CN102227208A - 用于治疗和预防瘙痒症的包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其用于治疗和/或预防瘙痒症，特别是妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生人瘙痒症、以及药物原发瘙痒症。

Description

用于治疗和预防瘙痒症的包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗瘙痒症以及涉及痒的非传染性疾病的包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物。
背景技术
在专利申请WO2005/105123中已经描述了鳄梨肽提取物在与免疫系统缺陷有关的疾病的治疗或预防中的用途。事实上，已经表明鳄梨肽提取物能够增加抗菌肽，特别是人类β-防御素-2(hBD-2)的生成。因此这样的提取物特别地适合于治疗或预防发炎的或未成熟的皮肤或抑制免疫反应个体的皮肤。还表明这样的鳄梨肽提取物不会诱导炎症反应、刺激或非耐受性。
除了这种对于发炎的或未成熟的皮肤或抑制免疫反应个体的皮肤的作用外，现在本发明人已经令人惊讶地发现包含鳄梨肽提取物的组合物可以用于治疗或预防瘙痒症以及涉及瘙痒的非传染性疾病。
瘙痒症是一种功能迹象，其被定义为“一种引起抓挠欲望的感觉”。其可以是局部的、弥散性的或广义的。瘙痒症特别位于皮肤或半粘膜。抓挠使得瘙痒完全消失，但只是暂时的。重复的、强烈的抓挠能够导致皮肤损害。在本发明的上下文中，术语“瘙痒症”是指病理学的瘙痒症，其对于患者是一种损害，有时甚至致残。其可以是非常令人不适的以使得患者宁愿疼痛而不是痒，这可以解释由抓挠引起的损害。
通常被称为痒的皮肤感觉可以被认为是对于多种内源或外源的物理和化学刺激的统一的应答。这些刺激作用于位于真皮-表皮连接处和毛囊周围的游离神经末梢的受体。引起痒的主要的试剂是组胺，其是特别地由肥大细胞释放的化学分子。当组胺被释放时，其结合于皮肤神经受体并引起瘙痒。所述感觉由向大脑传递疼痛感觉的相同神经纤维进行传递。
与组胺类似，类胰蛋白酶(也是由肥大细胞释放的一种蛋白酶)也与瘙痒的病理生理学密切相关：类胰蛋白酶通过与神经纤维上的蛋白酶受体(蛋白酶-激活受体-2，或PAR-2)结合而诱导瘙痒信号.
疼痛、温度和触觉都是由神经支配人类皮肤的相同的无髓鞘的游离神经纤维传递的感觉。这些纤维的低强度的刺激引起瘙痒，然而更强烈的刺激将引发真正的疼痛感觉。尽管它们通过相同的感觉纤维传递，痒的神经冲动具有比疼痛的冲动低得多的频率；然而，如果作为对于痒的刺激的应答而抓挠，神经冲动的频率随着抓挠强度而增加，并且相应的感觉由痒变为疼痛。
痒可以被多种情况(生理学的和病理学的)诱导。特别地，当痒被广义化并与皮肤损害(例如水疱和丘疹)相关联，痒通常是主要的皮肤病的作用；在许多情况下，其是基本的诊断症状。在另一方面，在没有皮肤损害(在健康皮肤上)的情况下，痒在许多情况下起因于系统疾病，例如，肿瘤疾病、代谢疾病、还有对某些药物的过敏反应或过敏症，或者妊娠。最后，在其它情况下，痒仿佛是唯一的主要慢性症状而没有该疾病的发病机理的任何阐明的可能。在这些情况下，痒通常被表述为无学科瘙痒症(pruritus sine materia)，即，其代表一种未知起源的症状，该症状在缺少可确认的真皮或表皮变化的情况下无法进行分类。所涉及疾病的唯一的体征(尽管次要)被限制于抓痕，例如线性表皮脱落，如果情况持续较长时间，则所述体征被限制于在大多数慢性病人中的小的次要的丘疹(即抓挠引起的丘疹)和伴有色素沉着的苔藓样硬化斑的迹象。
发明内容
本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其含有相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α-氨基氮，以及适合的赋形剂，其用于治疗或预防内源性瘙痒症和涉及痒的非传染性疾病。
涉及痒的非传染性疾病指不是源于传染的不明发痒。
瘙痒症可以被分为两种类型：局部瘙痒症(例如昆虫叮咬、皮脂溢皮炎、癣、念珠菌病)和弥散性瘙痒症。
本发明涉及弥散性瘙痒症。
所述弥散性瘙痒症可以被分为两个家族：特定皮肤损害的存在是痒疹性皮肤病的特征；不存在特定皮肤损害(除了由抓挠引起的可能的损害)是内源性瘙痒症的特征。
本发明涉及内源性瘙痒症的治疗和预防。所述内源性瘙痒症不是任何发炎性皮肤病或免疫系统(特别是先天免疫)缺陷的结果。
因此，本发明涉及与各种发痒形式相关的瘙痒症的治疗和预防，所述发痒的病原学与皮肤病学损害，特别是过敏性损害(湿疹、荨麻疹、过敏性皮肤炎、刺激性或接触性皮炎、多形日光疹、药皮疹、过敏反应)或传染性损害(皮肤寄生虫病、脚癣、身体和头皮的虱病、水痘、HIV、鱼鳞病(lepidopterism))无关。特别地，表述“内源性瘙痒症”不包括刺激性皮炎。
瘙痒症有利地选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症(与干燥病有关)和药物相关瘙痒症。因此本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物，其包含相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α-氨基氮，以及一种适当的赋形剂，以治疗或预防瘙痒症，所述瘙痒症选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症(与干燥病有关)和药物相关瘙痒症。
根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防妊娠瘙痒症。
10％至20％的怀孕者并发妊娠瘙痒症，其在怀孕妇女中是一种弥散性瘙痒症而没有特定的炎症或过敏性皮肤病的皮肤损伤。
