白蛋白，但由于国产明胶内毒素含量偏高，而进口明胶有携带疯牛病病毒的潜在危险，人血白蛋白易发生过敏反应，针对这一问题，需研究一系列明胶的替代
品来改进传统的配方，目前，尚无文献报道。
发明内容
本发明的目的是研究不含明胶、不含人血白蛋白的冻干甲型肝炎减毒活疫苗的新一代保护剂，使内毒素含量下降，不易发生过敏反应，并能工业规模化生产的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗。
本发明经过多年研究，对各种配方的保护剂的研究情况，选定不含明胶、不含人血白蛋白的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗的保护剂，简称（16-3）为最佳配方，用于冷冻干燥甲肝疫苗的生产。
该保护剂含有海藻糖、右旋糖酐40、L-半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、氯化镁、硫酸镁、山梨醇、甘露醇、三羟甲基氨基甲烷。将此配方的保护剂与甲肝疫苗原液混合，配制成半成品，进行分装、冻干，对冻干前后疫苗的病毒感染性滴度及冻干后的热稳定性进行检测，并与原含明胶的生产配方相比较，结果发现，该保护剂的保护作用很好，冻干过程中疫苗病毒的感染性滴度下降幅度明显减少，成品的内毒素含量则明显下降（低于0.25EU/ml），用此配方生产的冻干疫苗接种人体，结果表明疫苗的免疫效果和安全性良好。
本发明由甲肝病毒和冷冻干燥保护剂组成，保护剂（16-3）由海藻糖、右旋糖酐40、L-半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、氯化镁、硫酸镁、山梨醇、甘露醇、三羟甲基氨基甲烷组成。
不含明胶、不含人血白蛋白的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗的保护剂简称（16-3）配方组份为：海藻糖4-12克%、右旋糖酐40 0.6-1.8克%、L-半胱氨酸0.1-0.5克%、精氨酸0.2-0.8克%、谷氨酸0.4-1.0克%、甘氨酸0.5-2.0克%、氯化镁0.1-0.5克%、硫酸镁0.1-0.5克、山梨醇1-4克%、甘露醇1-4克%、三羟甲基氨基甲烷适量。
不含明胶、人血白蛋白保护剂的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗的制备方法：每1000毫升加入海藻糖40-120克、右旋糖酐40  6-18克、L-半胱氨酸1-5克、精氨酸2-8克、谷氨酸4-10克、甘氨酸5-20克、氯化镁1-5克、硫酸镁1-5克、山梨醇10-40克、甘露醇10-40克、三羟甲基氨基甲烷适量。溶解后除菌过滤，将甲肝疫苗原液按每人份接种病毒量7.00-7.38lgCCID50/ml比例混合，配制成半成品，进行灌装,采用冷冻干燥，冷冻干燥箱预冷-20℃～-50℃的温度3-5小时，冻干箱搁板温度-35℃～-50℃，开真空、升华，二次冻干箱搁板温度15℃～30℃，即制成冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗。
具体步骤如下：
1.提供甲型肝炎病毒活病毒原液。
2.按步骤1所述的疫苗原液中，按1:0.7-1.2的体积比加入由海藻糖40-120克、右旋糖酐40  6-18克、L-半胱氨酸1-5克、精氨酸2-8克、谷氨酸4-10克、甘氨酸5-20克、氯化镁1-5克、硫酸镁1-5克、山梨醇10-40克、甘露醇10-40克、三羟甲基氨基甲烷组成的活疫苗保护剂并混匀，PH6.8-7.4。
3．按步骤2所得到疫苗混合物于-20℃～-50℃的温度预冷3-5小时，冻干箱搁板温度-35℃～-50℃，开真空、升华，二次冻干箱搁板温度15℃～30℃，即制成冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗。
本发明对冻干前后疫苗的病毒感染性滴度及冻干后的热稳定性进行检测，并与原含明胶的生产配方相比较，结果发现，该保护剂的保护作用很好，冻干过程中疫苗病毒的感染性滴度下降幅度明显减少，成品的内毒素含量则明显下降（低于0.25EU/ml），用此配方生产的冻干疫苗接种人体，结果表明疫苗的免疫效果和安全性良好。
具体实施方式
实施例1.
1.按每人份装量0.6ml，内含病毒量7.00-7.38lgCCID50/ml，计算甲型肝炎病毒活病毒原液的量。
2.疫苗原液与保护剂（16-3）配方按1:0.7-1.2的体积比计算,称取海藻糖40-120克、右旋糖酐40 6-18克、L-半胱氨酸1-5克、精氨酸2-8克、谷氨酸4-10克、甘氨酸5-20克、氯化镁1-5克、硫酸镁1-5克、山梨醇10-40克、甘露醇10-40克、三羟甲基氨基甲烷适量。
3.将上述海藻糖、右旋糖酐40、L-半胱氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、氯化镁、硫酸镁、山梨醇、甘露醇、三羟甲基氨基甲烷。依次加入1000毫升注射用水中，搅拌混匀后，调PH6.8-7.4， 0.1um过滤除菌，4℃备用。
4.在以上配制的保护剂中，按每人份装量0.6ml，内含病毒量7.00-7.38lgCCID50/ml，加入甲型肝炎病毒活病毒原液，搅拌混匀后，一部分加塞压盖4℃保存作为疫苗冻干前感染性滴度检测用，另一部分疫苗将丁基胶塞加至1/3处，再进行冷冻干燥。
5.按步骤4所得到疫苗混合物于-20℃～-50℃的温度预冷3-5小时，冻干箱搁板温度-35℃～-50℃，开真空、升华，二次冻干箱搁板温度15℃～30℃，即制成冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗。
三个不同批号不含明胶、人血白蛋白保护剂的甲型肝炎减毒活疫苗经冷冻干燥后，感染性滴度检测证明：按本发明方法冷冻干燥制成的冻干甲型肝炎减毒活疫苗，冷冻干燥后与冻前相比较，疫苗的病毒感染性滴度下降幅度在0.21 lgCCID50/ml，16-3配方疫苗的病毒感染性滴度下降幅度明显低于原含明胶的生产配方，表明16-3配方在冻干过程中的保护效果较好。见表1.