一个特别的妊娠瘙痒症的例子是产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis)。该“妊娠晚期胆汁淤积症(third-trimester cholestasis)”是怀孕期间黄疸的主要原因。在该瘙痒症中雌激素和黄体酮似乎起到主要作用。引起失眠和源自抓挠的损害的单独的和强烈的瘙痒症是产科胆汁淤积症的第一症状。也可存在黄疸。
根据本发明的鳄梨肽提取物也有效于治疗妊娠瘙痒症，其仅次于产科胆汁淤积症并且其外在表象为小痒疹丘疹的出现。
根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防无学科瘙痒症。
无学科瘙痒症组包括发痒症状，该症状的产生与在外生殖器区域(例如外阴瘙痒和阴囊瘙痒)和肛周区域(肛门瘙痒症)以及年长皮肤的瘙痒(老年皮肤瘙痒症)中的器官损害或系统或皮肤疾病(因此称为精神性瘙痒症)无关。
精神性瘙痒症(精神性源的发痒)是一种相对常见的瘙痒症。
精神性瘙痒症包含：
-寄生物恐怖，其中患者(超过40岁)认为他们自己被寄生虫寄生，持续进行反复和破坏性的皮肤的挖掘；
-自为病(factitious disorder)，其引起所有的由患者的各种行为产生或加剧的损害，主要是用钉子挖掘。
老年皮肤瘙痒症是一种广义感染，普遍存在于65岁及更老的人群中。已知其具有精神性成分。皮肤的干燥(desiccation)和皮肤干燥(cutaneous dryness)加剧老年皮肤瘙痒症。脱水的皮肤(通常与暴露于低湿度和温度的环境结合)引起老年个体的皮肤的细微裂纹和脱屑，结果是伴随持久的弥散性的发痒。
根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防与新生儿干燥相关的新生儿瘙痒症。
足月新生儿的皮肤结构与婴幼儿的皮肤结构相同。然而，足月新生儿的皮肤具有生理性脱皮的显著特点。后者影响65％的足月新生儿并且是最重要的新生儿皮肤变化。这表明明显的皮肤干燥的存在。其在手、脚踝和脚上更加显著，但是可以更加广泛。这种脱皮在生命的最初两周中自发地消失。
本发明人已经有趣地注意到根据本发明的鳄梨肽提取物有可能预防或治疗所述的足月新生儿中的干燥，特别是迅速控制(在脱皮自然消失之前)观察到的脱皮。根据本发明的鳄梨肽提取物还能够使新生儿的皮肤水合和/或重脂化，因此加速观察到的脱皮的消失。
根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防药物相关性瘙痒症。
药物相关性瘙痒症源于某些药物(巴比妥类药物、抗生素、阿司匹林、磺胺类等)的持续的或间歇的使用。
可能引起瘙痒症出现的分子的例子包括乙酰水杨酸、抗疟疾类(氯喹)、抗逆转录病毒类(蛋白酶抑制剂)、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、干扰素、鸦片剂(海洛因)、吩噻嗪类、类维生素A类、甲苯磺丁脲以及最后是B族维生素。用于化妆用途(例如磨砂膏)或专业用途(例如玻璃丝)的刺激性物质的皮肤上应用也能引起瘙痒症，无论所述的瘙痒症是否与皮肤损害有关。
在强烈的和慢性瘙痒症期间，也可能出现皮肤的苔藓样硬化斑，其为皮肤增厚的特殊形式。当苔藓样硬化斑损害呈现结节状外观时，它们表明痒疹。另外，这些苔藓样硬化斑损害本身也是痒疹并且其结果是有助于瘙痒的保持。根据本发明的鳄梨肽提取物也适合于预防或治疗这样的苔藓样硬化斑。
非常有趣的是，本发明人注意到，除了其预防或治疗瘙痒症的作用，所述鳄梨肽提取物还具有重脂化或水合的活性，该活性加强了其对瘙痒症，特别是老年皮肤瘙痒症或新生儿瘙痒症的作用。因此本发明进一步涉及一种如前所述的药物或皮肤病组合物，其特征在于其具有另外的水合和重脂化的活性。
根据本发明的药物或皮肤病组合物特别地适合于治疗内源性瘙痒症，所述瘙痒症能够与孕妇、足月新生儿和老年人的皮肤干燥或脱皮相联系。有利地，所述药物或皮肤病学组合物指定用于孕妇或足月新生儿。
在本发明的上下文中，表述“α-氨基氮”是指游离α-氨基形式的肽的氮含量。测量肽的α-氨基氮含量使得评估蛋白质的水解度以及肽的平均分子量成为可能。
鳄梨肽提取物可以直接获自鳄梨或鳄梨树的任何部分，例如鳄梨的果实、皮或核或者鳄梨树的叶或根。还可以从鳄梨加工工业的副产品中得到鳄梨肽提取物，其包括但不能逐一列举：新鲜的鳄梨果浆、冷冻果浆、脱水果浆，产生于油萃取过程(机械萃取和/或使用预先脱水果实通过溶剂的萃取)的鳄梨油渣饼，产生于湿油萃取过程(所谓的离心过程)的脱油脂固体物质，产生于酶鳄梨油萃取过程的脱油脂固体物质，粗捣碎鳄梨(鳄梨色拉酱)以及来自制造这样的捣碎鳄梨的装置的固体废弃物。所述提取物有利地获自新鲜的鳄梨树果实。所述果实可以选自Hass、Fuerte、Ettinger、Bacon、Nabal、Anaheim、Lula、Reed、Zutano、Queen、Criola Selva、Mexicana Canta、Region Dschang、Hall、Booth、Peterson和Collinson Red品种，更有利地选自Hass、Fuerte和Reed品种。优选地选择Hass、Fuerte、Ettinger和Bacon品种，并且更有利地选择Hass和Fuerte品种。
鳄梨树的果实主要由水、果浆、油和核组成。这些成分的比例像所有天然的和种植的物质一样是高度可变的。然而，通常接受列于以下表1中的以新鲜果实的百分比表示的平均组成数据：
表1
  水   70％-85％
  蛋白质   1.5％-4.5％
  脂肪   12％-23％
  糖   1.5％-5％
  纤维   1.1％-1.6％
相对于果浆，鳄梨蛋白质为1.5％至2.5％(J.P.Gaillard，L′Avocatier，Edition G.P.Maisonneuve et Larose，1987，第266-67页)。氨基酸的分配，以相对于氨基酸总重量的重量百分比表示，列于以下的表2中：
表2
  丙氨酸   5-7
  精氨酸   3-5
  天冬氨酸   8-12
  胱氨酸-半胱氨酸   ＜1
  谷氨酸   11-13
  甘氨酸   4-6
  组氨酸   4-6
  异亮氨酸   4-7
  亮氨酸   8-11
  赖氨酸   4-7
  蛋氨酸   1-3
  苯丙氨酸   4-6
  脯氨酸   4-7
  丝氨酸   4-6
  苏氨酸   4-6
  酪氨酸   3-6
  缬氨酸   4-7
主要的氨基酸是谷氨酸、天冬氨酸和亮氨酸。
与传统的生产油和蛋白质的农作物(例如大豆、向日葵或油菜籽)相比，鳄梨的蛋白质含量明显更低。并且，鳄梨的相对较高的纤维含量使得很难通过传统的化学或生物化学途径得到这些蛋白质。另外，这些天然大分子的非常低的水溶性特点提示制备显示非常高的水溶性和好得多的生物利用度的这些蛋白质(肽)的水解部分。这样，也可能消除它们引起过敏的可能性。因此本发明还涉及通过不使水解蛋白质变性的受控的合成途径而制备鳄梨肽提取物。
所述鳄梨肽提取物有利地是脱脂的水提取物。所述脱脂的水提取物有利地经过酶法水解。所述鳄梨蛋白质有利地被蛋白酶水解。根据本发明的一个有利的变体，存在于脱脂的水提取物中的糖也被水解(例如，在葡聚糖酶的存在下)。
更特别地，鳄梨肽提取物可通过包含以下步骤的方法得到：
-有利地自鳄梨果实，通过干燥和油(脂肪)的萃取得到鳄梨油渣饼；然后
-将所述油渣饼冷压碎(低温研磨)并完全脱脂，然后倾出、离心并收集；然后
-在葡聚糖酶的存在下进行第一水解，然后离心并除去可溶性部分；
-在一种或多种蛋白酶的存在下进行第二水解，然后离心并除去粒状物；然后
-通过纳滤膜浓缩肽相；
-在活性炭的存在下进行脱色，例如，然后简单过滤(10μm)、超滤(10kDa截断)；并最后
-如果需要的话，最后灭菌微滤(0.2微米)，加入防腐剂并包装。
根据本发明的一个有利的变体，方法的第一步包括干燥、然后脱油果实。因此，在果实被切成薄片后，其可以通过本领域技术人员已知的任何技术进行干燥，所述技术例如热风干燥、冻干法或渗透干燥。通常，不管使用何种技术，在此干燥步骤期间的温度有利地维持在80℃或80℃以下。在本方法的情况下，由于便于实施和成本的原因，优选的是在通风干燥器中，在薄层中并在70℃和75℃之间的温度下的热空气流下干燥。该操作的持续时间可以在5小时和72小时之间变化。
然后尤其根据法国申请FR 2843027中描述的方法，或通过使用超临界CO2的方法，或者在榨油机中机械地提取，或者用例如己烷的溶剂在索氏提取器中提取，或者在De Smet转动带提取器中提取干燥果实的脂质。在所述方法的主要优点中，油副产物可以非常清澈地直接回收。由于此原因优选机械脂质萃取。
然后干燥的脱油的果实(也称为油渣饼)可以进行以下步骤：
-低温研磨，
-完全脱脂，尤其是用非毒性食品级溶剂，例如乙醇和/或丙酮，
-倾出油渣饼并用水洗涤油渣饼，
-离心和并收集油渣饼，
-在一种或多种葡聚糖酶的存在下第一水解，
-离心并弃除可溶性部分，
-在一种或多种蛋白酶的存在下第二水解，
-离心并弃除粒状物，
-通过纳滤膜浓缩，
-在活性炭的存在下脱色，
-简单过滤(10μm)然后超滤(10kDa截断)，
-加入防腐剂，最后灭菌微滤(0.2微米)并包装。
最终水提取物可包含1重量％至60重量％的干物质，或3重量％至20重量％的干物质，优选地5重量％至6重量％的干物质。相对于干物质的重量，α-氨基氮的重量含量可在2％和10％之间，优选地在5％和7％之间。1.2重量％的干燥提取物水溶液的pH值通常在3和6之间，更有利地在4和5之间。根据以上描述的方法得到的1.2重量％的干燥提取物水溶液的平均分析数据列于以下表3中：
表3
Figure BPA00001374578500091
1Nx6.25是样本的总氮含量(N)乘以实验蛋白质的特定系数。当实验蛋白质的特定系数不能精确已知时，按照惯例采用系数6.25。
下表4中列出了根据本发明的方法得到的肽提取物的平均氨基酸组成，其中值以相对于实验氨基酸的总重量的重量百分比表示。天冬氨酸和谷氨酸的值还分别包括天冬酰胺和谷氨酰胺含量。
表4
  氨基酸   最小值   最大值
  丙氨酸   6.4   7.8
  精氨酸   4.7   5.7
  天冬氨酸   10.3   12.7
  胱氨酸-半胱氨酸   2.9   3.5
  谷氨酸   13.0   15.8
  甘氨酸   5.3   6.5
  组氨酸   2.2   2.6
  异亮氨酸   4.8   5.8
  亮氨酸   7.6   9.4
  赖氨酸   3.0   3.8
  蛋氨酸   1.2   1.6
  苯丙氨酸   4.7   5.7
  脯氨酸   4.1   5.2
  丝氨酸   5.5   6.7
  苏氨酸   4.6   5.6
  酪氨酸   3.6   4.4
  缬氨酸   5.8   7.2
没有分析色氨酸。
所得提取物可被冻干以得到固体粉末(干燥提取物)，但是其与原始的鳄梨蛋白质相比是完全水溶的。
根据本发明的一个有利的变体，至少50％的提取肽由10至30个氨基酸基序组成。因此这些肽与天然鳄梨蛋白质相比小得多。同样的，这些肽因此具有好得多的生物利用度，尤其是皮肤生物利用度。
根据本发明的一个有利的变体，所述药物或皮肤病学组合物包含相对于所述药物或皮肤病学组合物的总重量以干重计0.01％至20％的鳄梨肽提取物，甚至更有利地以干重计0.1％至15％的鳄梨肽提取物，甚至更有利地以干重计0.5％至10％的鳄梨肽提取物，甚至更有利地以干重计0.7％至8％的鳄梨肽提取物，并且甚至更有利地以干重计1％至5％的鳄梨肽提取物。
根据本发明的药物或皮肤病学组合物可以进一步包含至少一个化合物，该化合物选自抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或保湿剂。