表1.16-3配方与原含明胶的生产配方的比较
实施例2.  
不含明胶、不含人血白蛋白的冻干甲型肝炎减毒活疫苗的保护剂（16-3）配方，与三批含有明胶（传统）配方的疫苗，和二批灭菌注射用水，测内毒素含量进行比较, 从检测结果可见，不含明胶的16-3配方的内毒素含量明显下降，其检测值与灭菌注射用水相同。见表2
表2.  16-3配方与原含明胶的生产配方内毒素含量的比较
Figure 167396DEST_PATH_IMAGE002
实施例3.
同批号含有不含明胶、不含人血白蛋白的冻干甲型肝炎减毒活疫苗的保护剂（16-3）配方的疫苗，储存2-8℃冰箱内，定期随机取样测定疫苗感染性滴度，结果证明按上述制备方法，冷冻干燥制成冻干甲型肝炎活疫苗，2-8℃存放21个月后，疫苗的病毒感染性滴度不变，表明疫苗的稳定性良好。见表3.
       表3.   16-3冻干甲肝疫苗2-8℃保存的稳定性
Figure 884816DEST_PATH_IMAGE003
实施例4
同批号含有不含明胶、不含人血白蛋白的冻干甲型肝炎减毒活疫苗的保护剂 (16-3配方)的疫苗，储存37℃，存放7天，定期随机取样测定疫苗感染性滴度。结果证明按上述制备方法，冷冻干燥制成的冻干甲型肝炎活疫苗，37℃存放7天后，疫苗的病毒感染性滴度下降0.17-0.34 lgCCID50/ml,优于2010版药典新规定的要求，进一步提高了疫苗的热稳定性。见表4。
表4. 16-3冻干甲肝疫苗热稳定性试验（37℃存放7天）
Figure 217709DEST_PATH_IMAGE004
实施例5.
将三批16-3配方的冻干疫苗进行动物试验，均未见异常毒性反应。见表5.
表5.  不同批次16-3冻干甲肝疫苗的异常毒性试验
Figure 32081DEST_PATH_IMAGE005
实施例6.                                          
冻干甲型肝炎减毒活疫苗的免疫原性和安全性试验
选择20名甲肝抗体阴性志愿接种者，疫苗接种后，个别接种者可见轻度反应，72小时后基本消失；所有接种者接种部位无红肿反应，未出现肝功能异常，表明疫苗安全可靠。接种2月后，获得了较高的抗体滴度，其几何平均值（GMT）为1424 mIU/ml。冻干疫苗接种后，所有接种者抗-HAV抗体全部转为阳性。见表6、7、8、9。
表6.   16-3冻干甲肝疫苗人体接种反应观察
表7. 16-3冻干甲肝疫苗接种后肝功能的检测结果
Figure 996943DEST_PATH_IMAGE008
表8.16-3冻干甲肝疫苗接种后抗-HAV抗体水平检测
Figure 133526DEST_PATH_IMAGE009
 表9.16-3冻干甲肝疫苗接种后抗-HAV抗体阳转率
取样时间 检测人数 抗体阳性人数 抗体阳转率 备 注
接种后1月 20 20 100%  
接种后2月 20 20 100%  

Claims (2)

1.一种不含明胶、不含人血白蛋白保护剂的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗，由甲型肝炎减毒活病毒和冷冻干燥保护剂组成，其特征在于冷冻干燥保护剂在制备时，其配方组份为每1000毫升加入海藻糖40-120克、右旋糖酐40 6-18克、L-半胱氨酸1-5克、精氨酸2-8克、谷氨酸4-10克、甘氨酸5-20克、氯化镁1-5克、硫酸镁1-5克、山梨醇10-40克、甘露醇10-40克和三羟甲基氨基甲烷适量。
2.根据权利要求1所述的不含明胶、不含人血白蛋白保护剂的冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗的制备方法，其特征在于1000毫升加入海藻糖40-120克、右旋糖酐40  6-18克、L-半胱氨酸1-5克、精氨酸2-8克、谷氨酸4-10克、甘氨酸5-20克、氯化镁1-5克、硫酸镁1-5克、山梨醇10-40克、甘露醇10-40克、三羟甲基氨基甲烷适量，溶解后除菌过滤，再将甲肝疫苗原液按每人份接种病毒量7.00-7.38 lgCCID50/ml比例加入到上述甲型肝炎减毒活疫苗冷冻干燥保护剂中，采用真空低温冷冻干燥法，冷冻干燥箱预冷-20℃～-50℃的温度3-5小时，冻干箱搁板温度-35℃～-50℃，开真空、升华，二次冻干箱搁板温度15℃～30℃，即制成冷冻干燥甲型肝炎减毒活疫苗。
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