在本发明的背景下可以与鳄梨肽提取物结合使用的抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或保湿剂有利地为甘氨酸、植物糖和/或肽，包括羽扇豆、羽扇豆醇(FR 2822821，FR 2857596)、噁唑啉类(WO 03/055463)、噁唑烷酮类(WO 2004/050052)、硫辛酸、α没药醇、甘草衍生物、甘草次酸、四氢嘧啶、鳄梨呋喃(特别为Avocadofurane：鳄梨呋喃，其可以通过国际申请WO 01/21605中描述的方法得到)，积雪草(Centella asiatica)提取物，特别为羟基积雪草酸或积雪草酸、咖啡因、视黄醇、视黄醛、视黄酸、氧化锌、镁、硅、铜、锌、锰、硒、透明质酸、壬二酸及其盐或酯、水杨酸及其衍生物、α羟基酸(AHA)、AHA酯、吡咯烷酮羧酸及其衍生物、神经酰胺、胆固醇、角鲨烷、磷脂、β胡萝卜素、维生素A、维生素E、维生素C、维生素B3(烟酰胺)、维生素B5(泛醇)、维生素B6、过氧苯甲酰、尿素、辅酶Q10、葡萄糖胺及其盐、N-乙酰葡萄糖胺、热水或泉水(Avène，Roche Posay，Saint Gervais，Uriage，Gamarde)、大豆肽和阿拉伯半乳聚糖(特别为能够与羽扇豆醇或大豆肽结合的阿拉伯半乳聚糖)。
在本发明的背景下能够与鳄梨肽提取物结合使用的噁唑啉类有利地是选自以下的噁唑啉：2-十一基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-噁唑啉、2-十一基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉、(E)-4，4-二甲基-2-十七-8-烯基-1，3-噁唑啉、4-羟甲基-4-甲基-2-十七基-1，3-噁唑啉、(E)-4-羟甲基-4-甲基-2-十七-8-烯基-1，3-噁唑啉和2-十一基-4-乙基-4-羟甲基-1，3-噁唑啉。甚至更有利地，所述噁唑啉是2-十一基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉，称为OX-100或Cycloceramide
Figure BPA00001374578500111
。
除了所述活性试剂之外，单独的或与以上所述的活性试剂结合的根据本发明的鳄梨肽提取物可以与提供防晒的活性试剂结合使用，例如UVB和/或UVA防晒液；这样的无机和/或有机防晒液对于根据寻求防护的程度而改变对所述防晒液的选择和浓度的本领域技术人员而言是已知的。
提供防晒的活性试剂的例子特别地包括氧化钛、氧化锌、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚(商标名：Tinosorb M)以及双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪(商标名：Tinosorb S)。
除了这些活性试剂之外，单独的或与以上所述的活性试剂结合的根据本发明的鳄梨肽提取物可以与以下物质结合使用：鳄梨糖、皮肤障碍重组剂、抗真菌化合物、防腐剂以及包含植物油非皂化物的化合物、羽扇豆肽、鳄梨油、丁基鳄梨酯、环神经酰胺、染料木素、菜籽浓缩物或玉米浓缩物。
所述鳄梨糖有利地为D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇。所述鳄梨糖更有利地为在申请WO 2005/115421中描述的水溶性鳄梨糖提取物。
所述皮肤障碍重组剂，其刺激上皮关键脂质的合成，可以在本发明背景下与所述鳄梨肽结合使用，并有利地为向日葵浓缩物，甚至更有利地为亚油酸向日葵浓缩物，例如由Laboratoires Expanscience出售的活性试剂Soline
Figure BPA00001374578500112
(参见国际申请WO 01/21150)、植物油非皂化物，例如Avocadofurane
Figure BPA00001374578500113
(参见国际申请WO 01/21150)或PPAR激动剂(罗格列酮、吡格列酮)。
在本发明背景下可以与所述鳄梨肽提取物结合使用的抗真菌化合物有利地为益康唑和酮康唑。
在本发明背景下可以与所述鳄梨肽提取物结合使用的防腐剂为例如，三氯生、氯己定或季铵。
在本发明背景下可以与所述鳄梨肽提取物结合使用的含有植物油非皂化物的化合物有利地选自鳄梨的呋喃脂质、鳄梨非皂化物、大豆非皂化物、鳄梨和大豆非皂化物、羽扇豆油浓缩物、向日葵油浓缩物及其衍生物。
在本发明背景下可以与所述鳄梨肽提取物结合使用的鳄梨呋喃脂质有利地为天然2-烷基呋喃，特别为由Laboratoires Expanscience出售的活性试剂Avocadofurane，其可以通过国际申请WO 01/21605中描述的方法得到。
在本发明背景下可以与所述鳄梨肽提取物结合使用的鳄梨和大豆非皂化物有利地为比例大约为1∶3至2∶3的鳄梨的呋喃非皂化物和大豆非皂化物的混合物。鳄梨和大豆非皂化物甚至更有利地为由Laboratoires Expanscience出售的产品Piascledine
Figure BPA00001374578500122
。
在本发明背景下可以与所述鳄梨肽提取物结合使用的羽扇豆油浓缩物有利地为通过羽扇豆油(有利地为甜白羽扇豆油)的分子蒸馏得到的浓缩物，例如在国际申请WO 98/47479中描述的那些。它们有利地含有约60重量％的非皂化物。
在本发明背景下可以与所述鳄梨肽提取物结合使用的向日葵油浓缩物有利地为亚油酸向日葵浓缩物，例如由Laboratoires Expanscience出售的活性试剂Soline(参见国际申请WO 01/21150)。
根据本发明的药物或皮肤病学组合物可以以各种适合于局部给药的制剂的形式进行配制。优选地所述各种制剂包括膏、乳、洗液、水剂、油、贴剂、喷雾剂或用于外部应用的任何其它产品。
根据本发明的化合物和组合物的最佳给药模式、剂量时间表和剂型可以根据条件决定，所述条件通常考虑适应于患者(包括例如患者的年龄或体重、一般情况、治疗的耐受性、观察到的副作用和皮肤类型)的药物治疗的确立，特别是皮肤病学治疗。所述患者有利地为孕妇、足月新生儿或老年人，更有利地为孕妇或足月新生儿。
根据所需的给药类型，根据本发明的药物和/或活性化合物可以进一步包含至少一种药学可接受赋形剂，特别地至少一种皮肤病学可接受赋形剂。优选地，使用适合于外部局部应用的赋形剂。根据本发明的药物或皮肤病学组合物可以进一步包括至少一种本领域技术人员已知的药学佐剂，其选自增稠剂、防腐剂、芳香剂、着色剂、化学或矿物滤剂、保湿剂、热泉水，等等。
考虑到涉及的患者，特别是孕妇和足月新生儿，所述药物或皮肤病学组合物不包含具有不利作用的赋形剂，例如过敏素、含碘肥皂、苯甲醇、渗透向量剂(乙二醇)和1、2或3类致癌物、诱变剂或生育毒素类化合物。并且，在配方中任选地包含的芳香剂有利地为中性芳香剂。
以下实施例阐明本发明，但不以任何形式限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：鳄梨肽提取物的制备
使用具有圆形锯片的切片机将50千克新鲜鳄梨(Hass品种)切割为厚2-5毫米的薄片(包括核)。干燥装置是温度控制热吹风干燥箱。将切片的鳄梨在堆放架上分散成4-5厘米厚。在80℃的温度下干燥48小时。一旦干燥，对果实进行低温压榨。该操作在小的Komet
Figure BPA00001374578500131
实验室压制机上进行。
将4千克脱脂果实(油渣饼)冷压碎，然后在25升乙醇的存在下回流提取。然后通过在布氏漏斗上过滤而回收去脂粉末并在50℃下烘干5小时。
用软化水(10升)洗涤油渣饼，然后通过离心分离。将固体部分置于水溶液中，用HCl(pH 5)酸化，然后与纤维素酶混合(相对于干物质2％)。水解持续时间为6小时。
然后将混合物在佐剂(2.5％w/v)的存在下在2000g离心。将回收的粒状物在pH 8.0下在0.5％蛋白酶的存在下在55℃的温度下进行第二水解2小时。通过持续加入2M苏打维持水解在恒定的pH下。最后通过在85℃下加热10分钟使蛋白酶变性。
将得到的混合物离心并将上清液通过7.5微米膜而进行过滤。然后在10kDa-截断膜上超滤。
将得到的粗肽提取物(20％干物质)在1％活性炭的存在下脱色，然后再次通过7.5微米膜进行过滤。然后将脱色提取物微滤(0.2微米)，滴定至5％干物质(DM)，用防腐剂补充，最后在灭菌过滤(0.2微米)后包装。
通过本方法得到的水溶性鳄梨肽提取物(5％DM)的特性列于下表5中：
表5
Figure BPA00001374578500141
下表6列出通过本方法得到的鳄梨肽提取物中的分子量分布：
表6
  HPLC峰   分子量(克/摩尔)   氨基酸平均数   相对值％
  1   ＞3480*   ＜29   1％
  2   3480至1180   29至9   26％
  3   1180至310   9至2   45％
  4   310至130   2至1   15％
  5   ＜130   1   13％
*质量＜10,000克/摩尔。
应该注意至少27％的提取物肽由至少9个氨基酸基序组成。因此，提取物肽的尺寸相比于天然鳄梨肽而言非常小。因此这些肽具有好得多的生物利用度，特别是皮肤生物利用度。
实施例2：鳄梨肽提取物对于瘙痒症的活性
瘙痒症被定义为一种激起抓挠欲望的令人不适的皮肤感觉。所述瘙痒“信息”通过游离的C纤维末端传递。
肥大细胞似乎在皮肤源瘙痒中起到基本作用。事实上，许多痒疹物质引起脱粒。在脱粒期间，肥大细胞分泌各种产物，包括：
-组胺，其释放引起神经纤维上H1受体的活化，因此诱导瘙痒信号，
-蛋白酶，特别是类胰蛋白酶，其通过结合至神经纤维上的蛋白酶受体(蛋白酶-活化受体-2，或PAR-2)而诱导瘙痒信号。
引起瘙痒神经信号传递的通过肥大细胞的痒疹介质的释放还具有其它放大现象的效果：
-因此，通过类胰蛋白酶的在神经纤维上的PAR-2的活化导致这些纤维释放神经肽，例如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)。P物质转而能够诱导肥大细胞脱粒。CGRP和P物质还作用于内皮细胞，因此诱导血管舒张、溢出以及因此炎症细胞的补充；
-组胺还能够通过感觉神经来刺激神经递质的释放，例如P物质和神经激肽A，其可以引起肥大细胞脱粒(并因此反应放大)；
-类胰蛋白酶还可以激活并诱导肥大细胞脱粒，其也具有PAR-2；
-类似地，内皮细胞可以通过PAR-2对类胰蛋白酶刺激产生应答；
-另外，内皮细胞还可以对组胺刺激产生应答；
-最后，PAR-2还通过表皮角质细胞表达，其中其通过NFκB转录因子而涉及炎症反应。
以下呈现的研究在大鼠腹膜肥大细胞上进行。这些细胞具有与皮肤肥大细胞相同的特征，并且因此构成人类皮肤的实验模型代表。
I.鳄梨肽提取物对通过肥大细胞的类胰蛋白酶的释放的作用
I.1.材料和方法：
将大鼠腹膜肥大细胞(2x105细胞/毫升)在37℃下在或不在0.005％(w/v)鳄梨肽提取物(实施例1得到)或50μM槲皮素(Sigma)(参考的类胰蛋白酶释放抑制剂)的存在下培养30分钟。然后细胞用0.5μM钙离子载体A23187(Millipore)刺激15分钟。钙离子载体用来诱导类胰蛋白酶的释放(其诱导细胞内钙的汇集和转移)。通过在4℃下离心淬灭反应。
利用肥大细胞脱粒试验试剂盒(Millipore)通过测试细胞粒状物和上清液中的类胰蛋白酶来评价类胰蛋白酶的释放。该测试是基于在通过类胰蛋白酶裂解tosyl-gly-pro-lys-pNA底物之后对发色团对硝基苯胺(pNA)的分光光度检测。
通过用台盼蓝的染色确定在试验条件下鳄梨肽提取物无细胞毒性。
I.2.结果：
如表7所示，钙离子载体A23187诱导类胰蛋白酶的大量释放，并且50μM槲皮素明显抑制该释放(-47％，p＜0.01)；这些条件证实了试验。
表7：通过肥大细胞的类胰蛋白酶的释放
Figure BPA00001374578500161
**p＜0.01：T检验(Student’s t-test)
0.005％(w/v)浓度的鳄梨肽提取物显著地抑制(-30％)由钙离子载体诱导的通过肥大细胞的类胰蛋白酶的释放。
II.鳄梨肽提取物对通过肥大细胞的组胺的释放的作用
II.1.材料和方法：
大鼠腹膜肥大细胞(悬浮液中10,000个细胞/250微升台氏缓冲液)在37℃在或不在0.05％、0.5％和1％(w/v)鳄梨肽提取物(实施例1得到)或10mM钙(用作参考的组胺释放抑制剂)的存在下培养30分钟。
然后细胞在0.3mM钙的存在下用10μM P物质(神经系统)刺激10分钟。
通过离心淬灭反应，将上清液和细胞粒状物置于0.8N高氯酸中以使用荧光分析法测试组胺。
释放组胺的量用释放百分比表示(在上清液中的量/总量)。
通过乳酸脱氢酶(LDH)试验确定在试验条件下鳄梨肽提取物无细胞毒性。
II.2.结果：
如表8所示，组胺的释放由P物质强烈刺激，并且10mM钙明显抑制(-78％)该释放；这些条件证实试验。
表8：通过肥大细胞的组胺的释放
*p＜0.05；**p＜0.01：T检验
0.05％、0.5％和1％(w/v)浓度的鳄梨肽提取物引起明显的剂量依赖性的由P物质(分别为-21％、-19％和-53％)诱导的组胺释放的抑制。
III.在再生上皮细胞中鳄梨肽提取物对PAR-2基因表达的作用
III.1.材料和方法：
用0.04％(w/v)鳄梨肽提取物(实施例1得到)或1μM视黄酸(Sigma，阳性对照)系统处理十七天再生上皮细胞(Skinethic)6小时。
使用标准简化DNA阵列分析基因表达。这些微阵列涉及在尼龙膜上定位感兴趣的特定cDNA标记。根据基于信使RNA和33P标记的使用的适当的微型化和优化技术而进行分析。
当培养结束时，用磷酸盐缓冲(PBS)溶液漂洗上皮细胞。然后提取上皮细胞的总RNA并按照标准程序使用TRI试剂(Sigma)进行纯化。然后使用Agilent 2100生物分析仪评估RNA的数量和质量。使用低聚糖(dT)和33P标记的三磷酸脱氧核糖核苷酸逆转录每一个培养的mRNA。为每一个培养准备多重标记的cDNA“靶标”序列。然后在最佳条件下，用过量结合于膜上的cDNA“探针”杂交这些靶标。在洗涤后，通过使用PhosphorImager的直接计数测量标记靶标的相对数量。
使用适当的软件分析膜。得到的数据证明相比于相应的对照的用鳄梨肽提取物处理后各种基因的差别表达。
III.2.结果：
如表9所示，在再生上皮细胞中PAR-2的基因表达被视黄酸(试验对照)抑制(-29％)。
表9：在再生上皮细胞中PAR-2的基因表达
Figure BPA00001374578500181
0.04％(w/v)浓度的鳄梨肽提取物引起PAR-2基因表达的抑制(-52％)。
IV.结论
显示了鳄梨肽提取物能够调节通过肥大细胞的组胺和类胰蛋白酶的释放。因此，鳄梨肽提取物具有对肥大细胞脱粒(其是诱导和维持瘙痒反应的起因)的抑制作用。
另外，显示了鳄梨肽提取物对上皮的PAR-2(蛋白酶-活化受体-2)表达的抑制作用。
因此，肽提取物能够阻止在瘙痒症发展中PAR-2活化的作用；更特别地，鳄梨肽提取物能够调节类胰蛋白酶对其各种细胞靶点的作用，因为类胰蛋白酶是内源性PAR-2激动剂。
实施例3：鳄梨肽提取物的水合和重脂化活性：
皮肤的天然水合主要由于其葡糖氨基葡聚糖(GAGs)含量，特别是透明质酸含量。
不同于透明质酸的葡糖氨基葡聚糖是由肽部分和碳水化合物部分组成的分子。它们与真皮中的水分保留密切相关，因此有助于适当的水合水平的维持。
透明质酸(HA)仅仅由碳水化合物分子组成。其显著地是皮肤增厚中的重要因素：通过与水的强烈结合，其形成稠密的粘弹性网络，因此有助于皮肤密度、内聚力、水合和弹性。皮肤中的HA含量随着年龄而降低。
为了评估水合活性，在用根据实施例1的鳄梨肽提取物处理之后，在培养中的角质细胞上研究硫酸GAGs和HA的合成。
皮肤的一个基本功能是环境压力和水分流失的防护屏障。
皮肤的渗透屏障位于皮肤的最外层，角质层。角层细胞(高级分化态的角质细胞)(角质层的基本细胞)被包围在富含脂质的细胞外基质中。该富含脂质的基质正是可渗透屏障功能的起因。
角质层的脂质主要由神经酰胺(脂质总质量的50％)、胆固醇(25％)和游离脂肪酸(10％)组成。
在干燥病的情况下角质层的这三种关键脂质的含量下降；该下降源于限制这些脂质的合成途径的酶活性的降低。
在再生皮肤模型中，用膦脂质(细胞膜)和中性脂质(包括皮肤的“特殊”脂质)的单独分析，评估鳄梨肽提取物对上皮脂质的新合成(neosynthesis)的作用。
I.对通过角质细胞合成葡糖氨基葡聚糖和透明质酸的作用(水合 活性)
I.1.材料和方法：
在37℃预培养正常人类上皮角质细胞(NHEK)24小时，并且用0.25纳克/毫升EGF(Invitrogen)、25微克/毫升脑垂体提取物(Invitrogen)和25微克/毫升庆大霉素(Sigma)补充5％CO2的低钙(0.09mM)SFM(Invitrogen)介质。
然后用根据实施例1的鳄梨肽提取物(0.05％DM和0.005％DM)，或通过参考文献：0.1μM视黄酸(Sigma)或1.5mM钙(Prolabo)，处理角质细胞72小时。制备两个相同系列以测试透明质酸的释放/产生和GAGs部分中硫化物的引入。对应于GAGs试验的批次在48小时培养后(在最后24小时期间标记)用35S-硫酸盐(Amersham)补充。
在处理结束时，在对应于GAGs试验的批次中，计算引入的放射性，因此分析与对照相关的GAGs合成的变化。
在对应于透明质酸的批次中，在处理结束时，收集培养上清液，并使用特定的改良的ELISA测试(Biogenic)测定透明质酸。
通过使用邓尼特多重比较试验(Dunnett’s multiple comparison test)的方差分析进行组间比较。
I.2.结果
I.2.1对GAGs合成的作用
用作参照物的钙(预分化作用)刺激GAGs部分中35S-硫酸盐的引入；该结果证实试验。
用视黄酸处理没有显著改变通过角质细胞的GAGs的合成。
鳄梨肽提取物引起GAGs合成的明显增加(+30％，表10)。
表10：通过角质细胞的GAGs的合成
Figure BPA00001374578500201
*p＜0.05；**p＜0.01：邓尼特测试(Dunnett’s test)。
I.2.2对透明质酸的合成/释放的作用
视黄酸(实验参照物)显著地增加存在于角质细胞培养上清液中的透明质酸的量。在对GAGs的合成无作用下，视黄酸特别地刺激透明质酸的产生。
0.005％鳄梨肽提取物显著地增加透明质酸的产生(+30％)(表11)。
表11：通过角质细胞的透明质酸的合成/释放
  HA(纳克/毫升)   百分比
  对照细胞   4684
  视黄酸   11503   +146％**
  0.005％DM鳄梨肽提取物   6138   +31％*
  0.05％DM鳄梨肽提取物   4924   +5％
*p＜0.05；**p＜0.01：邓尼特检验。
II.对表皮脂质的新合成的作用(重脂化活性)
II.1.材料：
五天再生表皮(BIOalternatives)在以下条件下培养：
-对照表皮(R)：分化介质(BIOalternatives)，
-对照表皮(T)：废弃(depleted)的分化介质，
-在废弃的分化介质中(系统应用)的根据实施例1的鳄梨肽提取物(0.005％DM和0.05％DM)。
II.2.方法：
在以上描述的条件下将表皮置于12孔板中(完全的或废弃的分化介质，含有或不含鳄梨肽提取物)。
在24小时后，更换培养介质并用0.75μCi/ml 14C-醋酸盐(Amersham)补充。然后将表皮在37℃和5％CO2下培养48小时。
在处理后，用PBS(Invitrogen)洗涤表皮，将表皮从它们的容器(pods)中分离，并在冰上用0.5M的高氯酸溶解。
然后用甲醇/氯仿溶液(2∶1)提取脂质。然后通过液体闪烁法定量引入的放射性(相对于总脂质)。在薄层色谱分析后，通过各种点的放射性的直接数据输入分别分析脂质并使用Cyclone PhosphorImager(Packard)定量。
II.3.结果：
II.3.1.对总脂质合成的作用：
完全分化介质(表皮R)诱导在总脂质中的醋酸盐引入的不明显的增加。鳄梨肽提取物不影响总脂质的合成(表12)。
表12：在再生表皮上的总脂质的合成
 醋酸盐的引入(cpm)  百分比
  表皮T(废弃的介质)  32171
  表皮R(分化介质)  41143  +28％(NS)
  0.005％DM鳄梨肽提取物  34705  +11％(NS)
  0.05％DM鳄梨肽提取物  35588  +8％(NS)
NS：不显著
II.3.2.脂质新合成属性的分析(表12和13)：
完全分化介质(表皮R)诱导磷脂属性(profile)的改变，特别是磷脂的增加(相对于表皮T+24％)和硫酸胆固醇的增加(+13％)。神经酰胺/脑苷脂类的总量未改变，尽管观察到得到的脂质属性的大的改变：极性最大的神经酰胺/脑苷脂的增加(+38％)和极性最小的神经酰胺/脑苷脂的减少(-16％)(表13)。对于中性脂质，完全分化介质诱导胆固醇(+19％)、游离脂肪酸(+37％)的增加和酯化脂肪酸的减少(-38％)(表14)。
表13：在“磷脂+鞘脂”系统中的脂质属性(对照T的％)
Figure BPA00001374578500221
0.005％DM和0.05％DM的鳄梨肽提取物诱导极性最大的神经酰胺/脑苷脂的增加(相对于表皮T+30％和+28％)、极性最小的神经酰胺/脑苷脂的减少(-14％和-17％)(表13)，以及在0.05％DM下游离脂肪酸的增加(+32％)(表14)。这些作用与完全分化介质的那些作用类似。
表14：在“中性脂质+脂肪酸”系统中的脂质属性(对照T的％)
  胆固醇   游离脂肪酸   酯化脂肪酸
 表皮T(废弃的介质)   100   100   100
  表皮R(分化介质)   119   137   62
  0.005％DM鳄梨肽提取物   112   103   93
  0.05％DM鳄梨肽提取物   107   132   90
III.一般性结论
显示了鳄梨肽提取物的水合和重脂化作用。事实上，鳄梨肽提取物刺激涉及维持适当的皮肤水合水平的葡糖氨基葡聚糖和透明质酸的合成。另外，鳄梨肽提取物刺激涉及表皮的屏障功能的表皮脂质的新合成。
实施例4：含有鳄梨肽提取物的化妆用配方
清洁水1
  原料/商标名   ％
  净化水B4   Qsp 100％
  生物糖胶   1％至5％
  丁二醇   1％至5％
  净化皂苷   0％至1％
  玫瑰水   0％至1％
  鳄梨肽提取物   0％至5％
  防腐剂   0％至1％
  尿囊素   0％至1％
  一水合柠檬酸   0％至1％
  氨丁三醇   0％至1％
清洁水2
  原料/商标名   ％
  辛酰甘氨酸   0％至1％
  碱液   0％至1％
  净化水B4   20％至100％
  螯合剂   0％至1％
  丁二醇   1％至5％
  鳄梨肽提取物   0％至5％
  辛二醇   0％至1％
  PEG-32   1％至5％
  PEG-7棕榈椰油酸酯   1％至5％
  葡萄糖酸锌   0％至1％
  一水合柠檬酸   0％至1％
  净化水B4   Qsp 100％
  香料   0％至1％
  泊洛沙姆184   1％至5％
  D.S.B.C SP   1％至5％
油包水乳液
  原料/商标名   ％
  液体异链烷烃   5％至20％
  异鲸蜡醇硬脂酸酯   5％至20％
  羟基硬脂酸Al-Mg   5％至20％
  ABIL WE 09   1％至5％
  甘油   1％至5％
  浓凡士林油   1％至5％
  微粉化氧化锌   1％至5％
  丁二醇   1％至5％
  鳄梨肽提取物   0％至5％
  异壬酸异壬酯   1％至5％
  白蜂蜡   1％至5％
  酒石酸钠   1％至5％
  氯化钠   0％至5％
  甘氨酸   1％至5％
  辛二醇   0％至1％
  胆固醇   0％至1％
  植物鞘氨醇   0％至1％
  酒石酸   0％至1％
  净化水B4   Qsp 100％
水包油乳液
  原料/商标名   ％
  氢化聚癸烯   5％至20％
  月桂基葡糖苷-甘油硬脂酸   1％至5％
  碳酸二辛酯   1％至5％
  甘油   5％至20％
  卡波姆ETD 2020   0％至1％
  黄原胶   0％至1％
  鳄梨肽提取物   0％至5％
  碱液   0％至1％
  防腐剂   0％至1％
  一水合柠檬酸   0％至1％
  净化水B4   Qsp 100％
油
  原料/商标名   ％
  增溶剂   0％至1％
  甜杏仁油   5％至20％
  辛酸盐/椰子核癸酸盐   Qsp 100％
  精炼坚果油   5％至20％
  甘油辛基癸酸酯   5％至20％
  α红没药醇   0％至1％
  α生育酚   0％至1％
  鳄梨肽提取物   0％至5％
  防腐剂   0％至1％
  酯类   0％至1％
乳
  原料/商标名   ％
 甜杏仁油   1％至5％
 玉米油   1％至5％
 硬脂酸   1％至5％
 鲸蜡醇C16 C18   0％至1％
 消泡剂70414   0％至1％
 月桂醇11oe   1％至5％
 PEG 300单月桂酸酯   0％至1％
 一油酸甘油酯   0％至1％
 单硬脂酸甘油酯   1％至5％
 鳄梨肽提取物   0％至5％
 防腐剂   0％至1％
 一水合柠檬酸   0％至1％
 柠檬酸三钠   0％至1％
 净化水   Qsp 100％
 香料   0％至1％
 花生油   1％至5％
 氢化棕榈油   1％至5％
泡沫
 原料/商标名   ％
 净化水B4   Qsp 100％
 月桂基两性醋酸酯   5％至20％
 椰油葡糖苷   5％至20％
 Oronal LCG   5％至20％
 Hydriosul KMG 30(2)   5％至20％
 PEG 6000二硬脂酸酯   1％至5％
 防腐剂   1％至5％
 鳄梨肽提取物   0％至5％
 洋甘菊提取物   1％至5％
 一水合柠檬酸   0％至1％
  螯合剂   0％至1％
  小麦椰油蛋白   0％至1％
  Mustiti 11/1香料   0％至1％
  碱液   0％至1％
喷雾
  原料/商标名   ％
  净化水B4   Qsp 100％
  三月桂醇聚醚-4磷酸酯   1％至5％
  碳酸二辛酯   1％至5％
  丁二醇   1％至5％
  赤藓醇基酯   1％至5％
  液态凡士林油   1％至5％
  乳木果油(液体)   0％至1％
  纯荷荷巴油   0％至1％
  防腐剂   0％至1％
  鳄梨肽提取物   0％至5％
  碱液   0％至1％
  Mustiti 10/3香料   0％至1％
  黄原胶   0％至1％
  卡波姆981 NF   0％至1％
  螯合剂   0％至1％
  一水合柠檬酸   0％至1％

Claims (11)

1.一种包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其包含相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α-氨基氮和适当的赋形剂，其用于治疗或预防内源性瘙痒症和涉及瘙痒的非传染性疾病。
2.根据权利要求1所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于可以通过包含以下步骤的方法制得所述鳄梨肽提取物：
-有利地自鳄梨果实，通过油的干燥和萃取得到鳄梨油渣饼；然后
-将所述油渣饼冷压碎(低温研磨)并完全脱脂，然后倾出，离心并收集；然后
-在葡聚糖酶的存在下进行第一水解，然后离心并除去可溶性部分；
-在一种或多种蛋白酶的存在下进行第二水解，然后离心并除去粒状物；然后
-通过纳滤膜浓缩肽相，如果需要，在活性炭的存在下脱色；然后
-简单过滤(10微米)，然后超滤(10kDa截断)；最后
-如果需要，加入防腐剂，最后灭菌微滤(0.2微米)并包装。
3.根据权利要求1或2所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述鳄梨肽提取物具有以下氨基酸组成，以相对于氨基酸总重量的重量百分比表示：
Figure FPA00001374578400011
Figure FPA00001374578400021
4.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于50％的肽提取物由10至30个氨基酸组成。
5.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其用于治疗或预防瘙痒症，所述瘙痒症选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症和药物相关瘙痒症。
6.根据权利要求5所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述妊娠瘙痒症选自产科胆汁淤积症和妊娠瘙痒症。
7.根据权利要求5所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述无学科瘙痒症选自精神性瘙痒症和老年皮肤瘙痒症。
8.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其另外具有水合和重脂化作用。
9.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其包含相对于所述药物或皮肤病学组合物的总重量以干重计0.01％至20％的鳄梨肽提取物。
10.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其包含至少一种抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或水合剂。
11.根据权利要求10所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或水合剂选自甘氨酸、植物糖类和/或植物肽类、羽扇豆醇、噁唑啉、恶唑啉酮、硫辛酸、α没药醇、甘草衍生物、甘草次酸、四氢嘧啶、鳄梨呋喃、雷公根提取物、咖啡因、视黄醇、视黄醛、视黄酸、氧化锌、镁、硅、铜、锌、锰、硒、透明质酸、壬二酸及其盐或酯、水杨酸及其衍生物、α羟基酸(AHA)、AHA酯、羧酸吡咯烷酮及其衍生物、神经酰胺、胆固醇、角鲨烷、膦脂质、β胡萝卜素、维生素A、维生素E、维生素C、维生素B3、维生素B5、维生素B6、过氧苯甲酰、尿素、辅酶Q10、葡萄糖胺及其盐、N-乙酰葡萄糖胺、热水或泉水、大豆肽或阿拉伯半乳聚糖。
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